藥理學(xué)Chapter 25 治療充血性心力衰竭的藥物

1Chapter25治療充血性心力衰竭的藥物

DrugsUsedinCongestiveHeartFailure

學(xué)時(shí)：2

要求：掌握強(qiáng)心苷的作用、臨床應(yīng)用、毒性反應(yīng)及防治。

了解其他正性肌力藥物：?受體激動(dòng)藥、磷酸二酯酶抑制藥、利尿藥、擴(kuò)血管藥、

?受體阻斷藥在治療CHF中的應(yīng)用。2一、概述

充血性心衰（congestiveheartfailure,CHF）是心功能失代償情況下的臨床綜合癥。誘因：交感神經(jīng)激活、RAA系統(tǒng)激活、心肌重構(gòu)。臨床特征：大、小循環(huán)障礙（圖25-1）主要矛盾：心肌收縮無力（心功能障礙）治療藥物：正性肌力藥物、利尿藥、擴(kuò)血管藥、β-阻斷藥理想藥物應(yīng)具有：ⅰ糾正心衰，延長(zhǎng)生命；

ⅱ降心臟負(fù)荷、耗氧量；

ⅲ提高心血管系統(tǒng)的順應(yīng)性；

ⅳ不良反應(yīng)少。3123↑

惡性循環(huán)

※

4

二、常用藥物（一）正性肌力藥物

1、強(qiáng)心苷（cardiacglycosides）植物來源：洋地黃，羊角拗，黃花夾竹桃，冰涼花，鈴蘭等。一級(jí)：原有，如毛花苷丙（西地蘭）二級(jí)：水解得：地高辛，洋地黃毒苷[化學(xué)結(jié)構(gòu)]苷元+糖。

基本結(jié)構(gòu)：苷元+糖

苷元：甾核+不飽和內(nèi)酯環(huán)--正性肌力作用；

糖：如洋地黃毒糖--正性肌力的輔助成分；

各種取代基團(tuán)→強(qiáng)弱，快慢，久暫之別。5[藥理作用]：

1.對(duì)心臟的作用（1）正性肌力作用（positiveinotropicaction）

特點(diǎn)：ⅰ直接的，高選擇性；

ⅱ使心肌收縮力敏捷（Q-T縮短），心輸出量↑

；

ⅲ不增加或降低耗O2量。

作用機(jī)制增加心肌細(xì)胞內(nèi)游離的Ca2+濃度：抑制心肌細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶(強(qiáng)心苷受體）→細(xì)胞內(nèi)Na+↑

→通過

Na+-Ca2+交換→細(xì)胞內(nèi)鈣離子↑

→正性肌力。（2）負(fù)性頻率作用（negativechronotropicaction）

特點(diǎn)：繼發(fā)性的，反射性興奮迷走神經(jīng)的結(jié)果。心率減慢→延長(zhǎng)舒張期、降低耗氧量。6（3）負(fù)性傳導(dǎo)（negativeconduction)：

特點(diǎn)：因部位和劑量而異心房:迷走神經(jīng)興奮→靜息電位↑→除極↑→傳導(dǎo)↑；房室結(jié):迷走神經(jīng)興奮→鈣離子內(nèi)流↓→傳導(dǎo)↓、

ERP↑

;

大劑量：直接減慢房室結(jié)、浦肯野纖維傳導(dǎo)。

(4)對(duì)心電圖:P-R延長(zhǎng)

Q-T縮短

T-平或倒

ST-下降：呈鉤狀。

2.其他作用利尿（腎血流量、腎小球?yàn)V過率增加）、擴(kuò)血管作用。

7[體內(nèi)過程]:

不同制劑各不相同（表25-1）

吸收:

脂溶性高(毒甙)吸收好,生物利用度大于90%，脂溶性低(毒毛,西地蘭)口服不易吸收。

個(gè)體差異大:地高辛60~85%，分布:

蛋白結(jié)合率差別相當(dāng)大：毒苷97%，毒毛5%，地高辛﹤30%，心肌濃度高，可通過胎盤，乳汁。

代謝：肝代謝，肝腸循環(huán)→作用增加；肝藥酶導(dǎo)劑可促其代謝。

排泄：主要腎排，60-90%原型。腎功能減退者易發(fā)生地高辛蓄積中毒。

常用制劑（表25-1）89[臨床應(yīng)用]1.

慢性心功能不全:

最好:

伴房顫和室率快的CHF；

較好:

瓣膜病、風(fēng)心病、冠心病失代償,高血壓致CHF；

較差:

肺心病、心肌炎、甲亢、貧血性CHF,VB1缺乏性CHF；

無效:

心包炎,重度二尖瓣狹窄。2.

某些心律失常:

房顫:400~650次|/分作用:降低心室率。房撲:320~360次/分作用:房撲→房顫(縮短心房ERP)。3.

陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速增強(qiáng)迷走功能,降低心房自律性而終止發(fā)作。10[不良反應(yīng)]：

治療指數(shù)低，安全范圍小，個(gè)體差異大。治療量為中毒量的60%，毒性反應(yīng)發(fā)生率20%1．胃腸道：厭食，惡心，嘔吐，需鑒別。

2．CNS：失眠，疲倦，譫妄，黃綠視（中毒先兆）。

3．心臟：各種心律失常：早搏、二聯(lián)、三聯(lián)律；房室傳導(dǎo)阻滯；竇性心動(dòng)過緩（﹤60次/分應(yīng)停藥）。

預(yù)防：

1.劑量個(gè)體化；

2.密切觀察用藥反應(yīng)；

3.必要時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度；

4．注意避免促發(fā)因素。

11中毒解救：

1.停藥；

2．補(bǔ)K+：10%KCL，10ml,tid,p.o3．用抗心律失常藥：苯妥英鈉，利多卡因阿托品（過緩、傳導(dǎo)阻滯）

4.地高辛抗體。禁用于：房室傳導(dǎo)阻滯、室性心律失常、病竇綜合征、預(yù)激綜合征、梗阻性心肌病等。[用藥方法]：

1.全效量法：速給法：24h達(dá)全效量（毒毛、丙地蘭）；緩給法：中、輕度，3天內(nèi)給完全效量。

2.每日維持量法：每日給維持量，經(jīng)4~5個(gè)t1/2，，達(dá)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)血濃度。12（二）非強(qiáng)心甙類正性肌力藥

多巴酚丁胺（dobutamine）擬交感神經(jīng)藥。通過興奮心臟的β1、β2和DA受體分別產(chǎn)生正性肌力和擴(kuò)血管作用。興奮β1→增加心排血量，提高衰竭心臟的心指數(shù)；興奮β2→降低后負(fù)荷。

不適于CHF的常規(guī)治療，主要用于對(duì)強(qiáng)心甙反應(yīng)不佳的嚴(yán)重左心衰和心梗后CHF。

氨力農(nóng)（amrinone）磷酸二酯酶抑制藥抑制磷酸二酯酶→cAMP↑→正性肌力、擴(kuò)血管→增加心輸出量、心指數(shù)。

用于對(duì)強(qiáng)心甙、利尿藥等治療無效的難治充血心衰。久用不良反應(yīng)發(fā)生率高。13（三）、ACE抑制藥和AngⅡ受體拮抗藥１.ACE抑制藥開始作為擴(kuò)血管藥使用，現(xiàn)在是CHF的基礎(chǔ)治療藥物。所有左心功能不全者，無論有無癥狀均應(yīng)使用ACEI.[藥理作用]：

抑制ACE

→AngⅡ↓

，減輕其在CHF中的不利作用；

增加緩激肽的水平

→擴(kuò)血管；拮抗AngⅡ、抑制血管、心肌生長(zhǎng)；

抑制心肌重構(gòu)和肥厚→降低CHF的病死率。

[不良反應(yīng)]高血鉀、低血壓、咳嗽、腎功能不全。注意選擇最佳劑量。141215

２.AngⅡ受體拮抗藥氯沙坦、纈沙坦拮抗AT1受體,劑量依賴性降低左心室充盈壓。療效尚不確定，僅為不能耐受ACEI者的代用品。（四）、血管擴(kuò)張藥２０世紀(jì)７０年代創(chuàng)用，用于CHF的聯(lián)合治療。常用藥：硝酸酯類（nitrates)；肼屈嗪(hydralazine)；鈣拮抗藥（calciumchannelblockers)；

哌唑嗪(prazosin)；硝普鈉(sodiumnitroprusside)

通過擴(kuò)血管、減輕心臟負(fù)荷、改善左室舒張期順應(yīng)性發(fā)揮抗CHF的作用。主要用于CHF的聯(lián)合治療。應(yīng)注意各類藥物的不良反應(yīng)。16（五）、β受體阻斷藥

卡維地洛（carvedilol)、美托洛爾(metoprolol)等.

通過：１.抗交感神經(jīng)；２.上調(diào)β受體；３.阻斷突觸前?2受體；４阻斷a1受體；５.抗氧化、抗炎等起作用。

對(duì)擴(kuò)張性心肌病有明顯療效：改變心功能（舒張）；

緩解CA引起的心肌梗塞；抑制PG、腎素的縮血管作用；

β受體向上調(diào)節(jié)→改變心肌對(duì)內(nèi)源性CA的敏感性。改善癥狀，延長(zhǎng)生命。注意：小劑量開始。伴哮喘、低血壓、心動(dòng)過緩、Ⅱ度以上傳導(dǎo)阻滯者禁用或慎用。17（六）、利尿藥通過增加水、鹽的排出→減輕水鈉潴留、前后負(fù)荷。用于輕