氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑相互作用

不同質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷的相互作用通科竇欲曉國內(nèi)現(xiàn)狀隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和國民生活水平的提高，我國心血管疾病的發(fā)病率和死亡率明顯上升，每年大約有300萬人死于心血管病，占總死亡人口的1/3。心血管病成為老年患者致死的主要原因。血小板的激活和聚集是動(dòng)脈硬化性心血管疾病和血栓事件發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)，因此，氯吡格雷和阿司匹林等抗血小板等藥物成了急性冠脈綜合癥（ACS）和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后藥物治療的基石。背景知識氯吡格雷最重要的并發(fā)癥是上消化道出血。已經(jīng)明確，氯吡格雷的使用與出血風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，如果與阿司匹林聯(lián)用，則更進(jìn)一步增加了出血尤其是上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。2008年,美國心臟病學(xué)會基金會(ACCF)、美國胃腸病學(xué)會(ACG)、美國心臟病協(xié)會(AHA)聯(lián)合發(fā)表專家共識,推薦接受阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療的病人同時(shí)需加用PPI,以減少胃潰瘍和胃出血的風(fēng)險(xiǎn),繼而確立了PPI在使用氯吡格雷抗血小板治療中的地位。但是。。。。藥物警戒1.2009年初，美國FDA就氯吡格雷與奧美拉唑等藥物相互作用發(fā)出藥物安全性信息。2.同年11月份美國FDA警告氯吡格雷與奧美拉唑的相互作用。3.2010年1月底，CFDA發(fā)布的藥物警戒快訊里也轉(zhuǎn)載了美國FDA官網(wǎng)關(guān)于警告氯吡格雷與奧美拉唑的相互作用。相互作用機(jī)制-代謝特點(diǎn)作為一種前體藥物，氯吡格雷在體內(nèi)必須經(jīng)過肝細(xì)胞色素P450酶代謝轉(zhuǎn)化成含硫醇的活性成分，才能與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合，發(fā)揮抗血小板聚集的作用。這一活化的過程需要細(xì)胞色素P450酶特別是CYP2C19和CYP3A4參與。臨床常用的PPI多數(shù)主要經(jīng)過細(xì)胞色素P450酶（主要為CYP2C19和CYP3A4)代謝，通過同一種同工酶代謝的藥物相互競爭，親和力弱的藥物代謝將受到抑制。因此，氯吡格雷和PPI具有相互作用的藥理基礎(chǔ)。代謝途徑的差異使各種PPI對藥物代謝酶的影響不盡相同，與氯吡格雷的相互作用也可能不同。ＭETA分析方法：計(jì)算機(jī)檢索Pubmed/Medline，CochraneLibrary，embase，elsevier，ebsco，ovid，SpringerLink，webofknowledge等數(shù)據(jù)庫，以及國內(nèi)各種文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。運(yùn)用RevMan4.2軟件進(jìn)行meta分析。納入標(biāo)準(zhǔn):本研究選取了隊(duì)列研究：①暴露組和非暴露組均服用氯吡格雷，不限制服用劑量；②暴露組均服用PPI，不限制PPI的種類及劑量；③非暴露組未服用任何PPI或者給予安慰劑替代PPI；④參加者年齡均≥18歲；⑤均明確報(bào)道有心血管相關(guān)事件發(fā)生。不符合以上納入標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)則排除。[1]馮美蓉,姜葵,呂宗舜,王邦茂.氯吡格雷聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑對心血管事件影響的Meta分析.《臨床薈萃》2012年1月20日第27卷第2期對主要負(fù)性心血管事件的影響的分析主要負(fù)性心血管事件（MACE）主要包括再入院率，復(fù)合性的病死率，再發(fā)心肌梗死等.結(jié)果：異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），選用固定效應(yīng)模型（RR=1.38，95％CI＝1.30～1.47），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示用PPI的患者使MACE發(fā)生率比未服用者增加。對發(fā)生心肌梗死的影響的分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型（RR＝1.54，95％CI＝1.11～2.14），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示服用PPI的患者使得隨訪期間心肌梗死的發(fā)生率比未服用者增加54％，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對發(fā)生靶病變血運(yùn)重建的影響的分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析，質(zhì)性檢驗(yàn)顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），選用固定效應(yīng)模型（RR＝1.25，95％CI＝1.13～1.37），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示服用PPI的患者使得靶病變血運(yùn)重建的發(fā)生率比未服用者增加25％，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全因病死率的分析異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ｐ＜0.01），選用隨機(jī)效應(yīng)模型（ＲＲ＝2.11，95％ＣI＝1.03～4.30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示服用PPI的患者在隨訪期間的全因病死率是未服用者的2.11倍。小結(jié)氯吡格雷聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑后會增加某些心血管負(fù)性事件的發(fā)生率，因此在聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)當(dāng)權(quán)衡利弊，盡可能避免相關(guān)負(fù)性事件的發(fā)生。提出問題對于急性冠脈綜合癥（ACS）和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的患者同時(shí)服用氯吡格雷以及PPI制劑，為盡可能避免相關(guān)負(fù)性事件的發(fā)生選擇哪種PPI制劑較好？不同PPI的代謝途徑奧美拉唑主要經(jīng)過CYP2C19代謝，埃索美拉唑全部由CYP2C19和CYP3A4代謝，其40%由CYP2C19代謝，雷貝拉唑85％是通過非酶代謝。泮托拉唑與P450酶的結(jié)合力較奧美拉唑、蘭索拉唑弱，而且還可通過硫酸基轉(zhuǎn)移酶的Ⅱ相代謝旁路代謝，故不易發(fā)生藥物相互作用。氯吡格雷說明書—藥物相互作用1.奧美拉唑80mg每日一次，與氯吡格雷同服或間隔12小時(shí)服用，均使氯吡格雷活性代謝物的血藥濃度下降45%（負(fù)荷劑量）和40%（維持劑量）。這種血藥濃度下降可導(dǎo)致血小板聚集抑制率分別降低39%（負(fù)荷劑量）和21%（維持劑量）。埃索美拉唑與氯吡格雷可能會產(chǎn)生類似的相互作用。不推薦氯吡格雷與奧美拉唑或埃索美拉唑聯(lián)合使用。2.泮托拉唑、蘭索拉唑與氯吡格雷聯(lián)用后，未觀察到氯吡格雷代謝物的血藥濃度大幅下降。氯吡格雷可以與泮托拉唑聯(lián)合給藥。一項(xiàng)橫向的觀察研究方法：1000名冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后長期服用氯吡格雷的患者,通過多電極的血小板聚集度測定(MEA)來判斷ADP誘導(dǎo)的血小板凝集速率(AU/min)。在整個(gè)試驗(yàn)人群中,268名(26.8%)病人接受PPI的治療(泮托拉唑,n=162;奧美拉唑,n=64;埃索美拉唑,n=42)ImpactFactor=4.451[2]SibbingDMorathTStegherrJBraunSVogtWHadamitzkyMSch?migAKastratiAvonBeckerathN；Impactofprotonpumpinhibitorsontheantiplateleteffectsofclopidogrel.Thrombosisandhaemostasis2009Apr;101(4):714-9.試驗(yàn)發(fā)現(xiàn):1.使用奧美拉唑患者的血小板聚集速[295.5(193.5~571.2)AU/min]較未使用PPI[220.0(143.8～388.8)AU/min;P=0.001]者明顯加快;2.使用泮托拉唑[226.0(150.0～401.5)AU/min]或埃索美拉唑[209.0(134.8