進(jìn)展期胃癌術(shù)后腹腔熱灌注化療的mea分析

進(jìn)展期胃癌術(shù)后腹腔熱灌注化療的mea分析

胃腸道腫瘤是由上皮組織產(chǎn)生的腫瘤，是世界上最常見的腫瘤之一。據(jù)估計(jì),2002年全球約有934000例新發(fā)胃癌患者,占所有新發(fā)癌癥患者的8.6%,居新發(fā)腫瘤患者人數(shù)的第4位,有2/3的病例出現(xiàn)在發(fā)展中國家,其中42%出現(xiàn)在中國。胃癌在癌癥相關(guān)死亡中位列病因的第2位,是我國最常見的惡性腫瘤,發(fā)病率和病死率均居首位。目前,大部分胃癌在確診時(shí)已是進(jìn)展期,手術(shù)是獲得長期生存的首選,但胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移極大地影響了治療效果。減少胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、降低死亡風(fēng)險(xiǎn),是腫瘤學(xué)界長期努力的目標(biāo)之一。腹腔熱灌注化療(intraperitonealhyperthermicperfusionchemotherapy,IHPC)是熱療、化療和腹腔灌注三者的有機(jī)結(jié)合。IHPC聯(lián)合靜脈全身化療(intravenouschemotherapy,IC)的雙途徑治療方法,一方面可提高藥物局部濃度和生物利用度,另一方面可彌補(bǔ)全身劑量的不足。部分學(xué)者主張?jiān)谛g(shù)中進(jìn)行IHPC,但手術(shù)中進(jìn)行IHPC延長了手術(shù)和麻醉時(shí)間,同時(shí)也增加了一定的風(fēng)險(xiǎn)。近年來很多學(xué)者對術(shù)后非麻醉狀態(tài)下的IHPC進(jìn)行了研究,認(rèn)為其縮短了麻醉、手術(shù)時(shí)間,減少了風(fēng)險(xiǎn)。目前已有相關(guān)術(shù)中IHPC的系統(tǒng)評價(jià),而單純術(shù)后IHPC的臨床試驗(yàn)雖然很多,但尚缺乏系統(tǒng)評價(jià)的指導(dǎo)。為進(jìn)一步指導(dǎo)臨床,亟需相關(guān)的系統(tǒng)評價(jià)。本研究旨在對進(jìn)展期胃癌術(shù)后IHPC的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià),為進(jìn)一步的臨床實(shí)踐提供參考依據(jù)。1數(shù)據(jù)和方法1.1文件納入標(biāo)準(zhǔn)1.1.1研究類型1.1.2研究主題1.1.3化療藥物的使用進(jìn)展期胃癌術(shù)后IHPC+IC與術(shù)后單純IC比較,且每個(gè)RCT中IHPC組與IC組所用化療方案相同(各RCT間主要化療藥物相同)。IHPC組患者在行胃癌術(shù)后使用大量溶解有化療藥物的溶液預(yù)熱到43℃左右,灌洗腹膜腔,同時(shí)接受靜脈全身化療;IC組患者僅接受胃癌術(shù)后靜脈全身化療。1.1.4結(jié)局指標(biāo)1.2手檢研究內(nèi)容計(jì)算機(jī)檢索CochraneLibrary、PubMed、EM-base和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫,同時(shí)從參考文獻(xiàn)中進(jìn)行追溯查找,檢索時(shí)間均為從建庫至2011年7月1日。收集所有比較進(jìn)展期胃癌術(shù)后IHPC+IC與術(shù)后單純IC的隨機(jī)對照試驗(yàn)。隨機(jī)對照試驗(yàn)檢索遵循Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊5.1中描述的RCT檢索策略。檢索詞分目標(biāo)疾病和干預(yù)措施兩大部分,并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整,所有檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式,所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。手檢胃癌術(shù)后IHPC的相關(guān)文獻(xiàn)以及相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。其它檢索用GoogleScholar、MedicalMartix等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn),追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),與本領(lǐng)域的專家、通訊作者等聯(lián)系以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。1.3資料提取和質(zhì)量評定根據(jù)預(yù)先制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要,排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后,對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文,以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)并提取相關(guān)資料,核對納入文獻(xiàn)的結(jié)果。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT進(jìn)行資料提取,填寫資料提取表格。所有步驟由兩名評價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對,如遇分歧,通過討論解決。對有分歧而難以確定的問題由第三方判斷,缺乏的資料通過與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。提取資料包括:(1)試驗(yàn)的基本情況、兩組患者的基線情況和疾病狀況;(2)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究時(shí)間和隨訪時(shí)間、干預(yù)措施、失訪人數(shù)和失訪處理、反應(yīng)研究質(zhì)量的指標(biāo)等。(3)結(jié)局測量指標(biāo):生存率、術(shù)后復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、相關(guān)不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生率。1.4質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照Cochrane手冊提供的評價(jià)條目并結(jié)合本研究特點(diǎn),選擇適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià):(1)隨機(jī)分配方法;(2)分配方案隱藏;(3)基于結(jié)局指標(biāo)的基線情況,是否具有良好的可比性;(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性,失訪情況;(5)如有失訪,是否采用了意向性分析來檢驗(yàn)結(jié)論的穩(wěn)定性。1.5亞組間效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.1版軟件。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(P>0.1,I2<50%)時(shí),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析;如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1,I2>50%),分析其異質(zhì)性來源,根據(jù)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。當(dāng)亞組內(nèi)各研究間及亞組間有足夠相似性(亞組P>0.1,I2<50%)時(shí),則用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若納入研究各亞組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí),則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析;如兩組間異質(zhì)性過大,則采用描述性分析;必要時(shí)采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。如果亞組內(nèi)僅有一個(gè)研究,則該研究的療效與安全性分析仍采用與Meta分析相同的統(tǒng)計(jì)量。2結(jié)果2.1納入文獻(xiàn)的類型初檢出相關(guān)文獻(xiàn)681篇,通過EndNote文獻(xiàn)管理軟件去重185篇,進(jìn)一步閱讀文題及摘要排除385篇,初步納入文獻(xiàn)111篇;閱讀全文后排除93篇,最終納入18個(gè)RCT[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23],共2299例患者(圖1)。2.2隨機(jī)分配隱藏納入各RCT組間因素基本匹配,具有可比性。所有入選RCT均聲明隨機(jī)分組,但無法判斷隨機(jī)分配隱藏的實(shí)施情況。所有研究均未對患者設(shè)盲,但這與腹腔熱灌注作為干預(yù)措施,不可能對患者設(shè)盲有關(guān)。各納入RCT的基本特征及質(zhì)量評價(jià)見表1。2.3綜合分析的結(jié)果2.3.1術(shù)后生存率2.3.2ihpc組3年復(fù)發(fā)率、rt3年基于連續(xù)轉(zhuǎn)移率4個(gè)RCT1年復(fù)發(fā)率的Meta分析結(jié)果顯示,IHPC組1年復(fù)發(fā)率低于IC組,但其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.63,95%CI(0.32,1.24),P=0.18]。8個(gè)RCT[7,12,13,16,17,18,20,23]3年復(fù)發(fā)率的Meta分析結(jié)果顯示,IHPC組3年復(fù)發(fā)率低于IC組,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.39,95%CI(0.29,0.52),P<0.00001]。6個(gè)RCT[9,11,15,16,17,19]5年復(fù)發(fā)率的Meta分析結(jié)果顯示,IHPC組5年復(fù)發(fā)率低于IC組,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.54,95%CI(0.40,0.72),P<0.0001]。4個(gè)RCT3年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率的Meta分析結(jié)果顯示,IHPC組3年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低于IC組,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。[OR=0.55,95%CI(0.38,0.78),P<0.0009]。3個(gè)RCT5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率的Meta分析結(jié)果顯示,IHPC組5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低于IC組,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.58,95%CI(0.42,0.81),P<0.001](表2)。2.3.3兩組患者發(fā)生情況的差異9個(gè)RCT[7,9,11,12,13,15,16,18,22]報(bào)告了腹痛發(fā)生率,11個(gè)RCT[7,9,11,12,13,14,15,16,19,20,22]報(bào)告了腹脹發(fā)生率,6個(gè)RCT[12,13,15,16,18,21]報(bào)告了腸梗阻發(fā)生率,5個(gè)RCT報(bào)告了脫發(fā)發(fā)生率,10個(gè)RCT[6,7,8,9,10,11,14,17,21,22]報(bào)告了惡心嘔吐發(fā)生率,10個(gè)RCT[6,7,8,9,10,11,14,17,21,22]報(bào)告了骨髓抑制發(fā)生率,5個(gè)RCT報(bào)告了肝臟損害發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示:IHCP組惡心嘔吐、骨髓抑制及肝臟損害的發(fā)生率均低于對照組,但只有惡心嘔吐發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.65,95%CI(0.45,0.95),P=0.03],而骨髓抑制及肝臟損害發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IHPC組腹痛、腹脹、腸梗阻及脫發(fā)的發(fā)生率均高于IC組,其中腹痛、腹脹發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[腹痛:OR=2.20,95%CI(1.58,3.07),P<0.00001;腹脹:OR=7.00,95%CI(2.67,18.36),P<0.0001],而腸梗阻及脫發(fā)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。2.3.4發(fā)表負(fù)面指控對納入文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析。漏斗圖對稱性較好,提示結(jié)果受發(fā)表偏倚影響的可能性較小(圖3)。3討論3.1化療及水煮前處理外科手術(shù)目前仍是治療進(jìn)展期胃癌的主要手段,但單純手術(shù)后5年生存率很低,致死的主要原因是術(shù)后復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在術(shù)后的輔助治療方面,Sugarbaker的研究顯示,腹腔化療較IC有藥代動(dòng)力學(xué)的優(yōu)勢,其殺瘤作用更強(qiáng)。腹腔內(nèi)化療具有高選擇區(qū)域化療的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),藥物較少進(jìn)入體循環(huán),全身毒副作用小。IHPC是溫?zé)岑煼ㄅc腹腔化療的結(jié)合,有協(xié)同的細(xì)胞毒和抗腫瘤增敏作用。Koga等報(bào)道,將化療灌注液加溫到42~44℃后,注入腹腔,熱效應(yīng)能使癌細(xì)胞染色體破壞,溶酶體釋放,直接破壞腫瘤細(xì)胞,同時(shí)增強(qiáng)細(xì)胞膜通透性,有利于化療藥物的吸收與滲透,并增強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞毒性作用,對微小轉(zhuǎn)移灶可利用腫瘤組織反射調(diào)節(jié)散熱能力差的特性使腫瘤組織血管痙攣,導(dǎo)致微循環(huán)不可逆損害。溫?zé)嵋褐谢熕幣c溫?zé)嵬瑫r(shí)作用效果最大,而且大劑量灌注既可使癌組織充分接觸抗癌藥,又可達(dá)到?jīng)_洗效果。IHPC是熱療、化療和腹腔灌注三者的有機(jī)結(jié)合,在理論上較單純的IC具有非常明顯的優(yōu)勢。本系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示:相對于單純IC而言,IHPC+IC的雙途徑療法能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率而提高生存率;在安全性方面,降低了惡心嘔吐的發(fā)生率,但增加了腹痛、腹脹的風(fēng)險(xiǎn)。由于相關(guān)研究均報(bào)道對癥處理后腹痛、腹脹癥狀好轉(zhuǎn)或消失,不影響治療進(jìn)行,故權(quán)衡利弊,在臨床實(shí)踐中推薦實(shí)施進(jìn)展期胃癌術(shù)后的IHPC。但應(yīng)注意盡量降低不良反應(yīng)及并發(fā)癥所帶來的負(fù)面影響。實(shí)施IHPC+IC尚應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)踐和新的研究成果進(jìn)行必要改進(jìn),如灌洗時(shí)間、灌洗液的成份和溫度、化療藥物的配伍和劑量以及不良反應(yīng)及并發(fā)癥的預(yù)防等。進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究將有利于深入闡釋IHPC的原理并優(yōu)化IHPC的實(shí)施方案,從而為推動(dòng)這一有效措施的臨床應(yīng)用發(fā)揮積極的作用。3.2定的臨床異質(zhì)性(1)納入的RCT質(zhì)量不高,因而降低了本系統(tǒng)評價(jià)的證據(jù)強(qiáng)度;(2)各RCT之間的化療方案不盡相同,存在一定的臨床異質(zhì)性,可能會(huì)對結(jié)果造成一定的影響;(3)已有單純術(shù)中IHPC的外文RCT,但因不符合本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)而被排除,導(dǎo)致本系統(tǒng)評價(jià)缺乏國外的相關(guān)數(shù)據(jù),所以其結(jié)果對國外患者的適用性尚待考證。上述各種原因勢必影響到系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度,因此,本系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果僅作為臨床實(shí)踐的參考,在臨床實(shí)踐中尚需結(jié)合具體情況進(jìn)行調(diào)整。3.3納入研究的一般意見外科學(xué)領(lǐng)域的RCT,從治療的流程到結(jié)果的判定,高度依賴醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn),且試驗(yàn)的實(shí)施必須尊重患者的知情同意權(quán)。因此,在隨機(jī)分配方案的隱藏以及盲法的實(shí)施上有特殊困難。本研究納入的18個(gè)RCT,因未對隨機(jī)分配的細(xì)節(jié)及意向性分析等情況進(jìn)行描述,表明其在方法學(xué)上有一定的局限性。希望以后的臨床試驗(yàn)?zāi)茉诜椒▽W(xué)上有所突破,實(shí)現(xiàn)質(zhì)的飛躍。本研究納入的RCT,關(guān)于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的診斷及安全性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一,診斷的敏感性與特異性,以及安全性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)各異,因此,測量偏倚是客觀存在的,勢必降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和安全性評價(jià)的證據(jù)強(qiáng)度。希望今后統(tǒng)一各種相關(guān)的診斷和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),控制可能產(chǎn)生偏倚的各種情況,以提高相關(guān)研究的準(zhǔn)確性并有利于對該方面臨床試驗(yàn)結(jié)果的評價(jià)。此外,所有納入RCT均未報(bào)告經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo),致使我們未能進(jìn)行相關(guān)的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析,建議以后的臨床試驗(yàn)注意收集并報(bào)告相關(guān)的經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù),以實(shí)現(xiàn)不同干預(yù)措施的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)。總之,今后尚需進(jìn)行更多設(shè)計(jì)、實(shí)施和報(bào)告均良好的高質(zhì)量RCT,以得出更為可靠的結(jié)論,從而為進(jìn)展期胃癌患者的術(shù)后治療提供更好的臨床指導(dǎo)。隨機(jī)對照試驗(yàn),無論是否采用隨機(jī)隱藏或盲法,語種不限。確診為進(jìn)展期原發(fā)性胃癌的術(shù)后患者。生存率、術(shù)后復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率。16個(gè)RCT[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]1年生存率的Meta分析結(jié)果顯示,IHPC組1年生存率高于I組,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.88,95%CI(1.492.39),P<0.00001]。6個(gè)RCT[10,12,15,18,20,22]2年生存率的Meta分析結(jié)果顯示,IHPC組2年生存率高于I組,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.45,95%CI(1