肺癌免疫治療

肺癌免疫治療及護(hù)理

目

錄四、肺癌免疫治療的護(hù)理三、常見免疫治療的不良反應(yīng)二、肺癌主要免疫治療一、肺癌免疫治療的概述一、肺癌免疫治療的概述肺癌是臨床最常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅人民健康。以免疫微環(huán)境干預(yù)為核心策略的免疫治療發(fā)展迅速，已成為肺癌治療的熱點(diǎn)。肺癌的免疫療法大體可以分為腫瘤疫苗、細(xì)胞及細(xì)胞因子療法，以及最廣為人知的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(checkpointinhibitor)。被稱為共抑制受體的免疫檢查點(diǎn)是免疫細(xì)胞上的一個(gè)重要“開關(guān)”，是造成腫瘤免疫逃逸的重要“幫手”。從最早研究的細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen-4，CTLA-4)，到程序性死亡受體(programmeddeath1，PD-1)/配體(programmed

deathligand1，PD-L1)等，越來越多的研究者從事免疫檢查點(diǎn)抑制劑的相關(guān)研究。PD-1/L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑是利用機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)來殺傷腫瘤細(xì)胞，PD-L1能夠與PD-1結(jié)合激活PD-1/L1信號(hào)通路，從而抑制T細(xì)胞的免疫活性，造成腫瘤免疫逃逸，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展，而阻斷PD-1/L1信號(hào)通路則可以逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)。2020CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南1．可手術(shù)的ⅢA/ⅢB(T3N2M0)期NSCLC的治療:Ⅰ級(jí)推薦：度伐利尤單抗作為同步放化療后鞏固治療2．不可手術(shù)ⅢA、ⅢB、ⅢC期原發(fā)性NSCLC的治療:Ⅰ級(jí)推薦：度伐利尤單抗作為同步放化療后鞏固治療3．Ⅳ期無驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC的一線治療：1)非鱗癌①Ⅰ級(jí)推薦中的抗血管生成治療:貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗維持治療；②Ⅰ級(jí)推薦中的免疫治療：帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(帕博利珠單抗單藥一線治療(PD-L1TPS為1%～49%)；③Ⅱ級(jí)推薦中的免疫治療：國產(chǎn)PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類，阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗一線治療，阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇+卡鉑一線治療(1A類證據(jù))，卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于EGFＲ/ALK陰性非鱗NSCLC的一線治療，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及紫杉醇+卡鉑”和“白蛋白紫杉醇+卡鉑聯(lián)合阿替利珠單抗；2)鱗癌:Ⅰ級(jí)推薦：帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和鉑類。4．Ⅳ期無驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC的二線治療:Ⅱ級(jí)推薦：阿替利珠單抗免疫單藥二線治療小細(xì)胞肺癌免疫治療小細(xì)胞肺癌(smallcelllungcancer，SCLC)占所有肺癌的13%～15%，是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，以高度侵襲性，生長(zhǎng)迅速，伴癌旁內(nèi)分泌和早期廣泛轉(zhuǎn)移為特征在我國，大部分SCLC患者有長(zhǎng)期吸煙史，且伴有慢性基礎(chǔ)疾病，因此臨床治療效果往往不理想。目前，化療和放療仍是治療的SCLC的主要手段，臨床上此類治療的初反應(yīng)性也較高，且放化療常貫穿患者的整個(gè)治療過程。然而在大多數(shù)情況下，由于腫瘤復(fù)發(fā)較早，患者預(yù)后極差，2年生存率＜5%。令人遺憾的是，在過去的30年里，SCLC患者的生存率未得到顯著的提高，改善率僅為2.8%～7.2%，因此SCLC被定義為一種難治性的癌癥.2012年SCLC開啟了免疫治療的篇章，試驗(yàn)藥物逐漸豐富，臨床研究逐年增加，治療方式逐漸多樣，為SCLC的治療帶來了新希望，NCCN指南推薦Nivolumab（納武利尤單抗）±ipilimumab（伊匹單抗）用于一線治療6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的SCLC，Nivolumab單藥已經(jīng)被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性SCLC三線治療，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab或Pembrolizumab單藥治療SCLC是目前得到NCCN指南推薦的二線治療方案，免疫治療是否能夠突破SCLC治療的困境，需要對(duì)耐藥的機(jī)制、優(yōu)勢(shì)人群的篩選、聯(lián)合治療的最佳時(shí)機(jī)和模式以及新的靶點(diǎn)做更多的研究探索目前，經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)的可用于NSCLC治療的PD-1藥物主要有：納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）；PD-L1藥物主要有：阿特珠單抗（Atezolizumab）、德瓦魯單抗（Durvalumab）；CTLA-4藥物主要有：伊匹單抗（Ipilimumab）和替西木單抗（Tremelimumab）。同時(shí)中國自主研發(fā)的PD-1抑制劑如特瑞普利單抗(Toripalimab，拓益)、信迪利單抗(Sintilimab，達(dá)伯舒)及卡瑞利珠單抗(Camrelizumab，艾瑞卡）也相繼獲批上市應(yīng)用于惡性腫瘤的治療。納武利尤單抗(Nivolumab)作為第一個(gè)PD-1抗體于2014年在日本和美國被批準(zhǔn)上市，2018年6月也獲中國國家藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)，用于晚期SCLC二線或以上治療帕博麗珠單抗(Pembrolizumab)作為PD-1的另一種人源化單抗也廣泛應(yīng)用于臨床。2018年FDA于10月30日正式批準(zhǔn)Pembrolizumab聯(lián)合卡鉑紫杉醇或白蛋白紫杉醇化療用于鱗狀NSCLC一線治療卡瑞利珠單抗(艾瑞卡)是一種新型人源化免疫球蛋白G4(IgG4)型單克隆抗體(mAb)，可靶向結(jié)合程序性死亡分子1(PD-1)，并阻斷其與程序性死亡分子配體1(PD-L1)的結(jié)合，從而恢復(fù)機(jī)體的免疫功能，以達(dá)到抗腫瘤的作用。該藥于2019年5月29日正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)的批準(zhǔn)，用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(cHL)的治療。此外，該藥在食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)、肝細(xì)胞癌(HCC)、鼻咽癌(NPC)、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、胃癌(GC)及胃食管交界癌(EGJC)等惡性腫瘤中均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。二、肺癌主要免疫治療1.單純免疫治療2.雙免疫聯(lián)合治療3.免疫聯(lián)合化療4.免疫聯(lián)合放療5.免疫聯(lián)合抗血管生成6.新輔助/輔助免疫治療三、免疫治療的不良反應(yīng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-relatedadverseevents,irAEs）是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors,ICIs）導(dǎo)致的炎性反應(yīng)，它的發(fā)病機(jī)制還未被研究透徹，暫時(shí)認(rèn)為ICIs能增強(qiáng)免疫系統(tǒng)活性，導(dǎo)致T細(xì)胞攻擊機(jī)體的健康細(xì)胞，產(chǎn)生類似自身免疫病的癥狀與免疫穩(wěn)態(tài)被破壞有關(guān)。與化療相比，免疫治療的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，但是由于免疫藥物作用機(jī)制，irAEs可以發(fā)生在全身幾乎所有的系統(tǒng)和器官。常見不良反應(yīng)表現(xiàn)為各種免疫性炎癥、發(fā)熱、乏力、皮膚瘙癢、皮疹、血小板減少、肝腎功能異常等，當(dāng)累及重要器官如肺、心臟時(shí)會(huì)很嚴(yán)重。尤其是具有致死性的心肌炎、肺毒性等需要重視。免疫相關(guān)性肺炎癥狀包括咳嗽、呼吸困難、喘息、胸痛和發(fā)熱，影像學(xué)和病理表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，嚴(yán)重的會(huì)危及生命。免疫相關(guān)性心肌炎是一種少見但嚴(yán)重的irAE，世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization,WHO）數(shù)據(jù)顯示其死亡率高達(dá)36%-67%；PD-1和PD-L1在人心肌細(xì)胞中均有表達(dá)，曾有研究表明CTLA-4和PD-1缺失可引起自身免疫性心肌炎。四、肺癌免疫治療不良反應(yīng)護(hù)理1.食欲減退及乏力的護(hù)理患者出現(xiàn)食欲減退、乏力，與聯(lián)合化療相關(guān)。護(hù)理措施與化療導(dǎo)致的消化道癥狀相同。做好患者及家屬健康宣教，并保證患者安全是護(hù)理重點(diǎn)，在隨訪過程中，根據(jù)食欲減退及乏力的程度給予護(hù)理指導(dǎo)。2.皮疹的護(hù)理評(píng)估患者發(fā)生皮疹的時(shí)機(jī)，在輸液中發(fā)生皮疹，可考慮是否為輸液反應(yīng)，通知醫(yī)生給予對(duì)癥治療；在輸液后或出院后發(fā)生皮疹，可考慮為免疫相關(guān)不良反應(yīng)。應(yīng)評(píng)估皮疹面積，評(píng)估后詳細(xì)記錄癥狀出現(xiàn)的時(shí)間、部位、范圍，通知醫(yī)生。出現(xiàn)皮疹，密切觀察皮膚情況，做好護(hù)理，癥狀嚴(yán)重者遵醫(yī)囑給予激素治療。免疫治療前，給予皮膚護(hù)理指導(dǎo)；告訴穿衣及居家生活的注意事項(xiàng)；因瘙癢可跟皮疹同時(shí)出現(xiàn)，也可單獨(dú)出現(xiàn)，因此，護(hù)士在評(píng)估及隨訪時(shí)不可忽略。在免疫治療期間，告知患者出現(xiàn)瘙癢或者皮疹要及時(shí)通知醫(yī)護(hù)人員，做好皮膚不良反應(yīng)的預(yù)防工作。新型PD－1抑制劑(卡瑞利珠單抗)治療后引起反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥，于頭頸、四肢或軀干逐漸出現(xiàn)紅痣型、珍珠型或桑葚型的血管增生物，皮膚鏡檢查發(fā)現(xiàn)紅白均質(zhì)背景下多個(gè)小的邊界清晰的紅色腔隙，散在分布于皮損區(qū)域內(nèi)。我國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性管理指南(2019年)將皮膚毛細(xì)血管增生癥的分級(jí)分為3級(jí)(輕度、中度、重度)，由于未見4～5級(jí)(危及生命、死亡)故未進(jìn)行分級(jí)1級(jí)表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)，最大直徑＜10mm，有或無破裂出血，建議繼續(xù)PD－1抑制劑治療、出血者進(jìn)行局部處理以防止感染;2級(jí)表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)，最大直徑＞10mm，有或無破裂出血，建議繼續(xù)PD－1抑制劑治療、據(jù)病情決定是否進(jìn)行局部治療(如激光或外科切除)、出血者可進(jìn)行局部處理以防止感染;3級(jí)表現(xiàn)為多個(gè)結(jié)節(jié)并伴感染，建議暫停PD－1抑制劑治療、據(jù)病情決定是否進(jìn)行局部治療、發(fā)生局部感染時(shí)需行抗感染治療。3.發(fā)熱的護(hù)理

治療前，向患者及家屬做好探視陪屬制度的宣教，預(yù)防交叉感染；在輸注過程中，嚴(yán)格無菌操作，做好手衛(wèi)生，定時(shí)監(jiān)測(cè)體溫，加強(qiáng)巡視；每次患者治療完畢，叮囑臥床觀察1h。在治療時(shí)，如患者出現(xiàn)發(fā)熱，立即暫停藥物輸入，更換輸液器，輸入生理鹽水，通知醫(yī)生查看患者，根據(jù)醫(yī)囑給予對(duì)癥處理，定時(shí)監(jiān)測(cè)體溫。住院期間做好基礎(chǔ)護(hù)理，注意觀察皮膚，出院時(shí)做好出院宣教。4.肝功能損傷的護(hù)理

醫(yī)生根據(jù)患者谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶來判斷患者免疫相關(guān)不良反應(yīng)的級(jí)別，護(hù)士根據(jù)醫(yī)囑給予藥物治療，并進(jìn)行用藥宣教，每3d檢測(cè)肝功能，觀察大小便情況，囑患者禁酒，給予飲食指導(dǎo)避免營養(yǎng)不良發(fā)生。免疫治療前，護(hù)士評(píng)估患者有無自身免疫性肝炎和病毒性肝炎，如病情已經(jīng)控制得當(dāng)可進(jìn)行免疫治療或患者有自身免疫性肝炎或病毒性肝炎，應(yīng)叮囑患者按時(shí)服藥，定期檢測(cè)肝功能，并進(jìn)行病毒性肝炎的DNA檢測(cè)，以判斷患者現(xiàn)階段病情是否穩(wěn)定，預(yù)防免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。5.甲狀腺功能減退的護(hù)理

發(fā)現(xiàn)或可疑有甲狀腺功能減退，首先請(qǐng)內(nèi)分泌科醫(yī)生進(jìn)行會(huì)診，根據(jù)醫(yī)生確定的免疫相關(guān)不良反應(yīng)分級(jí)來給予飲食和居家指導(dǎo)。對(duì)于本身有甲狀腺功能減退者，做好評(píng)估及用藥宣教，讓家屬與醫(yī)生做好用藥溝通，出院時(shí)叮囑患者按時(shí)服藥，定時(shí)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。如有問題及時(shí)就醫(yī)，以便早發(fā)現(xiàn)，早治療，以防嚴(yán)重后果。護(hù)士定期做好隨訪。

6.神經(jīng)系統(tǒng)不良發(fā)應(yīng)的護(hù)理

神經(jīng)系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)較罕見，一旦出現(xiàn)未及時(shí)發(fā)現(xiàn)，可危及生命。研究報(bào)道表明，多發(fā)生在免疫治療前4個(gè)月。提示在前4個(gè)月治療過程中重點(diǎn)監(jiān)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)免疫不良反應(yīng)的發(fā)生。

7.間質(zhì)性肺炎的護(hù)理.小細(xì)胞肺癌肺部免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，醫(yī)生根據(jù)患者X線結(jié)果來判斷患者免疫相關(guān)不良反應(yīng)級(jí)別，并給予激素治療，做得好患者用藥前宣教，用藥期間要密切觀察患者有無新出現(xiàn)的干咳、氣短、呼吸困難、感冒、發(fā)熱等癥狀，如出現(xiàn)上述癥狀及時(shí)通知醫(yī)護(hù)人員，注意防止感染，所有護(hù)理操作嚴(yán)格遵守?zé)o菌原則，預(yù)防肺部免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。8.心臟不良反應(yīng)的護(hù)理

心臟不良反應(yīng)屬于罕見但嚴(yán)重且致命的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，其中心肌炎致死率最高，一般發(fā)生在首次用藥后15～30d。做好預(yù)防措施，并及時(shí)發(fā)現(xiàn)，早期對(duì)癥治療是減少死亡的關(guān)鍵。在患者前期治療中，定期監(jiān)測(cè)患者心電圖變化，定期進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查血肌鈣蛋白、血腦鈉肽或N末端腦鈉肽前體的監(jiān)測(cè)，護(hù)士做好患者住院期間的癥狀觀察和出院后的隨訪，及早發(fā)現(xiàn)患者有無乏力、進(jìn)行性加重的呼吸困難和外周水腫，并要警惕其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)與心臟不良發(fā)應(yīng)同時(shí)出現(xiàn)。小結(jié)特異性免疫治療發(fā)展迅速，取得可喜的療效，但其獲益有限，并存在許多困境，如耐藥性增多、不良反應(yīng)頻發(fā)且不可控、費(fèi)用高昂、療效出現(xiàn)瓶頸、預(yù)防轉(zhuǎn)移不明確等問題，阻礙了其進(jìn)一步發(fā)展。對(duì)不良反應(yīng)的積極預(yù)防是當(dāng)今免疫治療的一大難題，對(duì)患者進(jìn)行預(yù)處理，或從免疫失調(diào)的角度構(gòu)建療效預(yù)測(cè)模型，明確適宜人群特征是目前可以考慮的方向。參考文獻(xiàn)[1]唐淑慧,侯黎莉,王匯.非小細(xì)胞肺癌患者免疫治療致皮膚毒性的調(diào)查研究[J].護(hù)理學(xué)雜志,2020,35(16):35-37.[2]付恩鋒,王艷,王潔.70例非小細(xì)胞肺癌患者免疫檢查點(diǎn)抑制劑不良反應(yīng)分析及護(hù)理對(duì)策[J].護(hù)理學(xué)報(bào),2020,27(14):68-70.[3][李國雨,何明.廣泛期小細(xì)胞肺癌免疫聯(lián)合治療研究的新進(jìn)展[J].中國癌癥雜志,2020,30(10):826-833.[4]李欣穎,呂鏜烽,宋勇.肺癌免疫治療新進(jìn)展及困惑[J].中華肺部疾病雜志(電子版),2018,11(06):647-653.[5]張曉春.2019肺癌精準(zhǔn)治療的前沿與展望[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2019,32(10):1009-1013.[6]李欣穎,呂鏜烽,宋勇.肺癌免疫治療新進(jìn)展及困惑[J].中華肺部疾病雜志(電子版),2018,11(06):647-653[7]朱婷,畢清.非小細(xì)胞肺癌免疫治療之假性進(jìn)展和超進(jìn)展[J].腫瘤藥學(xué),2021,11(01):7-12.[8]斯伃恬,應(yīng)昊軒,張健.小細(xì)胞肺癌免疫治療機(jī)制的研究進(jìn)展[J/OL].廣東醫(yī)學(xué),2021(02):1-4[2021-03-18].[9]李浩洋,王敬慧.晚期非小細(xì)胞肺癌免疫治療進(jìn)展[J].中國肺癌雜志,2021,24(02):131-140.[10]權(quán)向前,白俊.免疫治療聯(lián)合化療在非小細(xì)胞肺癌治療中的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與健康研究電子雜志,2021,5(03):115-117.參