鹵化-置換鹵化（有機合成課件）

Contents目錄精細有機合成技術(shù)鹵化1置換硝基2置換磺酸基2置換重氮基芳環(huán)上硝基、磺酸基和重氮基的置換鹵化1．置換硝基

硝基被置換的反應(yīng)為游離基反應(yīng)，其反應(yīng)歷程如下：Cl2→2Cl·ArNO2＋Cl·→ArCl＋·NO2·NO2＋Cl2→NO2Cl＋Cl·

芳環(huán)上硝基、磺酸基和重氮基的置換鹵化工業(yè)上，間二氯苯是由間二硝基苯在222℃下與氯反應(yīng)制得；1,5-二硝基蒽醌在鄰苯二甲酸酐存在下，在170～260℃通氯氣，硝基被氯基置換而制得1,5-二氯蒽醌。以適量的1-氯蒽醌為助熔劑，在230℃向熔融的1-硝基蒽醌中通入氯氣，可制得1-氯蒽醌。通氯的反應(yīng)器應(yīng)采用搪瓷或搪玻璃的設(shè)備，因為氯與金屬可產(chǎn)生極性催化劑，使得在置換硝基的同時，發(fā)生離子型取代反應(yīng)，生成芳環(huán)上取代的氯化副產(chǎn)物。在酸性介質(zhì)中，氯基置換蒽醌環(huán)上磺酸基的反應(yīng)也是一個自由基反應(yīng)。采用氯酸鹽與蒽醌磺酸的稀鹽酸溶液作用，可將蒽醌環(huán)上的磺酸基置換成氯基。2.置換磺酸基工業(yè)上常常采用這一方法生產(chǎn)1-氯蒽醌以及由相應(yīng)的蒽醌磺酸制備1,5-和1,8-二氯蒽醌。方法是在96～98℃下將氯酸鈉溶液加到蒽醌磺酸的稀鹽酸溶液中，并保溫一段時間，反應(yīng)即可完成，收率為97%～98%。用鹵原子置換重氮基是制取芳香鹵化物的方法之一。先由芳胺制成重氮鹽，再在催化劑（亞銅型）作用下得到鹵化物。它被稱作桑德邁爾（Sandmeyer）反應(yīng)。即：

3.置換重氮基（X=Cl、Br）ArNH2NaNO2+HXArN2+HX-CuXArX+N2在反應(yīng)過程中同時生成的副產(chǎn)物有偶氮化合物和聯(lián)芳基化合物。芳香氯化物的生成速度與重氮鹽及一價銅的濃度成正比。增加氯離子濃度可以減少副產(chǎn)物的生成。重氮基被氯原子置換的反應(yīng)速度，受對位取代基的影響。通常，當芳環(huán)上有其他吸電子基存在時有利于反應(yīng)。取代基對反應(yīng)速度的影響如下列順序減?。篘O2＞Cl＞H＞CH3＞OCH3

置換重氮基的反應(yīng)溫度一般為40～80℃，催化劑的用量為重氮鹽的1/10～1/5（化學計算量）。例如：1-氯-8-萘磺酸1-氯-8-萘磺酸是合成硫靛黑的中間體。用銅粉代替亞銅鹽催化劑加入重氮鹽的鹽酸或氫溴酸溶液中也可進行鹵基置換重氮基的反應(yīng)。此時稱為蓋特曼（Gatterman）反應(yīng)。如：生成的鄰溴甲苯是合成醫(yī)藥的中間體。Contents目錄精細有機合成技術(shù)鹵化11-氯丙烷的生產(chǎn)22,4-二氟苯胺的合成置換鹵化應(yīng)用實例1-氯丙烷是無色液體，能與醇、醚混溶，微溶于不，可用于生產(chǎn)農(nóng)藥、醫(yī)藥等。它是由正丙醇與鹽酸在氯化鋅的催化作用下進行置換反應(yīng)而得。

四、應(yīng)用實例1．1-氯丙烷的生產(chǎn)工藝過程：將氯化鋅溶解于鹽酸中，在攪拌下慢慢加入正丙醇，進行回流反應(yīng)，以帶出反應(yīng)生成的水。反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾出氯丙烷粗品。然后用工業(yè)硫酸洗滌、水洗、10%碳酸鈉溶液洗滌，再用水洗滌。經(jīng)氯化鈣干燥后進行精餾，收集45～48℃的餾分，即得產(chǎn)品。2,4-二氟苯胺是有機合成的中間體，用于氟苯水楊酸的合成。氟苯水楊酸是羧酸類非甾抗炎藥，是水楊酸藥物最具發(fā)展前途的品種。2．2,4-二氟苯胺的合成2,4-二氟苯胺的合成有兩條路線，一條是以1,2,4-三氯苯為原料，經(jīng)硝化、氟代、還原脫氯而得到產(chǎn)品。另一條合成路線是以間苯二胺為原料，經(jīng)重氮化、置換、硝化、還原而得到2,4-二氟苯胺。其合成步驟如下：（l）重氮化、置換將含有亞硝酸鈉的水溶液和含有間苯二胺鹽酸鹽的水溶液在攪拌條件下，分別緩慢地滴入冷卻的56%氟硼酸溶液中。反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到黃色固體，干燥后得間二氟硼重氮鹽。將其加熱分解，經(jīng)蒸餾可得間二氟苯，收率60.3%。（2）硝化將間二氟苯逐漸滴入冷卻的發(fā)煙硝酸中，加畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h。然后將反應(yīng)液傾入冰水中，用乙醚提取，提出液用碳酸氫鈉溶液及水洗滌，干燥后減壓蒸餾，收集58～59℃［533.3Pa（4mmHg）］餾分，得2,4-二氟硝基苯，收率為93.2%。（3）還原將2,4-二氟硝基苯滴加入鐵粉和氯化銨水溶液的混合液中，加畢，繼續(xù)回流反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束后進行水蒸氣蒸餾，餾出液用乙醚提取，干燥，回收乙醚后減壓蒸餾，收集46～47℃[1200Pa（9mmHg）]餾分，得2,4-二氟苯胺，收率為84.6%。Contents目錄精細有機合成技術(shù)鹵化1置換醇羥基2置換酚羥基羥基的置換鹵化2置換羧羥基置換鹵化

置換鹵化是以鹵基置換有機物分子中其他基團的反應(yīng)。與直接取代鹵化相比，置換鹵化具有無異構(gòu)產(chǎn)物、多鹵化和產(chǎn)品純度高的優(yōu)點，在藥物合成、染料及其他精細化學品的合成中應(yīng)用較多?？杀畸u基置換的有羥基、硝基、磺酸基、重氮基。鹵化物之間也可以互相置換，如氟可以置換其他鹵基，這也是氟化的主要途徑。羥基的置換鹵化醇羥基、酚羥基以及羧羥基均可被鹵基置換，常用的鹵化劑有氫鹵酸、含磷及含硫鹵化物等。1．置換醇羥基（1）用氫鹵酸置換醇羥基氫鹵酸和醇的置換反應(yīng)是一個可逆平衡反應(yīng)。增加反應(yīng)物的濃度及不斷移出產(chǎn)物和生成的水，有利于加快反應(yīng)速度，提高收率。此反應(yīng)屬于親核取代反應(yīng)。醇的結(jié)構(gòu)和酸的性質(zhì)都能影響反應(yīng)速度。醇羥基的活性大小，一般是：叔醇羥基＞仲醇羥基＞伯醇羥基。ROH+HXRX+H2O氫鹵酸的活性是根據(jù)鹵素負離子的親核能力大小而定的，其順序是：HI＞HBr＞HCl＞HF。因此，伯醇和仲醇與鹽酸反應(yīng)時常常需要在催化劑作用下完成，常用的催化劑為ZnCl2。例如：氯化亞砜和鹵化磷也可以用于置換羥基，氯化亞砜是進行醇羥基置換的優(yōu)良鹵化劑，反應(yīng)中生成的氯化氫和二氧化硫氣體易于揮發(fā)而無殘留物，所得產(chǎn)品可直接蒸餾提純。因此在生產(chǎn)上被廣泛采用。例如：（2）鹵化磷和氯化亞砜置換醇羥基鹵化磷對羥基的置換，多于對高碳醇、酚或雜環(huán)羥基的置換反應(yīng)。如：3CH3(CH2)3CH2OH＋PI3→3CH3(CH2)3CH2I＋P(OH)33CH3(CH2)2CH2OH＋PBr3→3CH3(CH2)2CH2Br＋P(OH)3酚羥基的鹵素置換相當困難，需要活性很強的鹵化劑，如五氯化磷和三氯氧磷等。2．置換酚羥基五鹵化磷置換酚羥基的反應(yīng)溫度不宜過高，否則五鹵化磷受熱會離解成三鹵化磷和鹵素。這不僅降低其置換能力，而且鹵素還可能引起芳環(huán)上的取代或雙鍵上的加成等副反應(yīng)。

使用氧氯化磷作鹵化劑時，其配比要大于理論配比。因為POCl3中的三個氯原子，只有第一個置換能力最大，以后逐漸遞減。

酚羥基的置換使用三苯膦鹵化劑在較高溫度下反應(yīng)，收率一般較好。

用SOCl2或PCl3與羧酸反應(yīng)是合成酰氯最常用的方法。即：RCOOH＋SOCl2

→RCOCl＋SO3＋HCl

五氯化磷可將脂肪族或芳香族羧酸轉(zhuǎn)化成酰氯。由于五氯化磷的置換能力極強，所以羧酸分子中不應(yīng)含有羥基、醛基、酮基等敏感基團，以免發(fā)生氯的置換反應(yīng)。3.置換羧羥基三氯化磷的活性較小，僅適用于脂肪羧酸中羥基的置換；氯化亞砜的活性并不大，但若加入少量催化劑（如DMF、路易斯酸等），則可增大反應(yīng)活性。如：Contents目錄精細有機合成技術(shù)鹵化1伯胺基的置換2鹵素的親核置換置換氟化許多芳香族的氟衍生物是通過氟原子置換芳環(huán)上的重氮基而制得的。通常是將芳伯胺的重氮鹽與氟硼酸鹽反應(yīng)，生成不溶于水的重氮氟硼酸鹽。置換氟化1．伯胺基的置換芳胺在氟硼酸存在下重氮化，生成重氮氟硼酸鹽，后者經(jīng)加熱分解，可制得產(chǎn)率較高的氟代芳烴。此類反應(yīng)稱希曼（Schieman）反應(yīng)。應(yīng)當指出，重氮氟硼酸鹽分解必須在無水條件下進行，否則易分解成酚類和樹脂狀物質(zhì)。鹵素交換反應(yīng)是在有機鹵化物與無機鹵化物之間進行的。對于有機氟化物的制備，工業(yè)上常