業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)嗜鉻細(xì)胞瘤

嗜鉻細(xì)胞瘤概述嗜鉻細(xì)胞瘤來(lái)源于嗜鉻細(xì)胞（chromaffincell）。胚胎期，嗜鉻細(xì)胞的分布與身體的交感神經(jīng)節(jié)有關(guān)。隨著胚胎的發(fā)育成熟，絕大部分嗜鉻細(xì)胞發(fā)生退化，其殘存部分形成腎上腺髓質(zhì)。因此絕大部分嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)生于腎上腺髓質(zhì)。腎上腺外的嗜鉻細(xì)胞瘤可發(fā)生于自頸動(dòng)脈體至盆腔的任何部位，但重要見(jiàn)于脊柱旁交感神經(jīng)節(jié)（以縱隔后為主）和腹重要見(jiàn)于分叉處的主動(dòng)脈旁器（Zuckerkandlorgan）。惡性嗜鉻細(xì)胞瘤占嗜鉻細(xì)胞瘤的10%。可發(fā)生任何年紀(jì)組，最佳發(fā)于30-50歲。小朋友較少見(jiàn)。病因嗜鉻細(xì)胞瘤位于腎上腺者占80%～90%，且多為一側(cè)性；腎上腺外的瘤重要位于腹膜外、腹主動(dòng)脈旁（占10%～15%），少數(shù)位于腎門(mén)、肝門(mén)、膀胱、直腸后等特殊部位。多良性，惡性者占10%。與大部分腫瘤同樣，散發(fā)型嗜鉻細(xì)胞瘤的病因仍不清晰。家族型嗜鉻細(xì)胞瘤則與遺傳有關(guān)。有報(bào)道在多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病（MEN-2A，MEN-2B）中的嗜鉻細(xì)胞瘤有1號(hào)染色體短臂的缺失，也有人發(fā)現(xiàn)以上兩者都有10號(hào)染色體REI原癌基因的種系（germ-line）突變，MEN2A體現(xiàn)為RET10號(hào)外顯子的突變，此突變能夠編碼細(xì)胞外蛋白質(zhì)配體結(jié)合區(qū)域的半胱氨酸殘基，從而影響細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體，而MEN-2B則有10號(hào)染色體RETB原癌基因突變，該突變影響細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合區(qū)域的酪氨酸激酶催化部位。酪氨酸激酶與細(xì)胞生長(zhǎng)和變異的調(diào)節(jié)有關(guān)。從而造成易動(dòng)人群發(fā)病。vonHippel-Lindau綜合征中的嗜鉻細(xì)胞瘤，基因損害存在于3p25～26的VHL基因（又稱腫瘤克制基因），突變多個(gè)多樣，3個(gè)外顯子（1，2，3號(hào)外顯子）均可發(fā)生突變，可體現(xiàn)為無(wú)義突變、錯(cuò)義突變、移碼突變或缺失突變等，嗜鉻細(xì)胞瘤與其錯(cuò)義突變有關(guān)；當(dāng)基因發(fā)生突變時(shí)，細(xì)胞生長(zhǎng)失去控制而形成腫瘤。VHL基因生殖細(xì)胞系突變決定VHL家族的腫瘤易感素質(zhì)及發(fā)病狀況，而VHL基因的體細(xì)胞系突變則與所發(fā)生的腫瘤的惡性傾向有關(guān)。在多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤（Ⅰ型和Ⅱ型）中，嗜鉻細(xì)胞瘤只與Ⅰ型有關(guān)，其基本的基因損害為17號(hào)染色體的RFl基因的失活性突變。此基因也是一種腫瘤克制基因，其失去體現(xiàn)后，可造成嗜鉻細(xì)胞瘤及其它腫瘤的發(fā)生。[2]病理變化嗜鉻細(xì)胞瘤90%以上為良性腫瘤。腫瘤切而呈棕黃色，血管豐富，間質(zhì)極少，常有出血。腫瘤細(xì)胞較大，為不規(guī)則多角形，胞漿中顆粒較多；細(xì)胞可被鉻鹽染色，因此稱為嗜鉻為細(xì)胞瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì)，80%～90%嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)生于腎上腺髓質(zhì)嗜鉻質(zhì)細(xì)胞，其中90%左右為單側(cè)單個(gè)病變。多發(fā)腫瘤，涉及發(fā)生于雙側(cè)腎上腺者，約占105。來(lái)源腎上腺以外的嗜鉻細(xì)胞瘤約占10%；國(guó)內(nèi)此項(xiàng)統(tǒng)計(jì)成果稍高某些。惡性嗜鉻細(xì)胞瘤約占5%～10%，可造成淋巴結(jié)、肝、骨、肺等轉(zhuǎn)移。少數(shù)嗜鉻細(xì)胞瘤可同時(shí)有多發(fā)性皮下神經(jīng)纖維瘤，其中大概25%與Hippel-Lindau綜合征聯(lián)鎖。嗜鉻細(xì)胞瘤也是Ⅱ型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤（MENⅡ）的重要病變。MENⅡ發(fā)病呈家族性，屬常染色體顯性遺傳，約占嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)病的5%～10%；對(duì)于雙側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤患者，特別應(yīng)當(dāng)警惕MENⅡ的存在。嗜鉻細(xì)胞瘤能自主分泌兒茶酚胺，涉及腎上腺素、去甲腎上腺素以及多巴胺。腎上腺素和去甲腎上腺素能作用于腎上腺素能受體，如α和β受體，影響對(duì)應(yīng)的組織器官，引發(fā)一系列臨床體現(xiàn)。嗜鉻細(xì)胞瘤患者的全部病理生理基礎(chǔ)，均與腫瘤的這一分泌功效有直接的關(guān)系。臨床體現(xiàn)嗜鉻細(xì)胞瘤多見(jiàn)于青壯年，高發(fā)年紀(jì)為30～50歲，患者性別間無(wú)明顯差別。1.心血管系統(tǒng)體現(xiàn)由于大量的兒茶酚胺間歇地進(jìn)入血液循環(huán)，使血管收縮，末梢阻力增加，心率加緊，心排出量增加，造成血壓陣發(fā)性爭(zhēng)驟升高，收縮壓可達(dá)26.6kPA(200mmHg)以上，舒張壓也明顯升高。發(fā)作時(shí)可伴有心悸、氣短、胸部壓抑、頭痛、面色蒼白、大量出汗、視力含糊等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腦溢血或肺水腫等高血壓危象。發(fā)作緩和后患者極度疲勞、衰弱，可出現(xiàn)面部等皮膚潮紅。發(fā)作可由體位忽然變化，情緒激動(dòng)、激烈運(yùn)動(dòng)、咳嗽及大小便等活動(dòng)引發(fā)。發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間個(gè)體差別較大，并不與腫瘤的大小呈正有關(guān)。有的患者可體現(xiàn)為持續(xù)性高血壓。據(jù)報(bào)道，約90%的小朋友患者體現(xiàn)為持續(xù)性高血壓，成人也有50%左右體現(xiàn)為持續(xù)性高血壓。不同之外在于有腎上腺素或去甲腎上腺素分泌過(guò)多的體現(xiàn)。少數(shù)患者可出現(xiàn)發(fā)作性低血壓、休克等體現(xiàn)。少數(shù)患者可出現(xiàn)發(fā)作性低血壓、休克等發(fā)現(xiàn)，這可能與腫瘤壞死，瘤內(nèi)出血，使兒茶酚胺釋放驟等停，或發(fā)生嚴(yán)重心臟意外等有關(guān)。出現(xiàn)這種狀況預(yù)后常較惡劣。1958年，Szakas提出兒茶酚胺心肌病這一概念，特點(diǎn)是由于兒茶酚胺對(duì)心肌的直接毒性作用，使心肌肥厚、水腫、灶性出血、內(nèi)膜肥厚及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等。臨床體現(xiàn)似心肌炎，嚴(yán)重者可出現(xiàn)心力衰竭及嚴(yán)重心律失常。2.代謝紊亂

兒茶酚胺刺激胰島α-受體，使胰島素分泌下降，作用于肝臟α、β受體及肌肉的β受體，使糖異生及糖原分解增加，周邊組織運(yùn)用糖減少，因而血糖升高或糖耐量下降。兒茶酚胺還能增進(jìn)垂體TSH及ACTH的分泌增加，使甲狀腺素及腎上腺皮質(zhì)激素的分泌增加，造成基礎(chǔ)代謝增高，血溏升高，脂肪分解加速，引發(fā)消瘦。少數(shù)患者可出現(xiàn)低血鉀。3.其它體現(xiàn)兒茶酚胺可松弛胃腸平滑肌，使胃腸需動(dòng)削弱，故可引發(fā)便秘，有時(shí)甚為頑固。胃腸小動(dòng)脈的嚴(yán)重收縮痙攣，可使胃腸粘膜缺血，偶有壞死穿孔等癥狀。由于腫瘤生長(zhǎng)對(duì)鄰近器官的壓迫，臨床上可出現(xiàn)對(duì)應(yīng)的體現(xiàn)。檢查化驗(yàn)1、腎上腺CT掃描為首選：做CT檢查時(shí)，由于體位變化或注射靜脈造影劑可誘發(fā)高血壓發(fā)作，應(yīng)先用α-腎上腺素能受體阻斷劑控制高血壓，并在掃描過(guò)程中隨時(shí)準(zhǔn)備酚妥拉明以備急需。2、磁共振顯像：可顯示腫瘤與周邊組織的解剖關(guān)系及構(gòu)造特性，有較高的診療價(jià)值。3、B超：方便、易行、價(jià)低，但敏捷度不如CT和MRI，不易發(fā)現(xiàn)較小的腫瘤。可用作初步篩查、定位的手段。4、131Ⅰ-間碘芐胺閃爍掃描：對(duì)腎上腺外、多發(fā)或惡性轉(zhuǎn)移性嗜鉻細(xì)胞瘤病灶的定位有較高診療價(jià)值，同時(shí)含有定性和定位意義，但對(duì)低功效腫瘤的顯像較差，并且受多個(gè)藥品如利舍平、可卡因、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥等影響，而致假陰性，故應(yīng)在檢查前1周停用，并在檢查前服用復(fù)方碘液保護(hù)甲狀腺。近年，開(kāi)始應(yīng)用11碳羥基麻黃堿、奧曲肽顯像或PET診療本病。5、腎上腺靜脈插管采血測(cè)血漿CA當(dāng)臨床體現(xiàn)和生化檢查均支持本病、但上述無(wú)創(chuàng)傷性顯像檢查又未能定位腫瘤時(shí)，可考慮采用。操作過(guò)程中有可能誘發(fā)高血壓危象，應(yīng)準(zhǔn)備酚妥拉明以備急用。診療1.定性診療嗜鉻細(xì)胞瘤的診療是建立在血、尿兒茶酚胺及其代謝物測(cè)定的基礎(chǔ)上的。2.定位診療運(yùn)用多個(gè)影像學(xué)檢查可協(xié)助對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤進(jìn)行定位，來(lái)指導(dǎo)治療。（1）B超能夠檢出腎上腺內(nèi)直徑>2厘米的腫瘤，普通瘤體有包膜，邊沿回聲增強(qiáng)，內(nèi)部為低回聲均質(zhì)。如腫瘤較大，生長(zhǎng)快時(shí)內(nèi)部有出血、壞死或囊性變，超聲體現(xiàn)為無(wú)回聲區(qū)。但B超對(duì)于過(guò)小或是腎上腺外某些特殊部位的腫瘤（如頸部、胸腔內(nèi)等）不能顯示。（2）CT是現(xiàn)在首選的定位檢查手段。嗜鉻細(xì)胞瘤在CT上多體現(xiàn)為類(lèi)圓形腫塊，密度不均勻，出血區(qū)或鈣化灶呈高密度，增強(qiáng)掃描時(shí)腫瘤實(shí)質(zhì)明顯強(qiáng)化，而壞死區(qū)無(wú)或略有強(qiáng)化。CT診療腎上腺內(nèi)嗜鉻細(xì)胞瘤的敏感性達(dá)成93%～100%，但特異性不高，只有70%。對(duì)于腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤，如腹腔內(nèi)小而分散的腫瘤不易與腸腔的斷面相分辨，因此有可能漏診。（3）MRI在MRI的T1加權(quán)像實(shí)性腫瘤強(qiáng)度類(lèi)似肝實(shí)質(zhì)，T2加權(quán)像信號(hào)較高。壞死、囊變區(qū)在T1像呈低信號(hào)，在T2像為高信號(hào)。MRI診療嗜鉻細(xì)胞瘤的敏感性及特異性與CT相似，其優(yōu)勢(shì)在于是三維成像，有助于觀察腫瘤與周邊器官與血管的解剖關(guān)系。（4）同位素131Ⅰ標(biāo)記MIBG掃描MIBG（間碘芐胍）是去甲腎上腺素的生理類(lèi)似物，可被攝取和貯存于嗜鉻細(xì)胞瘤內(nèi)，經(jīng)同位素131Ⅰ標(biāo)記后，能顯示瘤體。鑒別診療許多疾病都有類(lèi)似嗜鉻細(xì)胞瘤體現(xiàn)，因此鑒別診療很重要。1.原發(fā)性高血壓某些原發(fā)性高血壓患者呈現(xiàn)高交感神經(jīng)興奮性，體現(xiàn)為心悸、多汗、焦慮、心輸出量增加。但患者的尿兒茶酚胺是正常的。特別是在焦慮發(fā)作時(shí)留尿測(cè)定兒茶酚胺更有助于除外嗜鉻細(xì)胞瘤。2.顱內(nèi)疾病在顱內(nèi)疾病合并有高顱壓時(shí)，能夠出現(xiàn)類(lèi)似嗜鉻細(xì)胞瘤的激烈頭痛等癥狀?；颊咂胀〞?huì)有其它神經(jīng)系統(tǒng)損害的體征來(lái)支持原發(fā)病。但也應(yīng)警惕嗜鉻細(xì)胞瘤并發(fā)腦出血等狀況。3.神經(jīng)精神障礙在焦慮發(fā)作特別是伴有過(guò)分通氣時(shí)易與嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)作相混淆。但是焦慮發(fā)作時(shí)普通血壓是正常的。如果血壓亦有上升，則有必要測(cè)定血、尿兒茶酚胺以助鑒別。4.癲癇癲癇發(fā)作時(shí)也類(lèi)似嗜鉻細(xì)胞瘤，有時(shí)血兒茶酚胺也可升高，但尿兒茶酚胺是正常的。癲癇發(fā)作前有先兆，腦電圖異常，抗癲癇治療有效等以助除外嗜鉻細(xì)胞瘤。5.絕經(jīng)綜合征處在絕經(jīng)過(guò)渡期的婦女會(huì)出現(xiàn)多個(gè)雌激素缺少造成的癥狀，如潮熱、出汗、急躁、情緒波動(dòng)難以控制等，類(lèi)似于嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)作，通過(guò)理解月經(jīng)史，進(jìn)行性激素及兒茶酚胺的測(cè)定可有助于鑒別。6.其它甲亢時(shí)呈現(xiàn)高代謝癥狀，伴有高血壓。但是舒張壓正常，且兒茶酚胺不會(huì)增高。冠心病心絞痛發(fā)作、急性心肌梗死等均需與嗜鉻細(xì)胞瘤鑒別。普通根據(jù)發(fā)作時(shí)心電圖變化、改善心肌供血治療有效等能夠與之區(qū)別。最核心的還是尿兒茶酚胺的測(cè)定。并發(fā)癥注意有無(wú)并發(fā)癥的發(fā)生，如心力衰竭、心律失常、高血壓腦病、肺部感染及其它異常變化。如有嗜鉻細(xì)胞瘤危象發(fā)生，應(yīng)立刻抽血測(cè)定尿素氮、肌酐、血糖等，避免叩壓腫瘤部位?？珊喜⑾铝胁l(fā)癥：1、心血管并發(fā)癥兒茶酚胺性心臟病、心律失常、休克。2、腦血管并發(fā)癥

腦卒中、臨時(shí)性腦缺血發(fā)作、高血壓腦病、精神失常。3、其它如糖尿病、缺血性小腸結(jié)腸炎、膽石癥等。[4]治療嗜鉻細(xì)胞瘤一旦確診并定位，應(yīng)及時(shí)切除腫瘤，否則有腫瘤忽然分泌大量?jī)翰璺影贰⒁l(fā)高血壓危象的潛在危險(xiǎn)。近年來(lái)，隨著生化實(shí)驗(yàn)及顯像技術(shù)的發(fā)展，嗜鉻細(xì)胞瘤的定性和定位診療技術(shù)大為提高，因此術(shù)手術(shù)成功率得以提高。術(shù)前應(yīng)采用α受體阻滯藥使血壓下降，減輕心臟負(fù)荷，并使原來(lái)縮減的血管容量擴(kuò)大，以確保手術(shù)的成功。[5]1.藥品治療（1）嗜鉻細(xì)胞瘤的定性及定位的診療一旦明確，應(yīng)立刻用藥品控制，以防出現(xiàn)高血壓急癥。重要用藥為長(zhǎng)效α受體阻滯藥，涉及酚芐明和哌唑嗪。（2）合并高血壓急癥時(shí)可靜脈給以酚妥拉明。如療效不好可靜脈輸注硝普鈉。2.術(shù)前準(zhǔn)備和藥品治療（1）α-腎上腺素能受體阻斷劑①酚妥拉明：用于高血壓的鑒別診療，治療高血壓危險(xiǎn)發(fā)作或手術(shù)中控制血壓。②酚芐明：慣用于術(shù)前準(zhǔn)備，術(shù)前口服，直至血壓靠近正常，服藥過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)臥、立位血壓和心率的變化。③哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪：均為選擇性突觸后α1腎上腺素能受體阻滯劑。應(yīng)用時(shí)易致嚴(yán)重的直立性低血壓，故應(yīng)在睡前服用，盡量臥床。④烏拉地爾（壓寧定）：可阻斷α1、α2受體，并可激活中樞5-羥色胺1A受體，減少延髓心血管調(diào)節(jié)中樞的交感反饋?zhàn)饔?，故在降壓的同時(shí)不增加心率。（2）β腎上腺素能受體阻斷劑因使用α受體阻斷劑后，β受體興奮性增強(qiáng)而致心動(dòng)過(guò)速、心肌收縮力增強(qiáng)、心肌耗氧量增加，應(yīng)使用β受體阻滯劑改善癥狀。（3）鈣通道阻斷劑（CCB）CCB可用于術(shù)前聯(lián)合治療，尤合用于伴冠心病或兒茶酚胺心肌病患者，或與α、β受體阻斷劑合用進(jìn)行長(zhǎng)久降壓治療。慣用硝苯地平。（4）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶克制劑（ACEI）如卡托普利。（5）血管擴(kuò)張劑硝普鈉是強(qiáng)有力的血管擴(kuò)張劑，重要用于嗜鉻細(xì)胞瘤患者的高血壓危象發(fā)作或手術(shù)中血壓持續(xù)升高者。嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓，調(diào)節(jié)藥品劑量，以防血壓驟然下降，并監(jiān)測(cè)氰化物的血藥濃度。（6）兒茶酚胺合成克制劑α-甲基對(duì)位酪氨酸為酪氨酸羥化酶的競(jìng)爭(zhēng)性克制劑，阻斷兒茶酚胺合成。根據(jù)血壓及血、尿兒茶酚胺水平調(diào)節(jié)劑量，可逐步增加。常見(jiàn)的副作用有嗜睡、抑郁、消化道癥狀、錐體外系癥狀如帕金森病等。減量或停藥后上述癥狀可很快消失。3.131Ⅰ-MIBG治療重要用于惡性及手術(shù)不能切除的嗜鉻細(xì)胞瘤。4.嗜鉻細(xì)胞瘤所致高血壓危象的治療應(yīng)首先抬高床頭，立刻靜脈注射酚妥拉明。親密觀察血壓，當(dāng)血壓降至160/100mmHg左右時(shí)，停止注射。繼之緩慢滴注。5.術(shù)后解決在腫瘤切除后，患者血壓很快下降。如術(shù)后仍存在持續(xù)性高血壓，可能是腫瘤未切除干凈或已伴有原發(fā)性高血壓或腎性高血壓。兒茶酚胺在手術(shù)后7～10天即可恢復(fù)正常水平。因此在術(shù)后1周時(shí)要測(cè)定兒茶酚胺或其代謝物以明確腫瘤與否完全切除。對(duì)于不能手術(shù)的患者或者惡性腫瘤擴(kuò)散的患者，能夠長(zhǎng)久藥品治療。多數(shù)的腫瘤生長(zhǎng)很慢。應(yīng)用腎上腺素能受體阻滯劑以及a甲基酪氨酸長(zhǎng)久治療可有效克制兒茶酚胺合成。6.惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的治療惡性嗜鉻細(xì)胞瘤能夠在腹膜后復(fù)發(fā)或是轉(zhuǎn)移到骨、肺、