藥物制劑技術(shù)第九章 藥物制劑新技術(shù)與新劑型

第九章

藥物制劑新技術(shù)與新劑型目錄CONTENTS12藥物制劑新技術(shù)藥物制劑新劑型3生物技術(shù)藥物制劑第一節(jié)

藥物制劑新技術(shù)學習目標了解固體分散體技術(shù)、包合技術(shù)、微型包囊技術(shù)的應(yīng)用。熟悉固體分散體技術(shù)、包合技術(shù)、微型包囊技術(shù)的特點。一、固體分散體技術(shù)1.概念

固體分散體技術(shù)是將固體藥物高度分散在另一種載體材料中的技術(shù)。這些固體藥物通常是難溶性藥物，它們以分子、膠態(tài)、微晶等狀態(tài)均勻分散在某一固體載體物質(zhì)中所形成的分散物，稱為固體分散體。固體分散體一般作為中間劑型，根據(jù)需要進一步制成顆粒劑、膠囊劑、片劑、微丸劑等。利用固體分散體技術(shù)可達到以下用藥目的：增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度；控制藥物釋放，或控制藥物于小腸釋放；利用載體的包蔽作用，可延緩藥物的水解和氧化；掩蓋藥物的不良臭味和刺激性；使液體藥物固體化等。２.載體材料

固體分散體的溶出速率取決于所用載體材料的特性。載體材料應(yīng)無毒，無致癌性，不與藥物發(fā)生化學反應(yīng)，不影響主藥的化學穩(wěn)定性，不影響藥物的療效與含量檢測，能使藥物得到最佳分散狀態(tài)或緩釋效果，價廉易得。常用的載體材料可分為水溶性、難溶性和腸溶性三大類，也可將幾種載體材料聯(lián)合應(yīng)用，以達到要求的速釋或緩釋效果。（1）水溶性載體材料，有以下幾類：聚乙二醇類。聚乙二醇（PEG）類具有良好的水溶性，亦能溶于多種有機溶劑，可使某些藥物以分子狀態(tài)分散，阻止藥物聚集。聚維酮類。聚維酮類(PVP)為無定形高分子聚合物，熔點較高，對熱穩(wěn)定。表面活性劑。如泊洛沙姆188、聚羧乙烯等。有機酸類。如枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸及脫氧膽酸等。糖類與醇類。纖維素衍生物。（2）難溶性載體材料，有以下幾類：纖維素類。例如常用的乙基纖維素（EC）。聚丙烯酸樹脂類。含季胺基的聚丙烯酸樹脂在胃液中可溶脹，在腸液中不溶，不被吸收，對人體無害，廣泛用于制備具有緩釋性的固體分散體。其他類。常用的有膽固醇、β谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、蜂蠟、巴西棕櫚蠟及氫化蓖麻油、蓖麻油蠟等脂質(zhì)材料，均可制成緩釋固體分散體。（3）腸溶性載體材料，有以下幾類：纖維素類。常用的有醋酸纖維素酸酞脂、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯以及羧甲乙纖維素等，均能溶于腸液中，可用于制備胃中不穩(wěn)定的藥物在腸道釋放和吸收、生物利用度高的固體分散體。聚丙烯酸樹脂類。常用的有尤特奇系列。3.常用固體分散技術(shù)（1）熔融法。該法適用于對熱穩(wěn)定的藥物，一般采用熔點低、不溶于有機溶劑的水溶性載體材料，如聚乙二醇類、糖類和有機酸等。（2）溶劑法。溶劑法也稱共沉淀法或共蒸發(fā)法。將藥物與載體共同溶于有機溶劑中，蒸發(fā)除去溶劑后，使藥物與載體材料同時析出，干燥后可得到藥物與載體材料混合而成的共沉淀物固體分散物。（3）溶劑—熔融法。凡適用于熔融法的載體材料，都可應(yīng)用溶劑—熔融法。（4）研磨法。將藥物與較大比例的載體材料混合后，強力持久地研磨一定時間，不使用溶劑而是借助機械力降低藥物粒度，使藥物與載體材料以氫鍵結(jié)合，形成固體分散物。（5）溶劑—噴霧（冷凍）干燥法。將藥物與載體共溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥除盡溶劑即得。4.固體分散體速釋和緩釋（1）速釋原理，主要基于以下兩點：藥物的高度分散狀態(tài)。

藥物以分子狀態(tài)、膠體狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、微晶態(tài)以及無定形態(tài)在載體材料中存在，高度分散。載體材料可阻止已分散的藥物再聚集粗化，有利于藥物的溶出與吸收。載體材料對藥物的促進作用。

載體材料可提高藥物的可潤濕性，載體材料保證了藥物的高度分散性，載體材料對藥物有抑晶性。（2）緩釋原理。藥物用疏水性或脂質(zhì)類材料為載體，如乙基纖維素（EC），制備的固體分散物具有緩釋作用。

其原理是載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，藥物以分子狀態(tài)、微晶態(tài)分散于骨架內(nèi)，藥物必須先通過載體材料的網(wǎng)狀骨架擴散才能溶出，因而釋放緩慢。二、包合技術(shù)1.概述

包合技術(shù)系指一種藥物分子被包嵌在另一種物質(zhì)分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)形成的獨特形式絡(luò)合物的技術(shù)，這種獨特形式的絡(luò)合物稱為包合物，由主分子和客分子組成。

具有包合作用的外層分子稱為主分子，被包合于主分子空間中的小分子稱為客分子，主分子一般具有較大的空穴結(jié)構(gòu)，從而足以將客分子容納在內(nèi)，形成分子囊。包合物根據(jù)主分子形成空穴的幾何形狀可分為管形包合物、籠形包合物和層狀包合物。2.包合材料

包合物中的主分子稱為包合材料，能夠用作包合材料的有環(huán)糊精、膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、核酸等。藥物制劑中最常用的包合材料是環(huán)糊精及其衍生物。3.包合技術(shù)的應(yīng)用特點提高藥物的穩(wěn)定性。包合物阻斷藥物與外界環(huán)境的接觸，可提高穩(wěn)定性。增加藥物的溶解度。難溶性藥物與β－環(huán)糊精混合可制成水溶性的包合物，提高難溶性藥物在水中的溶解度和溶出速率。掩蓋藥物不良氣味，減少刺激性。改善制劑品質(zhì)。提高生物利用度。藥物經(jīng)包合后在溶解性、生物膜通透性、血漿蛋白結(jié)合率等方面發(fā)生明顯的改變。調(diào)節(jié)釋藥速率。4.β－環(huán)糊精包合技術(shù)飽和水溶液法。研磨法。冷凍干燥法。噴霧干燥法。三、微型包囊技術(shù)1.概述

微型包囊技術(shù)又稱微型包囊術(shù)、微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料等囊材作為囊膜壁殼，將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物作為囊心物包裹形成的直徑在１～250μm的藥庫型微型膠囊的技術(shù)，所得的制品稱為微型膠囊，簡稱微囊。若藥物溶解或分散在高分子材料骨架中，形成骨架型微小球狀實體，稱為微球。藥物微囊化可達到以下目的：掩蓋藥物的不良氣味及口味；提高藥物的穩(wěn)定性；防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性；使液態(tài)藥物固態(tài)化，便于應(yīng)用與儲存；減少復(fù)方藥物的配伍變化；控制藥物釋放速率；使藥物濃集于靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用；將活細胞、疫苗等生物活性物質(zhì)包囊，不引起活性成分損失或變性。2.囊心物和囊材（1）囊心物。囊心物是被包囊的特定物質(zhì)，除主藥外，還可以包括提高微囊化質(zhì)量而加入的附加劑，如穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進劑和改善囊膜可塑性的增塑劑等。（2）囊材。囊材系指用于包囊的各種材料。囊材一般要求性質(zhì)穩(wěn)定；有適宜的釋藥速率；無毒，無刺激性；能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定；有一定的強度、彈性及可塑性，能完全包封囊心物；具有符合要求的黏度、滲透性、親水性、溶解性等特性。3.常用微囊化方法（1）物理化學法單凝聚法復(fù)凝聚法溶劑—非溶劑法改變溫度法液中干燥法（2）物理機械法。物理機械法是指在一定設(shè)備條件下，將液體藥物或固體藥物在氣相中進行微囊化的技術(shù)。噴霧干燥法噴霧凝聚法空氣懸浮包衣法多孔離心法鍋包衣法（３）化學法。化學法是指溶液中的單體或高分子通過聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)生成囊膜而制成微囊的方法。界面縮聚法輻射化學法4.微囊的質(zhì)量評價(1)形態(tài)和粒徑形態(tài)。微囊應(yīng)為圓整球形或橢圓形的封閉囊狀物，微球應(yīng)為圓整球形或橢圓形的實體?？刹捎霉鈱W顯微鏡觀察，粒徑小于２μｍ的可采用掃描電鏡、透射電鏡或原子力顯微鏡觀察，均應(yīng)提供照片。粒徑及其分布。應(yīng)采用適當?shù)膬x器測定微粒的粒徑平均值及其分布的數(shù)據(jù)或圖形。(2)載藥量與包封率的檢查。載藥量。載藥量是指微囊中所包含藥物的質(zhì)量百分數(shù)。一般采用溶劑提取法測定載藥量，所選的溶劑應(yīng)使藥物最大限度地溶出而最少溶解囊材，溶劑本身不干擾測定。載藥量可由下式求得：包封率。包封率是指實際被包載于微囊中的藥物質(zhì)量與制備時投入藥物質(zhì)量的比值。包封率可由下式計算：(3)藥物的釋放度檢查?？刹捎谩吨袊幍洹?020年版（通則0931）釋放度測定法進行測定。(4)有機溶劑殘留量檢查。應(yīng)當按照《中國藥典》2020年版（通則0861）殘留溶劑測定法測定有機溶劑殘留量，并符合規(guī)定。(5)突釋效應(yīng)和滲漏率的檢查。在體外釋放試驗中，表面吸附的藥物會快速釋放，稱為突釋效應(yīng)。開始0.5h內(nèi)的釋放量要求低于40%。第二節(jié)

藥物制劑新劑型學習目標熟悉緩釋控釋制劑、靶向制劑、經(jīng)皮給藥制劑的特點。熟悉緩釋控釋制劑、靶向制劑、經(jīng)皮給藥制劑的常用輔料。理解緩釋控釋制劑、靶向制劑、經(jīng)皮給藥制劑的釋藥原理。一、緩釋、控釋制劑1.概述（1）定義與特點緩釋制劑是指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或有所減少，且能顯著增加患者用藥依從性的制劑。控釋制劑是指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速釋放藥物，與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者用藥依從性的制劑。特點優(yōu)點：緩釋、控釋制劑可較持久地輸送藥物，減少用藥頻率和用藥總量，降低血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，提高藥物的療效、安全性和患者的依從性。缺點：在臨床應(yīng)用中，劑量調(diào)節(jié)靈活性差，遇到特殊情況，不能立刻終止給藥；緩釋、控釋制劑往往基于健康人群設(shè)計藥動學參數(shù)，臨床應(yīng)用時往往難以靈活調(diào)節(jié)給藥方案；制備工藝復(fù)雜，成本較高。（2）分類。緩釋、控釋制劑分類方法較多，常見的有以下４種：1）根據(jù)藥物的存在狀態(tài)，緩釋、控釋制劑可分為骨架型、膜控型和滲透泵３種。2）根據(jù)釋藥原理，緩釋、控釋制劑可分為溶出型、擴散型、溶蝕型、滲透泵型或離子交換型。3）根據(jù)給藥途徑與給藥方式，緩釋、控釋制劑可分為口服、透皮、植入、注射緩釋、控釋制劑等。4）根據(jù)釋藥類型，口服緩釋、控釋制劑可分為定速、定位、定時釋藥系統(tǒng)。2.緩釋、控釋制劑的常用輔料(1)骨架型緩釋材料。具體如下：1)親水凝膠骨架材料。該類材料遇水膨脹后形成凝膠屏障控制藥物的釋放。2)不溶性骨架材料。該類材料指不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物。3)生物溶蝕性骨架材料。常用的有動物脂肪、蜂蠟、巴西棕蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等，可延滯水溶性藥物的溶解、釋放過程。(2)包衣膜型緩釋材料。具體如下：不溶性高分子材料。該類材料包括不溶性附加材料EC等。腸溶性高分子材料。(3)增稠劑。增稠劑是指一類水溶性高分子材料，溶于水后溶液黏度隨濃度增大而增大，可以減慢藥物擴散速度，延緩其吸收，主要用于液體制劑3.緩釋、控釋制劑的釋藥原理(1)溶出原理。

藥物釋放受溶出限制，通過減少藥物的溶解度，降低藥物的溶出速率，可以使藥物緩慢釋藥，達到長效目的。具體方法如下：1)制成溶解度小的鹽或酯。2)與高分子化合物生成難溶性鹽。3)控制粒子大小，藥物微粒粒徑大，溶出慢，反之則快。4)將藥物包藏于溶蝕性骨架中，如以脂肪、蟲蠟類等為基質(zhì)的緩釋片。(2)擴散原理。

以擴散為主的緩釋、控釋制劑藥物首先溶解成溶液，再從制劑中擴散出來進入體液。其釋藥速率受擴散速率的控制。藥物的釋放以擴散為主的結(jié)構(gòu)有儲庫型（膜控型）和骨架型。利用擴散原理達到緩釋、控釋作用的方法包括增加黏度以減小擴散速度，包衣，制微囊，制成不溶性骨架片、植入劑、乳劑等。(3)溶蝕與擴散、溶出相結(jié)合原理。

釋藥系統(tǒng)比較復(fù)雜，不只取決于溶出或擴散單一因素，可以其中某種釋藥機制起主導作用，故可以歸類于溶出控制型或擴散控制型。對于生物溶蝕型給藥系統(tǒng)，藥物不但需要從骨架中釋放（溶出）出來，而且由于骨架的降解，藥物必須經(jīng)過擴散才能進入體液,因此具有緩釋作用。(4)滲透泵原理。

在滲透泵型緩釋、控釋制劑中，片芯由水溶性藥物和聚合物或其他輔料制成，外面用水不溶性的聚合物包衣，包衣殼頂部用激光打一細孔，形成滲透泵片。當滲透泵片與水接觸時，水通過包衣半透膜滲入片芯，使藥物溶解成飽和溶液，加之高滲透壓輔料的溶解，形成膜內(nèi)外的滲透壓差，藥物的飽和溶液由細孔持續(xù)流出，流出量與滲透進膜內(nèi)的水量相等，直到片芯內(nèi)的藥完全溶解。(5)離子交換原理。

由不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹脂，其聚合物鏈的重復(fù)單元上含有成鹽基團，藥物可結(jié)合于樹脂上。當帶有適當電荷的離子與離子交換基團接觸時，通過離子交換將藥物釋放出來。藥物的擴散速度受擴散面積、擴散路徑長度和樹脂剛性（為樹脂制備過程中交聯(lián)劑用量的函數(shù)）的控制，因此具有緩釋作用。4.緩釋、控釋制劑技術(shù)

根據(jù)制備生產(chǎn)工藝原理不同，緩釋、控釋制劑技術(shù)主要歸納為骨架型技術(shù)、膜控型技術(shù)、滲透泵技術(shù)和生物黏附技術(shù)等。(1)骨架型緩釋、控釋制劑有以下幾種：1)親水凝膠骨架片。

釋藥特點：這類骨架型制劑的骨架遇水膨脹形成凝膠，水溶性藥物的釋放主要通過凝膠層進行擴散，而在水中溶解度小的藥物釋放速度由凝膠層的溶蝕速度決定。不論其釋放是擴散還是溶蝕機制，凝膠最后完全溶解，藥物全部釋放，故生物利用度高。2)溶蝕性骨架片。

釋藥特點：這類制劑由不溶解但可溶蝕的蠟質(zhì)材料制成，通過孔道擴散與溶解控制釋放。

材料：巴西棕櫚蠟、硬脂醇、硬脂酸、氫化蓖麻油、聚乙二醇單硬脂酸酯、甘油三醋酸酯等，通常將巴西棕櫚蠟與硬脂醇或硬脂酸結(jié)合使用。3)胃內(nèi)滯留片。

胃內(nèi)滯留片又稱胃內(nèi)漂浮片，是能滯留于胃液中，延長藥物在消化道內(nèi)的釋放時間，改善藥物吸收，或有利于發(fā)揮藥物在胃內(nèi)局部作用的片劑。

釋藥特點：胃內(nèi)滯留片根據(jù)流體力學平衡原理設(shè)計制作，由藥物和一種或多種親水凝膠體及其他輔料組成，口服后可以漂浮于胃液之上，一般可在胃內(nèi)滯留達５～８h，具有骨架片釋藥特性，可視為特殊的骨架片。4)生物黏附片。

生物黏附片是指采用黏附性聚合物材料作為輔料制備的片劑。該片劑能與機體組織黏膜表面產(chǎn)生較長時間的緊密接觸，緩慢釋放藥物并由黏膜上皮進入循環(huán)系統(tǒng)以達到治療目的。

釋藥特點：生物黏附片既可安全有效地用于局部治療，也可用于全身。口腔、鼻腔等局部給藥可使藥物直接進入大循環(huán)而避免首過效應(yīng)。生物黏附片是由黏附性聚合物與藥物混合組成片芯，然后由此聚合物圍成外周，再加覆蓋層而成，其制備的關(guān)鍵是選擇適宜的黏附劑。5)骨架型緩釋、控釋小丸。

骨架型緩釋、控釋小丸是藥物溶解、分散在球形或類球形基質(zhì)骨架或吸附在基質(zhì)骨架上的實體小球，通常粒徑為0.25～2.50ｍｍ，主要用于口服。

材料：骨架型小丸與骨架片所采用的材料相同，親水凝膠形成骨架顆粒，?？赏ㄟ^包衣獲得更好的緩釋、控釋效果。(2)膜控型緩釋、控釋制劑。

該類制劑主要適用于水溶性藥物，用適宜的包衣液，采用一定的工藝制成均一的包衣膜，達到緩釋、控釋目的。包衣液由包衣材料、增塑劑和溶劑（或分散介質(zhì)）組成，還可加入致孔劑、著色劑、抗黏劑和遮光劑等。有乙基纖維素水分散體、聚丙烯酸樹脂水分散體兩種緩釋包衣水分散體。常見的膜控型緩釋、控釋制劑：1）微孔膜包衣片2）膜控釋小片3）腸溶膜控釋片4）膜控釋小丸（3）滲透泵緩釋、控釋制劑。

滲透泵緩釋、控釋制劑由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑等組成。常用的半透膜材料有醋酸纖維素、乙基纖維素等。滲透壓活性物質(zhì)（即滲透壓促進劑）起調(diào)節(jié)滲透壓的作用，常用氯化鈉或乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。推動劑亦稱促滲透聚合物或助滲劑，能吸水膨脹，產(chǎn)生推動力，將藥物層的藥物推出釋藥小孔，常用聚羥甲基丙烯酸烷基酯、PVP、聚環(huán)氧乙烷等。藥室中除上述組成外，還可加入助懸劑、黏合劑、潤滑劑、潤濕劑等。（4）植入劑。

植入劑系將不溶性藥物熔融后倒入模型中成型，或?qū)⑺幬锩芊庥诠柘鹉z等高分子材料制成的小管中制成的固體滅菌制劑。植入劑通過外科手術(shù)埋植于皮下，藥效長達數(shù)月甚至數(shù)年，如孕激素的避孕植入劑。其不足之處是植入時需在局部多為前臂內(nèi)側(cè)）做小的切口，用特殊的注射器將植入劑推入，如果用非生物降解型材料，在終了時還需手術(shù)取出。植入劑主要用于避孕、治療關(guān)節(jié)炎、抗腫痛、胰島素、麻醉藥拮抗劑等。二、靶向制劑1.概述(1)定義及特點。

靶向制劑又稱靶向給藥系統(tǒng)（TDS），是指借助載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。靶向制劑與普通制劑相比，有以下優(yōu)點：①提高藥物的療效，降低毒性反應(yīng)，提高用藥的安全性、有效性和順應(yīng)性；②避免藥物受體內(nèi)酶或pH的影響；③提高藥物的治療指數(shù)。(2)分類。

根據(jù)靶向制劑在體內(nèi)到達的部位，將其分為三級：第一級指到達特定的器官或組織，第二級指到達器官或組織內(nèi)的特定細胞，第三級指到達靶細胞內(nèi)的特定部位。

按靶向傳遞機理分類，靶向制劑大體可分為三類：被動靶向制劑、主動靶向制劑和物理化學靶向制劑。2.被動靶向制劑

被動靶向制劑也稱自然靶向制劑，即靶向載體藥物微粒在體內(nèi)被單核巨噬細胞系統(tǒng)的巨噬細胞（尤其是肝巨噬細胞）攝取，這種自然吞噬的傾向使藥物選擇性地濃集于病變部位而產(chǎn)生特定的體內(nèi)分布特征。

被動靶向制劑的微粒經(jīng)靜脈注射后，在體內(nèi)的分布主要取決于微粒的大小，微粒表面性質(zhì)對分布也起著重要作用。粒徑小于100nm的納米囊或納米球可緩慢積集于骨髓；粒徑小于3μｍ時，微粒一般被肝、脾中的巨噬細胞攝??；粒徑大于７μｍ的微粒通常被肺的最小毛細管床以機械濾過方式截留，并被單核細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。3.主動靶向制劑

主動靶向制劑用修飾的藥物載體作為“導彈”，將藥物定向地運送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。也可將藥物修飾成前體藥物，即能在病變部位被激活的藥理惰性物，在特定靶區(qū)發(fā)揮作用。主動靶向制劑主要分為經(jīng)過修飾的藥物載體和前體藥物。4.物理化學靶向制劑

物理化學靶向制劑采用某些物理和化學的方法使靶向制劑在特定部位發(fā)生療效，可分為磁性靶向制劑、栓塞靶向制劑、熱敏靶向制劑、ｐＨ敏感靶向制劑。三、經(jīng)皮給藥制劑1.概述(1)定義與特點。

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（TDDS）或透皮吸收制劑是指經(jīng)皮膚貼敷方式用藥，藥物由皮膚吸收進入全身血液循環(huán)并達到有效血藥濃度，實現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一類制劑，又稱為貼劑或貼片。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)除貼劑外還可以包括軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等。

與常用普通劑型如口服片劑、膠囊劑或注射劑等比較，TDDS具有以下優(yōu)點：可避免肝臟首過效應(yīng)和藥物在胃腸道的滅活，提高治療效果。維持恒定有效血藥濃度或生理效應(yīng)，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副反應(yīng)。減少給藥次數(shù)，提高治療效能，延長作用時間，避免多劑量給藥，改善患者用藥依從性。使用方便，患者可自主用藥，也可隨時撤銷用藥。（2）分類如下：復(fù)合膜型。復(fù)合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)由背襯層、藥物儲庫、控釋膜、膠黏層和保護膜組成。充填封閉型。充填封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)由背襯層、藥物儲庫、控釋膜、膠黏層和保護膜組成。藥物儲庫是液體或半固體的軟膏和凝膠，填充封閉于背襯層和控釋膜之間。聚合物骨架型。膠黏劑分散型。2.經(jīng)皮給藥制劑常用輔料與材料(1)滲透促進劑。

滲透促進劑是指能加速藥物滲透穿過皮膚的物質(zhì)。理想的滲透促進劑應(yīng)具備以下條件：1）對皮膚及機體無藥理作用，無毒，無刺激性及無過敏反應(yīng)。2）應(yīng)用后立即起作用，去除后皮膚能恢復(fù)正常的屏障功能。3）不引起體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)和水分通過皮膚損失。4）不與藥物及其他附加劑產(chǎn)生化學作用。5）無色、無臭。（2）膜聚合物和骨架聚合物。常用的膜聚合物和骨架聚合物有乙烯－醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯。（3）壓敏膠。壓敏膠是指在輕微壓力下即可實現(xiàn)粘貼，同時又容易剝離的一類材料，起著保障釋藥面與皮膚緊密接觸以及藥庫、控釋等作用。藥用ＴＤＤＳ壓敏膠應(yīng)對皮膚無刺激，不致敏，與藥物相容及具有防水性能等。（4）背襯材料、防粘材料與藥庫材料。3.經(jīng)皮給藥制劑生產(chǎn)工藝經(jīng)皮給藥制劑根據(jù)其類型與組成不同主要可分為３種生產(chǎn)工藝。（1）骨架黏合工藝。（2）充填熱合工藝。在定型機械中，于背襯膜與控釋膜之間定量充填藥物儲庫材料，熱合封閉，覆蓋上涂有膠黏層的保護膜而成。（3）涂膜復(fù)合工藝。將藥物分散于高分子材料如壓敏膠溶液中，涂布于背襯膜上，加熱烘干使溶解高分子材料的有機溶劑蒸發(fā)，可進行第二層或多層膜的涂布，最后覆蓋上保護膜。也可制成含藥物的高分子材料膜，再與各層疊合或黏合。第三節(jié)

生物技術(shù)藥物制劑學習目標了解生物技術(shù)藥物的定義、特點。會查閱資料，了解生物技術(shù)藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀。一、生物技術(shù)藥物制劑概述1.定義與特點

廣義的生物技術(shù)藥物是指綜合利用物理學、化學、生物化學、生物技術(shù)、藥學等學科的原理和方法，以生物體、生物組織、細胞、體液等為原料制造的一類用于預(yù)防、治療和診斷的制品，包括氨基酸及其衍生物類、多肽及蛋白質(zhì)類、酶與輔酶類、核酸及其降解物和衍生物類、糖類、脂類等藥物，也稱為生物藥物。

狹義的生物技術(shù)藥物僅僅包括生物藥物中基因工程藥物和基因藥物兩大類。與其他藥物相比，生物技術(shù)藥物具有以下特點：（1）生物技術(shù)藥物來源于體內(nèi)天然的活性成分，活性強，毒副作用小，安全性高。（2）生物技術(shù)藥物存在種屬特異性。許多生物技術(shù)藥物的藥理學活性與動物種屬有關(guān)，藥物本身、藥物的作用受體、代謝酶的結(jié)構(gòu)與活性都可能存在種屬差異。（3）生物技術(shù)藥物往往具有復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)，相對分子質(zhì)量較大。（4）生物技術(shù)藥物理化性質(zhì)不穩(wěn)定，活性容易被破壞。（5）生產(chǎn)條件和生產(chǎn)工藝的變化，往往會引起藥物結(jié)構(gòu)和構(gòu)型的差異，導致產(chǎn)生免疫原性。（6）生物技術(shù)藥物的體內(nèi)半衰期一般較短，降解部位廣泛。（7）生物技術(shù)藥物生產(chǎn)工藝復(fù)雜，質(zhì)量要求高。2.分類

生物技術(shù)藥物是采用基因工程、細胞工程、酶工程和發(fā)酵工程等現(xiàn)代高新技術(shù)制備的，按照其化學本質(zhì)及其特性主要分為蛋白多肽類和核酸兩大類藥物。

其中，蛋白多肽類生物技術(shù)藥物可以分為多肽、蛋白和抗體等。核酸類生物技術(shù)藥物可以分為反義核酸、ＲＮＡ（核糖核酸）干擾藥物、基因藥物以及適體等。

按照臨床給藥途徑不同，生物技術(shù)藥物可分為兩大類：

一類是蛋白多肽類藥物注射給藥系統(tǒng)，包括溶液劑、混懸劑、無菌粉末等普通注射劑及緩釋、控釋的微球制劑和植入劑等新型注射劑；

另一類是蛋白多肽類藥物的非注射給藥系統(tǒng)，包括黏膜制劑和透皮制劑二、蛋白類藥物制劑給藥系統(tǒng)1.蛋白類藥物注射給藥系統(tǒng)（1）蛋白類藥物普通注射給藥系統(tǒng)。蛋白類藥物普通注射給藥制劑主要分為兩類，即溶液型注射劑和注射用凍干粉針。生物技術(shù)藥物因不同的分子結(jié)構(gòu)，在溶液中的穩(wěn)定性存在一定差異，故選用哪種劑型主要取決于藥物在溶液中的穩(wěn)定性。溶液型注射劑使用方便，是首選劑型。否則，應(yīng)考慮注射用凍干粉針。蛋白類注射劑可用于靜脈注射、肌內(nèi)注射或輸注等，處方設(shè)計的基本要求與普通注射劑一致。（2）蛋白類藥物新型注射給藥系統(tǒng)。具體如下：1）蛋白類藥物的微球