發(fā)作性四肢抽搐

發(fā)作性四肢抽搐8年患者男性，27歲，于2010年3月14日入院。一、主訴發(fā)作性四肢抽搐8年，加重半年。二、病史詢問（一）初步診斷思路及問診目的患者為青年男性，反復(fù)發(fā)作性的四肢抽搐8年收住院。從內(nèi)分泌?？平嵌葢?yīng)該先考慮低鈣性抽搐，因此問診時(shí)圍繞抽搐發(fā)作前誘因，先兆癥狀；抽搐發(fā)作時(shí)的特點(diǎn)（包括四肢肌肉關(guān)節(jié)的改變，意識(shí)狀況，伴隨癥狀等），緩解的方式，緩解后癥狀及近8年其他系統(tǒng)的伴隨癥狀以及診療經(jīng)過。其次鑒別低鈣的病因，需要問診甲狀旁腺疾?。谞钆韵俟δ軠p退癥，假性甲狀旁腺功能減退癥），或維生素D相關(guān)性疾病的臨床特點(diǎn)。如果考慮甲狀旁腺功能減退癥，還需問診相關(guān)引起減低的原因。抽搐的原因還需鑒別神經(jīng)系統(tǒng)的疾?。òd癇）。患者的診療過程，既往病史，服藥史及家族史對(duì)疾病的確診有很重要的幫助。（二）問診主要內(nèi)容及目的1．抽搐發(fā)作前是否有誘因感染后高熱、寒冷、勞累，飲酒誘發(fā)低鈣性抽搐；過度換氣導(dǎo)致呼吸性堿中毒可誘發(fā)游離鈣減低發(fā)生低鈣抽搐；劇烈情緒波動(dòng)后可引發(fā)癔癥；飲酒可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作。2．抽搐發(fā)作前有無先兆癥狀低鈣性手足搐搦發(fā)作前常有先兆癥狀，表現(xiàn)為顏面口周，手指尖的麻木；手足的蟻行感及四肢的肌肉痛等。3．抽搐發(fā)作時(shí)的特點(diǎn)及伴隨癥狀低鈣抽搐的典型表現(xiàn)為四肢的抽搐，呈“助產(chǎn)士手改變”，也可有顏面的抽搐，伴有肌肉疼痛、瀕死恐懼感；意識(shí)清楚，不伴二便失禁。嚴(yán)重發(fā)作時(shí)可伴有平滑肌痙攣，喉、支氣管痙攣，腸痙攣，膀胱括約肌痙攣，動(dòng)脈痙攣等。持續(xù)時(shí)間幾分鐘到幾天不等?？勺孕芯徑猓瑖?yán)重時(shí)需要補(bǔ)充鈣劑緩解癥狀。緩解時(shí)癥狀消失的順序是，最先出現(xiàn)的癥狀最后緩解。緩解后患者自感無力，肌痛，焦慮。癲癇發(fā)作時(shí)意識(shí)不清，雙眼一側(cè)凝視，瞳孔縮小，二便失禁。需要注意低鈣一側(cè)抽搐引發(fā)的口角偏斜，肢體抽搐與癲癇鑒別；同時(shí)應(yīng)關(guān)注甲狀旁腺功能減退癥合并異位鈣化的患者，低鈣抽搐與癲癇發(fā)作同時(shí)發(fā)生。4．近幾年有無其他系統(tǒng)的伴隨癥狀首先長(zhǎng)期的低鈣血癥引起的系統(tǒng)癥狀：包括神經(jīng)精神癥狀，表現(xiàn)為神經(jīng)衰弱癥狀（無力、焦慮、抑郁、躁動(dòng)、失眠、注意力不集中、記憶體格檢查結(jié)果：T36.2℃，P70次/分，R17次/分，BP110/80mmHg，H173cm。發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，神志清楚，面容自然，意識(shí)清楚，自主體位，查體合作。全身皮膚黏膜無黃染，結(jié)節(jié)及出血點(diǎn)，未見色素沉著及脫失。周身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。頭顱五官無畸形，眉毛無脫落，眼瞼無水腫，視力正常。耳鼻無異常分泌物，無嗅覺障礙?？诖綗o發(fā)紺，牙齒無脫落，無齲齒。頸軟，氣管居中，甲狀腺無腫大，未觸及腫塊及結(jié)節(jié)。胸廓無畸形，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率70次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝腎區(qū)無叩擊痛，移動(dòng)性濁音（－），腸鳴音4～5次/分。性腺發(fā)育正常。脊柱四肢無畸形，雙手掌指骨無短缺，雙下肢無水腫，雙脛前皮膚粗糙。生理反射存在，病理反射未引出。面神經(jīng)叩擊征（±），束臂加壓征（+）。思維提示①患者查體發(fā)現(xiàn)Chvostek征（±）、Trousseau征（+），與低鈣抽搐的特點(diǎn)相符合。②查體未發(fā)現(xiàn)皮膚黏膜的損害，無牙齒脫落及齲齒，無視力下降，無指甲及趾甲變脆、毛發(fā)脫落等，尚未出現(xiàn)外胚層組織營(yíng)養(yǎng)變性體征。③無皮膚色素沉著及脫失，無毛發(fā)脫落，無水腫，甲狀腺不大，不支持APS，但仍需要實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)一步協(xié)助診斷。④患者發(fā)育正常，智力正常（大學(xué)本科畢業(yè)），無滿月臉，眼裂增寬，頸短，個(gè)頭矮小，掌指骨短絀等AHO征象。因此，患者低鈣的原因再次出現(xiàn)疑問，實(shí)驗(yàn)室檢查符合假性甲狀旁腺功能減退癥，但無先天疾患的支持。需要在實(shí)驗(yàn)室檢查中復(fù)測(cè)相關(guān)指標(biāo)協(xié)助診斷。四、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查（一）初步檢查內(nèi)容及目的1．血尿電解質(zhì)，ALP，PTH明確血鈣、磷、鎂、鉀的變化，ALP協(xié)助觀察骨轉(zhuǎn)化程度。復(fù)查PTH對(duì)病因診斷至關(guān)重要。2．血常規(guī)，尿常規(guī)，肝腎功能及尿蛋白觀察有無惡性貧血，尿pH、蛋白、比重，除外肝腎功能異常導(dǎo)致的維生素D代謝異常，及除外腎功能不全引發(fā)的繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)。3．血?dú)夥治鲨b別堿中毒引起的低鈣血癥。4．免疫指標(biāo)檢測(cè)1/3的甲狀旁腺功能減退癥是由于免疫損傷造成的，對(duì)病因診斷有幫助。5．甲狀腺、腎上腺、胰腺功能檢測(cè)，甲狀腺B超檢查明確有無APS存在。6．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)檢測(cè)患者血鉀測(cè)定顯著低下，需鑒別低鉀的原因。7．頭顱檢測(cè)觀察異位鈣化。患者院外已行MRI檢查。8．骨的X線片檢查及骨密度檢測(cè)證實(shí)低鈣血癥是否存在骨軟化，纖維囊性骨炎等改變對(duì)病因診斷有幫助。（二）檢查結(jié)果及思維提示檢查結(jié)果：（1）血常規(guī)：WBC4.11×109/L，RBC4.68×1012/L，HGB143g/L，PLT193×109/L。（2）尿常規(guī)：pH6.5，SG1.020，Pro（±），Glu（陰性），隱血（陰性），WBC0/HP，RBC0/HP。（3）肝功能，腎功能：均正常。24小時(shí)白蛋白160mg（輕度增高）。（4）血?dú)夥治鼋Y(jié)果：pH7.482，PaCO242mmHg，PaO293.5mmHg，BE8.0mmol/L，HCO3-31.4mmol/L。（5）多次血鉀、血鎂及血尿鈣磷、ALP、PTH測(cè)定見表88-1。表88-1血鈣磷鎂、ALP、PTH和24小時(shí)尿鈣、磷（6）風(fēng)濕免疫全項(xiàng)未見異常，ESR30mm/h。（7）甲狀腺功能：FT34.97pmol/L（3.5～6.5），F(xiàn)T413.12pmol/L（11.5～23.5），TSH10.329mU/L↑。（8）腎上腺功能：ACTH28.1ng/L（0～46），血Cor23.7μg/d（5～25），尿Cor68.6μg/24h（30～110）。（9）OGTT：血糖正常，胰島素分泌曲線正常。（10）甲狀腺B超：未見異常。（11）RASS系統(tǒng)兩次測(cè)定結(jié)果：ALD18.22ng/dl，9.84ng/dl；ATⅡ50.46pg/ml，72.27pg/ml；PRA4.10ng/（ml·h）↑，3.98ng/（ml·h）↑。（12）顱腦MRI結(jié)果：雙側(cè)尾狀核、殼核、小腦齒狀核異位鈣化灶（圖88-1）。圖88-1顱腦MRI-A圖88-1顱腦MRI-B思維提示①患者實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)低血鈣，高血磷，低尿鈣，低尿磷，ALP正常，顱腦異位鈣化，骨密度正常，骨骼X線片基本正常，符合甲狀旁腺功能減退癥的特點(diǎn)。但是特發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥的PTH明顯降低，而該患者的PTH高于正常，因此考慮假性甲狀旁腺功能減退癥。②由于患者的臨床表現(xiàn)無先天性疾病的任何佐證，所以假性甲狀旁腺功能減退癥的診斷難以成立。③實(shí)驗(yàn)室條件所限不能行cAMP檢測(cè)，也不能做外源性PTH注射試驗(yàn)，所以假性甲狀旁腺功能減退癥的確診和分型尚有待進(jìn)一步明確。④患者甲狀腺功能提示TSH增高?？紤]患者合并亞臨床甲減，與甲狀旁腺功能減退癥同屬于自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征的一個(gè)組成部分，隨著病情的發(fā)展可能其他腺體的疾患會(huì)顯現(xiàn)出來?；颊叩哪I上腺功能正常，可排除ACTH升高的腎上腺皮質(zhì)功能減退。尿比重正常，排除由于ADH抵抗至尿濃縮功能不佳。⑤患者后天發(fā)病，合并亞臨床甲減，血沉增快，尿蛋白陽性，不排除免疫因素參與發(fā)病，尤其是免疫性腎臟損害造成的1，25（OH）2D3代謝障礙，低鈣血癥，PTH增高。需要進(jìn)一步尋找免疫證據(jù)，進(jìn)行三角肌、腎臟活檢。⑥患者血鎂正常，可除外低鎂所致的手足搐搦。⑦患者無貧血，腎上腺功能正常，OGTT正常，不支持APS。⑧患者持續(xù)的低血鉀，尿鉀排出增多，正常血壓，代謝性堿中毒，腎素水平增高，不排除合并Bartter綜合征的可能性。（13）骨盆，頭顱，雙側(cè)脛腓骨片：骨盆，及雙側(cè)脛腓骨骨質(zhì)未見確切異常，頭顱片未見異常。（14）骨密度：正常（表88-2）。表88-2骨密度五、下一步檢查（一）下一步檢查內(nèi)容及目的1．腎臟活檢協(xié)助診斷腎臟潛在的病變。2．三角肌活檢尋找免疫損傷證據(jù)。（二）檢查結(jié)果及思維提示1．肌肉活檢結(jié)果大致正常肌肉組織，肌間質(zhì)血管周圍可見少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫熒光：IgA（+），IgG（++），IgM（+），C3（±），C1q（－），F(xiàn)RA（+）。2．腎臟活檢系膜細(xì)胞及基質(zhì)輕度局灶節(jié)段性增生。腎小管小灶狀萎縮。腎間質(zhì)小灶性淋巴、單核細(xì)胞浸潤(rùn)伴有纖維化。腎小管空泡顆粒變性和免疫復(fù)合物沉積。思維提示患者的肌肉活檢及腎臟活檢均提示不同程度的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，且都有免疫復(fù)合物沉積，說明免疫損傷存在。腎活檢未見球旁器增生。免疫損傷可能導(dǎo)致腎小管病變?yōu)橹鳎?，25-（OH）2D3合成障礙，導(dǎo)致低鈣血癥，出現(xiàn)繼發(fā)的PTH增高。同時(shí)腎小管損傷引起類Bartter綜合征的改變，患者出現(xiàn)腎臟排鉀增多，低血鉀，堿中毒，腎素增高的臨床特點(diǎn)。六、治療方案及理由（一）方案甲潑尼龍80mg/d，靜滴，4周；甲潑尼龍40mg/d，靜滴11周；（出現(xiàn)高血鈣后）改為潑尼松10mg，每天3次，口服2周；骨化三醇1μg，每天3次口服；碳酸鈣600mg，每天2次口服；維生素D37.5mg，肌注，每周1次；氯化鉀緩釋片2g，每天3次，口服15周。（二）理由本病治療的關(guān)鍵是糾正低鈣血癥，因此補(bǔ)充足量的鈣劑及活性維生素D可促進(jìn)鈣的吸收。其次通過相關(guān)的檢查及臨床特點(diǎn)觀察，我們考慮該患者的假性甲狀旁腺功能低下是后天獲得的，其原因可能與免疫相關(guān)。因此嘗試從免疫角度入手進(jìn)行治療，給予糖皮質(zhì)激素，恢復(fù)腎小管功能。患者的血鉀低下，且在大劑量的糖皮質(zhì)激素治療時(shí)容易造成低鉀血癥，所以給予氯化鉀緩釋片治療。另外，患者還存在骨軟化，大劑量骨化三醇可以在短時(shí)間內(nèi)使骨軟化得到有效治療而不會(huì)出現(xiàn)高鈣血癥。七、治療效果及思維提示治療效果：患者在住院期間沒有再發(fā)作手足搐搦。規(guī)律治療15周，連續(xù)出現(xiàn)3次高鈣血癥后改為口服糖皮質(zhì)激素治療2周出院。出院時(shí)血鈣2.48mmol/L，血磷1.02mmol/L，血鉀3.86mmol/L（停鉀2周），PTH＜0.31pmol/L；血?dú)夥治鍪荆簆H7.448，BE5.5mmol/L；RASS系統(tǒng)測(cè)定：ALD9.68ng/dl，ATⅡ30.5pg/ml，PRA0.67ng/（ml·h）；ESR6mm/h；甲狀腺功能測(cè)定：FT34.01pmol/L，F(xiàn)T414.15pmol/L，TSH4.398mU/L。出院后隨診，逐漸骨化三醇、潑尼松減量，維生素D3注射時(shí)間延長(zhǎng)，停用氯化鉀?；颊呓?年沒有再發(fā)作手足搐搦，目前的治療為：潑尼松5mg，每日1次；骨化三醇1μg，每日1次，維生素D37.5mg，肌注，每月1次。血鈣維持在2.10～2.25mmol/L之間。目前，患者已完全康復(fù)，不再服用骨化三醇，感覺良好，無任何不適，勝任工作。思維提示患者假性甲狀旁腺功能減退癥診斷不明確，文獻(xiàn)中無該病的記載。由于患者無先天性疾病的臨床表現(xiàn)，所以不同于書中的描述。根據(jù)我們的體會(huì)，稱之為獲得性假性甲狀旁腺功能減退癥尚可以接受，故暫時(shí)以此命名。積極的補(bǔ)充鈣劑，維生素D的治療是基本。本病的治療關(guān)鍵及爭(zhēng)議的地方在于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用。通過治療，患者的堿中毒、低鉀血癥、高腎素、甲狀腺功能、血沉均恢復(fù)正常，這種恢復(fù)可能不是單純的鈣劑及維生素D的補(bǔ)充作用，而可能是依賴于糖皮質(zhì)激素的免疫治療作用，不僅治療受損的腎臟，而且治療肌肉。因此，認(rèn)為免疫損傷是后天獲得性的假性甲狀旁腺功能減退癥有一定道理。八、對(duì)本病例的思考1．假性甲狀旁腺功能減退癥（pseudohypoparathyroidism，PHP或PSHP）簡(jiǎn)稱假性甲旁減，是一種罕見的遺傳性甲狀旁腺疾病，該病由Albright等［1］于1942年首次報(bào)道，有家族發(fā)病傾向。分子遺傳學(xué)的研究表明PHP與刺激性G蛋白α亞單位基因缺陷相關(guān)，使其編碼的Gsα表達(dá)量下降或功能減退，從而導(dǎo)致甲狀旁腺激素受體或受體后缺陷，使PTH對(duì)其靶器官（骨、腎等）組織細(xì)胞的作用受阻，從而導(dǎo)致PTH抵抗。一般在2歲以后出現(xiàn)癥狀，10歲較明顯，發(fā)病年齡平均8.5歲。由于受累的靶器官不同，臨床表現(xiàn)多樣，但共同的特征為：①有甲旁減的生化改變（低血鈣、高血磷等）；②靶組織對(duì)生物活性PTH無反應(yīng)；③血清PTH水平升高。多數(shù)患者還伴有特殊的Albright遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良癥（AHO）畸形。該患者無AHO畸形，僅有鈣磷代謝異常，符合假性甲狀旁腺功能減退癥的臨床特點(diǎn)，可能屬于Ⅰb型，或Ⅱ型，但是患者無家族遺傳病史，且發(fā)病年齡在19歲，發(fā)育正常，不符合先天性基因缺陷型疾病的特點(diǎn)，是后天獲得的。那么患者的假性甲狀旁腺功能減退癥的病因就值得思考?；颊哂幸恍┡R床證據(jù)提示，腎臟損害，低血鉀，高尿鉀，尿蛋白陽性，低血鈣，高腎素；腎穿刺活檢提示有免疫復(fù)合物的沉積，因此，我們嘗試從免疫抑制治療入手，考慮免疫性腎臟損害，腎小管功能受損，維生素D代謝障礙，低鈣血癥，反饋刺激PTH增高?；蛎庖邠p傷造成PTH與受體結(jié)合或受體后障礙，造成PTH增高。因此，認(rèn)為該患者的疾病是后天獲得性的，且與免疫損傷有關(guān)。這種疾病是我們第一次見到，文獻(xiàn)中也無記載。2．先天性的假性甲狀旁腺功能減退癥是由于Gsα基因缺陷引起的疾病?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)G蛋白分布于多種細(xì)胞，除了PTH的靶細(xì)胞外，還有幾種促激素的靶細(xì)胞及一些感覺器官的神經(jīng)細(xì)胞，如嗅上皮細(xì)胞、味覺細(xì)胞等。當(dāng)有缺陷時(shí)，其他促激素的靶細(xì)胞也可出現(xiàn)抵抗，即在PHP的同時(shí)也可伴有TSH升高的甲狀腺功能減低（甲狀腺本身無病變）或ACTH升高的腎上腺皮質(zhì)功能減退，促性腺激素增高的性功能減低及味覺、嗅覺的減退，ADH抵抗至尿濃縮功能不佳。根據(jù)靶細(xì)胞對(duì)PTH不反應(yīng)發(fā)生在cAMP生成之前或之后，PHP分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型根據(jù)Gsα突變的特點(diǎn)不同，又可分為Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc型。Ⅰa、Ⅰc型是除鈣磷代謝以外，伴有AHO畸形和多激素抵抗的類型，而Ⅰb、Ⅱ型僅表現(xiàn)為PTH抵抗，無AHO畸形和多激素抵抗。該患者無AHO畸形，無腎上腺皮質(zhì)功能減退及其他激素抵抗表現(xiàn)，僅伴有TSH增高的亞臨床甲減。亞臨床甲減是PHP的組成部分還是獨(dú)立于PHP的一個(gè)免疫損傷器官仍值得探討。原發(fā)性甲狀腺功能減退癥是自身免疫性甲狀腺疾病，該患者未使用甲狀腺激素，僅行糖皮質(zhì)激素治療后TSH恢復(fù)正常，證實(shí)該患者的亞臨床甲減是免疫因素所致。那么佐證其PHP可能也是后天免疫損傷，而非先天性的Gsα突變結(jié)果。由于患者因免疫損傷所致，所以我們稱之為獲得性假性甲狀旁腺功能減退。3．患者多次實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)高腎素，低血鉀，堿中毒，而血壓正常，符合Bartter綜合征的臨床特點(diǎn)，但是腎臟活組織檢查未見球旁器增生，而且經(jīng)過糖皮質(zhì)激素的免疫治療后各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正