中醫(yī)治療肝纖維化的研究進展

中醫(yī)治療肝纖維化的研究進展

肝纖維是指肝臟中的微細胞（tcm），尤其是膠原顆粒的過度積聚。這不是一種獨立的疾病，而是由不同的原因引起的慢性肝病的共同病理過程。這也是肝疾病發(fā)展和慢性腦病預后的重要因素。肝纖維化形成的本質(zhì)是由于肝中膠原纖維合成增加,降解減少,大量膠原纖維沉積于肝中。在目前對乙型肝炎、丙型肝炎等原發(fā)疾病尚無有效方法根治的情況下,減緩或逆轉(zhuǎn)肝纖維化進程是相當重要的治療對策。因而,防治肝纖維化的研究是近年來中西醫(yī)肝病臨床與科研的熱點之一。祖國醫(yī)學無肝纖維化之病名,根據(jù)臨床癥狀及體征,肝纖維化當屬祖國醫(yī)學“臌脹”、“脅痛”、“癥瘕”、“黃疸”、“積聚”等范疇。近年來,中醫(yī)藥治療肝纖維化取得了較大進展,筆者就相關文獻作一綜述。1肝纖維化病機本病的病因病機復雜,眾多醫(yī)家觀點側(cè)重不同,有強調(diào)“濕熱”、“疫毒”、“痰瘀”或“肝郁”者,也有強調(diào)“正虛”、“血瘀”者。但總體來說肝纖維化的病機演變是一個動態(tài)變化的過程,即是“由實而虛、由表及里、由聚至積、由氣入血及絡”的病變過程,故對其病因病機認識多是沿“濕—熱—毒—郁—痰—瘀—虛”的軌跡來理解和闡釋的。喻長遠等認為,肝纖維化發(fā)病多因濕熱毒邪侵害肝膽脾胃,氣血不暢,疏泄運化失調(diào);病久遷延,邪入經(jīng)絡,血氣搏結(jié)難散,及至肝絡瘀血阻滯,肝脾功能受損而產(chǎn)生肝纖維化。姚乃禮等認為,肝纖維化病機關鍵傾向于:濕熱疫毒殘留難盡是啟動因子和持續(xù)因素;正氣虛弱是內(nèi)因和轉(zhuǎn)歸;痰瘀阻絡是病理基礎;肝病傳脾是重要的病機環(huán)節(jié)。此外,唐智敏等專以血瘀立論,霍清萍等以瘀熱互結(jié)立論,王威等以濕、熱、毒、瘀、痰、虛綜合立論。薛博瑜認為,病毒性肝纖維化的主要原因是濕熱疫毒入侵,并與正氣不足有關;病機關鍵是熱毒瘀結(jié),肝脾損傷。同時,在肝纖維化的不同階段,病機重點可能有所側(cè)重。如早期以濕熱郁結(jié)為主,繼則出現(xiàn)濕熱瘀毒互結(jié),肝脾損傷;后期以肝脾虧虛為主,兼有瘀毒、濕熱等。盧良威等認為,濕熱疫毒、蠱毒或酒食所傷,留而不去,致血瘀、痰凝,肝纖維化形成,其基本病機為正衰邪盛,肝郁脾腎虧虛;主要病機為血瘀、痰凝。劉宏元等結(jié)合現(xiàn)代病理學指出,肝細胞及竇內(nèi)皮細胞的壞死變性,引起肝組織微循環(huán)障礙而產(chǎn)生血瘀證,同時貯脂細胞及肝細胞增生分泌大量膠原蛋白,形成膠原纖維束,逐漸發(fā)為纖維化也形成血瘀證?？梢?瘀血在肝纖維化中的病理表現(xiàn)為肝臟微循環(huán)障礙及纖維結(jié)締組織增生,并始終存在于肝纖維化過程中。2肝腎功能分型由于肝纖維化的病機復雜,往往多種證候同時存在,故其辨證分型難用一證以蔽之。1992年中國中醫(yī)學會內(nèi)科肝病專業(yè)委員會第四次學術會議制定了濕熱中阻、肝郁脾虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛、瘀血阻絡五證的辨證標準。中西醫(yī)結(jié)合消化委員會分為肝氣郁結(jié)證、脾虛濕盛證、濕熱內(nèi)蘊證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證及血瘀證六型。賁長恩教授曾經(jīng)統(tǒng)計,將肝炎、肝纖維化、肝硬化共分為23個證型,常見證型有氣滯血瘀、濕熱蘊結(jié)、氣陰兩虛和血瘀水停4型。關于肝纖維化中醫(yī)辨證分型規(guī)律的報道很多,但都未成熟且待深入研究。此外,錢海青將肝炎后肝纖維化分為肝郁脾虛、氣滯血瘀、肝陰不足、肝脾血虧、脾腎兩虧型。李筠將肝炎肝纖維化分為濕熱內(nèi)蘊、濕阻脾胃、肝郁脾虛、瘀血阻絡、肝腎陰虛、脾腎陽虛6證。薛博瑜等初步將病毒性肝纖維化分為6個證型,即:肝郁脾虛、濕熱蘊結(jié)、氣滯血瘀、熱毒瘀結(jié)、氣陰兩虛、肝腎陰虛,認為熱毒瘀結(jié)是病毒性肝纖維化的中心證型。3從疏肝理氣和血在治療上中醫(yī)強調(diào)“顧正氣”和“攻補兼施”。如《素問·六元正紀大論》曰:“大積大聚,其可犯也,衰其大半而止?！蹦壳?中醫(yī)治療肝纖維化多以治肝、治脾、治腎為主,并抓住濕、毒、痰、瘀、虛等不放,時刻不忘調(diào)氣和血。常用治法有:疏肝理氣法、清熱解毒法、清熱化濕法、疏肝健脾法、活血化瘀法、滋補肝腎法。肝纖維化早、中期的基本治法為:清熱解毒化濕、疏肝健脾益氣、活血化瘀通絡。另外,還應重視從痰、從絡論治。本病晚期必然導致肝腎俱衰,故補益肝腎亦為當務之要。孫克偉等比較了不同治法抗肝纖維化的效果后,總結(jié)指出疏肝健脾活血法對抑制肝纖維組織生成的療效較好,而破血祛瘀法適用于對纖維組織的降解,兩法合用可能會增強抗肝纖維化的療效。楊宏志等在臨床上觀察到補腎益氣涼血解毒法有較好的療效。此外,潘雪飛等還提出了活血祛風法治療慢性活動性肝炎及其纖維化。4關于特殊處方和特定藥物的研究4.1抗肝纖維化治療組抗肝纖維化單味中藥多為活血化瘀類、疏肝理氣類、益氣健脾類、清熱解毒類及滋腎補陽類等藥物?；钛鲱愃幬锬芨纳聘闻K微循環(huán),影響結(jié)締組織代謝及調(diào)整機體免疫功能。余亞新等應用大劑量丹參靜滴治療慢性活動性乙型肝炎伴早期肝硬化患者21例,治療后發(fā)現(xiàn)對改善患者癥狀、體征、肝功能、肝纖維化血清學指標及肝組織病理纖維化程度均有明顯效果,說明大劑量丹參有較好的抗肝纖維化療效。中醫(yī)認為黃芪的主要功能為益衛(wèi)固表,利水消腫?，F(xiàn)代醫(yī)學認為黃芪具有減少膠原肝內(nèi)沉積、抗肝細胞變性壞死、促進肝細胞再生和免疫調(diào)節(jié)作用。黃芪可使大鼠肝纖維化程度及超微結(jié)構的病理改變明顯減輕,減少總膠原和Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型膠原在肝內(nèi)的沉積,具有抗肝纖維化的作用。此外,桃仁、冬蟲夏草、苦參、甘草、漢防己等中藥中提取出的藥物成分,具有明顯的抗肝纖維化作用。4.2疏肝理脾片對肝纖維化中指標的影響復方抗肝纖維化的研究,最早以活血化瘀類方劑開始。王慶民等自擬活血益氣解毒方隨證加減治療慢性肝炎和肝硬化患者36例,觀察肝臟纖維化血清標志物和肝功能等指標的變化,結(jié)果Ⅳ型膠原(CIV)降低,尿羥脯氨酸量升高,肝功能指標好轉(zhuǎn),脾大恢復。提示此方對肝纖維化確有較好的療效。陳翔等用疏肝理脾片治療慢性乙型活動性肝炎伴血清纖維化指標明顯升高者148例,結(jié)果觀察組治療前后肝內(nèi)血管走向情況改善,肝門靜脈管徑及脾厚度明顯縮小。提示疏肝理脾片有較好的抗肝纖維化的作用。畢青通過病理細胞學、免疫組化及圖像分析等,證實抗纖軟堅沖劑能明顯抑制肝纖維化大鼠的HSC與TGF-β1及其受體,從而發(fā)揮抗肝纖維化的作用。5大鼠肝纖維化模型主要包括整體動物肝纖維化模型及離體細胞培養(yǎng)兩大類。其中整體動物肝纖維化模型又包括四氯化碳誘導大鼠肝纖維化模型、二甲基亞硝胺(DMN)致大鼠肝纖維化模型、免疫損傷性肝纖維化模型、復合因素致肝纖維化模型四類;離體細胞培養(yǎng)包括肝纖維化肝細胞培養(yǎng)、離體肝星狀細胞(HSC)分離培養(yǎng)兩類。6中醫(yī)藥抗肝纖維化的局限性綜上所述,中醫(yī)藥治療肝纖維化的優(yōu)勢在于其含有多種有效成分,可以作用于多部位、多靶點,而且毒副作用小。多年來在臨床和實驗方面已經(jīng)取得了很大成績,但仍存在著許多問題亟待解決,主要表現(xiàn)在:(1)實驗研究多,臨床研究較少,實驗研究與臨床脫節(jié);(2)治法研究存在局限性、片面性;(3)臨床應用經(jīng)驗豐富,但缺乏嚴格的隨機雙盲設計和過硬指標的考核;(4)中醫(yī)藥針對不同程度、不同時期的肝纖維化有一定辨證論治規(guī)律,但未引起足夠的重視;(5)辨證分型欠規(guī)范