腫瘤標志物臨床應用

腫瘤標志物及其臨床應用腫瘤標志物概念腫瘤標志物是癌細胞在發(fā)生過程中產(chǎn)生的一種或幾個正常細胞所沒有的或含量很低的“特異性”物質(zhì)，或者是宿主細胞對癌細胞入侵反映所產(chǎn)生的正常細胞成分，但在量或質(zhì)上與正常細胞或良性疾病相比有明顯差別腫瘤標志物很重要，但現(xiàn)在尚無統(tǒng)一的分類和命名分類：細胞腫瘤標志物（cellularTumorMarker)重要是指腫瘤組織或腫瘤細胞膜上體現(xiàn)的標志如生長因子、激素受體、癌基因以及抗癌基因體現(xiàn)產(chǎn)物P53等體液腫瘤標志物（humoralTumorMarker）是指由腫瘤組織分泌到外周血和尿等體液物質(zhì)中中的標志，其濃度高于正常生理水平，如腫瘤有關抗原（CEA、AFP和CA系列抗原）以及腫瘤誘導產(chǎn)生的物質(zhì)（如CRP）根據(jù)腫瘤標志物的來源、分布、增殖程度及其與腫瘤的關系，有可分為5類：⑴原位性腫瘤有關物質(zhì)：在同類的正常細胞中含量甚微，但當細胞癌變時快速增加，如某些細胞蛋白、多個細胞的酶。特異性不強。⑵異位性腫瘤有關物質(zhì)：是由突變的腫瘤細胞產(chǎn)生，不是同類正常細胞的組分，如異位性激素、腦癌血ACTH可明顯升高。小細胞肺癌時血，NSE明顯增加，這類物質(zhì)體現(xiàn)的特異性較強⑶胎盤和胎兒性腫瘤有關物質(zhì)：在胎兒過程中可升高，當胎兒成長后開始消失，而在成人組織細胞癌變時，這類物質(zhì)又再次產(chǎn)生或體現(xiàn)；癌胚性物質(zhì)如CEA、AFP、堿性胎兒蛋白(BFP）和組織多肽抗原(TPA）；癌胎盤性物質(zhì)，如妊娠蛋白（SP）；激素如HCG、酶和同工酶。⑷病毒性腫瘤有關物質(zhì)：可引發(fā)人或動物腫瘤生成或細胞惡性轉(zhuǎn)化病毒，分為DNA和RNA病毒兩種，如HTC-1病毒（成人T細胞白血?。籈B病毒（伯基特化淋巴瘤），HS病毒（宮頸癌與皮膚癌），HB病毒（肝癌）和人巨細胞病毒等⑸癌基因、抗癌基因及其產(chǎn)物：癌基因激活和抗癌基因失活及其產(chǎn)物體現(xiàn)異常，是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的重要標志，如CD117陽性體現(xiàn)，是確診胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的根據(jù)?？偠灾?，人體的細胞、組織、血液或體液中有許多物質(zhì)可作為腫瘤標志物，如酶、激素、抗原、多肽和蛋白質(zhì)等，廣義的腫瘤標志物還涉及腫瘤有關抗原，腫瘤有關基因及其產(chǎn)物等腫瘤標志物的臨床用途㈠腫瘤篩查應是一份方便簡易的辦法，但由于大多數(shù)腫瘤標志物同時存在于健康人組、良性疾病組和惡性腫瘤組的循環(huán)血液中，并且濃度水平有較大的重疊，其特異性局限性以用于癌癥普查的過篩實驗，只在腫瘤的高發(fā)區(qū)或有腫瘤家族史的高危人群中作為過篩實驗。㈡臨床診療：由于大多數(shù)腫瘤標志物的特異性和敏捷度尚不夠高，難以精確區(qū)別惡性腫瘤和良性疾病。標志物濃度輕度升高，可能屬于正常范疇內(nèi)的變異，也可見于非惡性疾病。因此，不能單純依靠某一腫瘤標志物的測定診療癌癥。但作為腫瘤的輔助診療，特別是腫瘤標志物聯(lián)合檢測，可提高腫瘤診療的特異性，獲得非常成功。聯(lián)合檢測普通選擇細胞類型相似的腫瘤所共同體現(xiàn)的標志物，有助于鑒定癌的原發(fā)部位。以上皮細胞癌檢測盤為例，乳腺癌、卵巢癌腸癌、前列腺癌、胃癌和胰腺癌等來自上皮細胞都含有類似的遺傳組分，但由于多個細胞的細胞分化不同，標志物的體現(xiàn)水平有差別，即這些腫瘤都能體現(xiàn)CEA、CA199、CA125和CA724，只是在量上有差別，由此形成每種腫瘤的特殊標志物譜型。不如對生殖細胞腫瘤的檢測盤，應包含AFP、HCG、AKP和LDH。對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，應包含NSE、CgA、Syn不同組合對結(jié)直腸癌的診療陽性率比較項目組合復發(fā)組（n=40）無復發(fā)組（n=39）CEA+CA19937（77.5）3（7.69）CEA+CA24229（72.5）3（7.69）CA199+CA24224（60.0）2（5.13）CA199+CEA+CA24235（87.5）3（7.69）復發(fā)組與無復發(fā)組比較，P<0.001.其中CA199+CEA+CA242組檢測陽性率最高達87.5%。與CA199+CA242組相比，陽性率之間有明顯差別（P<0.01）結(jié)論：CA199+CEA+CA242聯(lián)合檢測對于結(jié)直腸癌的診療和復發(fā)監(jiān)測是有效手段之一。㈢病程監(jiān)測重要用于療效監(jiān)測和復發(fā)監(jiān)測兩個方面，這是腫瘤標志物在臨床上最重要的用途㈣預后判斷即概括腫瘤標志物測定結(jié)合其它臨床資料對個體患者的可能后果進行評定，腫瘤標志物是證明腫瘤的存在或復發(fā)，單憑其來源預示初始治療后無復發(fā)期的長短及總體生存率還不行。㈤導向治療腫瘤標志物的抗體與同位素或細胞毒素結(jié)合，注入人體后，可在腫瘤細胞表面聚積，破壞腫瘤細胞，同時減少對正、常細胞的損傷。臨床研究還在進行中療效和復發(fā)監(jiān)測的臨床應用腫瘤標志物的敏捷度和采血方便，作為臨床腫瘤治療的療效和病程發(fā)展中復發(fā)的無創(chuàng)傷性監(jiān)測程序，已得到相稱廣泛的應用普通狀況下檢測時間間隔為3-6個月，后來逐步延長到一年，可與影像學復查（CT和/或MRI）同時進行，如果檢測有異常變化，懷疑復發(fā)時，必須縮短時間，每月或更短時間內(nèi)測定一次。在持續(xù)定時監(jiān)測中，腫瘤標志物濃度有異常變化，必須先排除測定誤差及良性疾病的影響（如炎癥或感冒時可引發(fā)CEA和CA199升高）。標志物濃度升高或下降必須不不大于95%可信區(qū)限才有臨床意義。對腫瘤標志物持續(xù)定時監(jiān)測作動態(tài)觀察時，最佳畫坐標圖來觀察曲線變化和上升速率。由于血清腫瘤標志物濃度變化的趨勢和變化的速率，要比標志物絕對濃度有更大意義。而非惡性疾病引發(fā)的大多數(shù)為一過性升高，借此可排除假性升高。腫瘤標志物濃度作為療效監(jiān)測判斷時，要考慮下列因素：（1）血清腫瘤標志物的半衰期其反映標志物濃度的下降速率，例如PSA為3天，人HCG為12-20小時，AFP為5天，CEA為6天，糖類抗原為7天（2）患者采用的治療手段：如果采用手術(shù)切除或某些局部治療手段（如γ-刀射波刀），由于能做到將全部腫瘤細胞清晰，則標志物濃度下降速率靠近于他的半衰期，此時腫瘤標志物濃度持續(xù)下降或逐步恢復到正常值，闡明治療有效，而標志物濃度下降緩慢或不下降，闡明治療無效或手術(shù)后有腫瘤組織殘留如果采用全身治療如化療、分子靶向治療，治療是按療程逐步進行的，化療對癌細胞的殺滅符合指數(shù)規(guī)律，不可能做到腫瘤細胞全部清晰，因此腫瘤標志物下降速率普通均不不大于理論預期的半衰期，標志物變化較慢，要定時監(jiān)測，觀察其變化方向腫瘤標志物判斷療效時，還應當注意：⑴腫瘤標志物水平雖能反映腫瘤細胞的負荷量，但腫瘤大小與其沒有擬定關系⑵不同腫瘤對于同一標志物可有不同的合成速率而標志物降解或轉(zhuǎn)換也可因病人而異。腫瘤標志物在化療療效評價的作用⑴有可測量病灶時，普通采用WHO（根據(jù)腫塊垂直雙徑乘積的大?。┗騌ECIST（根據(jù)腫塊最長半徑的長短）兩個原則，以影像學上腫瘤的縮小作為客觀觀察指標。腫瘤標志物變化不用來判斷治療療效，僅在腫瘤化療后達成完全緩和時規(guī)定其值必須正常，否則不能判斷為CR。⑵在無可測量病灶時，例如僅有粟粒性肺轉(zhuǎn)移，胃轉(zhuǎn)移時，此時腫瘤標志物的變化，對于臨床擬定化療與否有效顯得尤為重要?；熀竽[瘤標志物一過性升高現(xiàn)象（Chemotherapy-inducedmarkerSurge）臨床觀察中發(fā)現(xiàn)在晚期腫瘤，存在化療誘導的腫瘤標志物一過性升高的現(xiàn)象，含有一定的臨床意義?，F(xiàn)在腫瘤標志物一過性升高的定義均是化療后CEA/CA199等較基線數(shù)值升高>20%，緊接著較基線下降>20%基線數(shù)值為化療前2周內(nèi)的檢測值在臨床常見腫瘤中，化療誘導的腫瘤標志物一過性升高的現(xiàn)象，其發(fā)生率分別為肺癌14%（4/28）、胃癌10%（2/20）、結(jié)腸癌20%（6/30）由于肝癌化療少，AFP資料缺少。腫瘤標志物一過性升高，達峰時間為（42.9+15.4）天，最短25天，最長77天；回落時間為（84+26.1）天最短48天，最長123天。腫瘤標志物化療后一過性升高的可能機理：（1）化療藥品能夠誘導腫瘤細胞CEA體現(xiàn)升高（2）腫瘤細胞的溶解造成大量腫瘤標志物的釋放結(jié)論：接受化療的晚期腫瘤患者（肺癌、胃癌、結(jié)腸癌乳腺癌），化療初始階段的腫瘤標志物升高可能為化療誘導的一過性升高，不能僅憑腫瘤標志物的升高斷定化療無效。應結(jié)合影像學和臨床癥狀來綜合判斷，以避免錯誤地更換治療方案。腫瘤標志物復發(fā)監(jiān)測，若持續(xù)3次（每次隔2-4周）測定值都有較大幅度升高，預示腫瘤復發(fā)。但患者與否復發(fā)，臨床上往往會出現(xiàn)下列狀況（1）腫瘤標志物升高，臨床有復發(fā)征象（涉及影像學檢查和癥狀體征）（2）腫瘤標志物正常，臨床有復發(fā)征象（涉及影像學檢查和癥狀體征）（3）腫瘤標志物升高，臨床無復發(fā)征象（涉及影像學檢查和癥狀體征）對（1）和（2），由于臨床有復發(fā)征象，即從影像學檢查或體征上已觀察到腫瘤復發(fā)或新病灶出現(xiàn)，不管腫瘤標志物能輔助證明復發(fā)或處正常水平，臨床都應根據(jù)病情采用個體化抗腫瘤治療對（3）僅有腫瘤標志物升高，尚缺少明顯病灶存在證據(jù)，與否采用治療干預手段，臨床爭論較大現(xiàn)在臨床共識認為：僅有腫瘤標志物升高而無明確觀察病灶時，不主張立刻治療，而是應定時監(jiān)測腫瘤標志物水平并作CT/MRI動態(tài)觀察，必要時作PET/CT檢查。一旦有觀察病灶出現(xiàn)，立刻行抗腫瘤治療理由是僅有腫瘤標志物異常升高，無腫瘤存在客觀根據(jù)，就予以化療或更改原方案進行治療，對治療的實際效果將無法從影像學上客觀評定。另外，不理解腫瘤確實切部位和范疇，無法綜合實施手術(shù)，療效或γ-刀等治療，達不到抱負治療效果，病人獲益機會很小。另外尚有一種認為就是對于病情復發(fā)病人，治療早干預或延遲干預對生存預后無明顯影響，避免盲目干預反而對病人生活質(zhì)量有益，可予以中醫(yī)中藥和免疫治療，親密關注病情。慣用腫瘤標志物介紹1、甲胎蛋白（AFP）AFP是肝細胞癌和生殖細胞腫瘤的標志物（1）90%原發(fā)肝細胞癌AFP增高。有乙肝病史、肝有占位病變，AFP一次不不大于500mg/L或含量不停增高時可確診為原發(fā)性肝癌。AFP是療效和復發(fā)的觀察指標，價值很大。來源于膽管上皮的膽管源性肝癌AFP總是陰性（2）非精原細胞性睪丸癌70%-80%AFP陽性，AFP+HCG對復發(fā)的診療率為86%。（3）肝細胞性胃癌AFP可異常升高，這類胃癌極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，進展快，治療效果差，預后差2、癌胚抗原（CEA）（1）CEA升高常見于結(jié)腸癌，左腸癌、胃癌和肺癌等。（2）手術(shù)切除后6周，CEA水平恢復正常，否則提示有殘存腫瘤（3）若CEA濃度持續(xù)不停升高，超出正常值5-6倍者均提示預后不良。對判斷復發(fā)更故意義3、CA125CA125是上皮性卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的標志物。（1）卵巢癌（上皮性）CA125明顯升高。當卵巢癌復發(fā)時，在臨床確診前幾個月更可觀察到CA125升高。CA125有助于卵巢癌的預后評價和治療動態(tài)觀察。（2）CA125在輸卵管腺癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、胰腺癌、腸癌、乳腺癌和肺癌患者中水平也可升高4、CA199CA199是胰腺癌敏感性最高的標志物。（1）CA199對胰腺癌診療敏感性和特異性均可達90%以上。術(shù)前CA199升高程度對手術(shù)難度和預后有一定提示作用。復發(fā)時CA199再度升高，并早于影像學診療之前。（2）膽囊癌、膽管癌和膽道癌，CA199水平較低，可區(qū)別與胰腺癌。（3）CA199升高在胃癌陽性率約為25%-60%，結(jié)腸癌為18%-58%，另在卵巢癌、淋巴癌、肝癌、食道癌和乳腺癌也有體現(xiàn)，陽性率較低。早期卵巢癌初次化療后，CA125水平或可預測生存率加利福尼亞大學chan對350例Ⅰ-Ⅱ期卵巢癌有具體CA125數(shù)據(jù)患者，隨即接受3-6個同期紫杉醇十卡銅化療進行了CA125水平變化與生存的關系觀察，隨訪時間為7年，成果以下：CA125水平7年無復發(fā)生存率7年生存率化療前后CA125均正常87%92%CA125由升高變正常87%88%化療前后CA125均升高68%77%成果：初次化療后CA125水平正?；熓且环N生存率的預測因子，圖示患者有較高生存率，7年無復發(fā)生存率超出80%，總生存率近90%，而CA125水平繼續(xù)升高者生存率不佳。5、CA153CA153是監(jiān)測乳腺癌的重要指標（1）60%-80%進展期乳腺癌病人CA153水平升高。CA153對乳腺癌復發(fā)的早期診療故意義，作CA153+CEA聯(lián)合檢測價值更大。(2)CA153還見于多個腺癌，如肺腺癌、胃腸癌、宮頸癌、胰腺癌等輕度升高。6、HCG（人絨毛膜促性腺癌）由胎盤滋養(yǎng)層細胞所分泌，臨床常測定的項目為Β-HCG。臨床意義:(1)妊娠診療擬定（2）滋養(yǎng)層惡性腫瘤敏捷性100%；非精原性睪丸癌70%；精原細胞瘤10%絨毛膜上皮癌HCG陽性，AFP陰性；內(nèi)胚竇瘤（卵巢囊腫瘤）則AFP陽性，HCG陰性。7、CA50CA50普通作為胰腺和結(jié)直腸癌的標志物。但CA50又是一種普遍性的腫瘤標志有關抗原，胰腺癌、膽囊癌的陽性檢測率達90%，對肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌及卵巢腫瘤診療也有較高價值。8、NSE（神經(jīng)元特異性烯醇化酶）（1）NSE作為神經(jīng)母細胞瘤的標志物，對該早期診療，監(jiān)測療效和預示復發(fā)有重要參考價值。（2）NSE還公認為小細胞肺癌（sclc）高特異性高敏捷性的腫瘤標志物，陽性率高達50%-100%，NSE水平提示其轉(zhuǎn)移程度，但與轉(zhuǎn)移部位無關，并與其對治療的反映之間有良好的有關性（3）作為神經(jīng)內(nèi)分泌癌的腫瘤