放射粒粒子種植治療腫瘤的不良反應

放射粒粒子種植治療腫瘤的不良反應

1901年，巴黎應用成功開發(fā)了熒光顆粒，并將其應用于腫瘤的臨床治療。早期放射性粒子為60Co、192Ir和226Re,釋放中～高能γ射線,操作人員和患者不易防護,同時由于種植技術條件的限制,操作非常煩瑣和無法進行質量控制,因此,早期放射性粒子臨床應用發(fā)展非常緩慢。80年代后期,由于釋放低能γ射線放射性核素研制成功,計算機三維治療計算系統(tǒng)的出現和B超或CT引導下精確定位系統(tǒng)的保證,使粒子種植治療更加完善,對正常組織損傷更小。一、近距離后裝治療粒子種植治療屬于近距離治療的范疇,但是又有別于傳統(tǒng)的近距離后裝治療。粒子種植治療一般需要三個基本條件:(1)放射性粒子;(2)粒子種值三維治療計算系統(tǒng)和質量驗證系統(tǒng);(3)粒子種植治療所需要的輔助設備。(一)永久種植粒子核素的特性粒子種植治療包括短暫種植和永久種植兩種。短暫種植治療的粒子包括192Ir、60Co和高活度125I,劑量率一般為0.5～0.7Gy/h。短暫種植治療所使用的放射性核素由于釋放高能射線,臨床應用不易防護。永久粒子種植治療的核素釋放低能量光子,包括198Au、103Pd和125I,劑量率一般為0.05～0.10Gy/h。永久種植粒子核素的物理特征如表1。這些核素的特點是穿透力弱、臨床操作易于防護、對患者和醫(yī)護人員損傷小。(二)維治療計劃系統(tǒng)粒子種植治療有三種方式:①模板種植;②B超和CT引導下種植;③術中種植。由于粒子種植是在三維空間進行,每種放射性粒子物理特征又不相同,因此每一種核素均需要一種特殊的三維治療計劃系統(tǒng)。根據B超和CT掃描獲得病灶圖像,進行模擬粒子種植的空間分布,決定粒子種植數目和靶區(qū)及周圍危險器官的劑量分布,指導臨床粒子種植。粒子種植治療后由于人體活動和器官的相對運動,需要通過平片和或CT掃描來驗證粒子種植的質量,分析種植后的粒子空間分布是否與種植前的治療計劃相吻合,劑量分布是否有變異和種植的粒子是否發(fā)生移位。(三)ell3種植根據不同部位腫瘤選擇粒子種植治療的輔助設備,如腦瘤可利用Leksell頭架,實施精確三維立體種植;頭頸和胸腹部腫瘤利用粒子種植槍術中種植,盆腔腫瘤在B超或CT引導下利用模板指導粒子種植。其他的一些輔助設備包括粒子儲存、消毒和運輸裝置等,確保放射性粒子的防護安全。二、子種植和低劑劑量對靶區(qū)組織增殖的影響放射性粒子永久種植治療腫瘤是一種非常有效的局部治療手段,它的優(yōu)點在于:①放射性粒子種植可以提高靶區(qū)局部與正常組織劑量分配比;②腫瘤的再增殖由于受到射線持續(xù)的照射而明顯減少;③連續(xù)低劑量率照射抑制腫瘤細胞的有絲分裂,引起腫瘤細胞集聚在G2期;④近距離治療時,乏氧細胞放射護抗性降低,同時在持續(xù)低劑量照射條件下乏氧細胞再氧合。三、顆粒栽培治療的臨床應用(一)腦腫瘤1.腦膠質瘤適應證原發(fā)性腦膠質瘤外放療加粒子治療中位生存時間為7～22個月。部分外放療加粒子種植治療結果如表2。BrainTumorCooperativeTrial(BTCG8701)的隨機分組研究證明外放療后加粒子治療腦膠質瘤具有明顯延長生存期的作用。粒子種植治療腦膠質瘤的適應癥為:①KPS大于60分;②腫瘤為單發(fā),直徑小于5cm;③沒有幕下和腦膜轉移;④腫瘤最好位于幕上,不包括間腦和基底神經結結構;⑤粒子植入不能包括位于大腦側窩或中顱窩的腫瘤。(2)臨床療效和生存率大量研究表明,惡性膠質瘤復發(fā)后粒子治療的中位生存時間為5.5～18個月。Sneed等報道了復發(fā)腦膠質瘤的研究,粒子治療處方劑量為46～129Gy(平均64Gy),劑量率為0.19～0.80Gy/h(平均0.40Gy/h),結果復發(fā)的惡性膠質瘤中位生存時間為51周,III級膠質瘤為53周,3年生存率分別為14%和23%。低分級和年輕患者粒子治療可以明顯延長生存期。Gadpar等治療了37例腦膠質母細胞瘤和22例非膠質母細胞瘤術后或放療后復發(fā)患者,125I粒子的腫瘤周邊劑量為0.05Gy/h,1年累計劑量100Gy,平均隨訪40個月,結果86%死亡,腫瘤局部復發(fā)或進展是主要死因。膠質母細胞瘤1和2年生存率為44%和13%,非膠質母細胞瘤的1、2和3年生存率分別為76%、55%和32%,全組生存期平均1.34年,膠質母細胞瘤的中位生存期0.9年,非膠質母細胞瘤的中位生存期2.04年。星形細胞瘤術后復后的患者再手術后中位生存61～88周,多形性膠質母細胞瘤的中位生存期為19～36周。Halligan等對22例高分級的復發(fā)性星形細胞瘤進行125I粒子治療,粒子活度0.752mCi,平均種植粒子數54個,0.5cm處劑量為150～200Gy(初始劑量率大約0.11Gy/h),結果全組中位生存65周,1年實際生存率57%,18例多形性膠質母細胞瘤中位生存64周,1年實際生存率59%。而同期復發(fā)的多形性膠質母細胞瘤再手術加化療中位生存期為30周,1年生存率18%,復發(fā)的多形性膠質母細胞瘤再手術加125I粒子治療明顯優(yōu)于化療組。只有1例患者出現與粒子照射有關的并發(fā)癥,經激素治療后緩解。(3)ucsf對腦轉移瘤患者主要腦參數的腦粒子種植治療腦轉移瘤的適應癥包括:全身病情穩(wěn)定,預計生存期大于3個月,MRI顯示孤立病灶,非重要部位,腫瘤位于幕上和沒有腦膜轉移。UCSF對30例腦轉移瘤患者行高劑量125I粒子治療,平均劑量4901cGy,平均體積20.6cm3,結果未行粒子治療組中位生存期13.9個月,粒子治療組68.2個月。其中3例由于放射性腦壞死需要手術。作者認為如果腫瘤體積較大,應進行立體定向外科治療,若手術殘留可加低劑量粒子種植治療。其他腦轉移瘤粒子治療結果見表5。(4)外放療及外放療效果對比,見表1/h,我國粒子種植提升劑量為5.1980～1989年間UCSF對52例患者進行了研究,粒子治療劑量38～84Gy(平均52.5Gy),劑量率0.30～0.60Gy/h(平均0.40Gy/h),結果中位生存時間158周,而另357例III級膠質瘤術后加外放療,外放療加化療,或外放療加粒子治療的中位生存期為171周。當腫瘤處于進展期時,通過粒子種植提升劑量可以改善生存期,但是結果并沒有提高生存率。1989年后,III級膠質瘤通過粒子治療提高局部劑量的方法不再采用。(二)治療肺癌的其他方法放射治療是鼻煙癌有效的治療方法,高劑量放療可以明顯提高生存率,但是也可以產生明顯的晚期損傷。由于脊髓、腦干和視交叉耐受劑量較低,使得提高外照射劑量的技術受到限制。三維適形放療和重粒子放療可以明顯的增加腫瘤受照射劑量,而不增加毒性反應,但造價十分昂貴。腔內放射治療復發(fā)鼻咽癌,臨床驗證療效有限,主要是由于:①腔內模板和施源器的精確定位十分困難;②鼻咽腔內不規(guī)則結構使得劑量精確計算十分困難;③與表面劑量相比腔內照射劑量較低。組織間插值照射可以克服以上的局限,但是由于鼻咽腔的空間狹小,使得這一技術的應用受到限制。80年代有學者通過硬腭打孔技術進行組織間照射治療鼻咽癌,但是這一技術的復雜性和患者必須在他的余生中攜帶硬腭添塞物,使得這一技術沒有得到廣泛推廣。1980年Vikram等在此基礎上開辟了經鼻孔組織間放射性粒子種植治療鼻咽癌的新技術。這一技術保證操作者在直視下精確的種植放射性粒子,而不需要硬腭打孔。通過這一技術種植的放射性粒子部位和物理劑量分布十分精確,同時由于粒子位于粘膜下而不是粘膜表面,所以深度劑量較高。1983年Vikram等對10例鼻咽癌復發(fā)患者行125I粒子種植治療,這10例患者3～50個月前曾行50～75Gv的外放療,10例中4例單獨應用粒子治療,其余6例粒子治療前先行外照射45～60Gy,隨訪1年后5例無病存活,4例局部復發(fā),1例死于其它疾病。3和5個月后2例(1例單純粒子種植和1例45Gy外照射加粒子種植)發(fā)生粘膜壞死,保守治療后治愈。1994年Vikram等對20例鼻咽癌患者外照射50～70Gy,3～4周后進行125I粒子種植治療,源強為0.50～0.67Gy(平均0.62mCi),粒子數為8～20個,總活度5.3～11.7mCi,最小腫瘤劑量為165Gy/年,隨訪2年。結果腫瘤原發(fā)部位無腫瘤復發(fā),5/20例出現遠處轉移,1例在粒子治療后6個月頸部復發(fā),1年和2年生存率分別為95%和85%,無一例發(fā)生壞死。Vikram等對24例既往未經放療的鼻咽癌患者先行外照射,平均劑量60Gy,4周后行粒子治療,平均放射性活度7.5mCi,隨訪5.5年,結果局部控制率為96%,生存率為74%,8個月后1例在原部位復發(fā),2例遠處轉移。無任何與粒子治療相關的并發(fā)癥。作者推薦對于T1T2腫瘤,外照射50Gy后,加粒子治療對提高腫瘤局部劑量是安全和有效的。鼻咽癌根治性放療后腫瘤局部殘留或復發(fā)較常見,對這部分患者再放療有效率為15～45%,而且正常組織的損傷明顯增加。蔡德江等利用198Au對76例局部殘留或復發(fā)鼻咽癌進行治療,結果殘留組和復發(fā)組局部控制率分別為87.5%和49.3%,6年實際生存率分別為76%和35.2%。金粒子種植治療對正常組織損傷小,與立體定向放療比較,造價低廉。(三)治療臨床表現及術后控制率頭頸部癌粒子種植治療已經有許多年的歷史,早期主要應用的粒子是192Ir。臨床應用發(fā)現T1和T2口腔癌,粒子治療后腫瘤局部控制率非常高,而且器官功能保存良好。但是對于晚期病例療效有限。1965年美國MemorialSloan-kettering癌癥中心對124例晚期頭頸部復發(fā)癌行125I粒子治療,其中的121例既往曾行外照射治療,腫瘤最大直徑為0.5～10cm,每個粒子活度0.3～0.9mCi,腫瘤周邊劑量為120Gy,結果71%完全緩解,21%腫瘤增長超過50%,11%腫瘤沒有明顯的退縮。其中腫瘤直徑<3cm完全緩解率82%,而腫瘤直徑>6cm完全緩解率只有31%。晚期并發(fā)癥包括:11例發(fā)生潰瘍(9%),4例潰瘍自行愈合,其他7例形成壞死和瘺道。Matsumoto等對90例T1和T2口底鱗癌進行粒子種植治療,其中15例用鐳粒子治療,60例用198Au粒子治療,10例用鐳針治療,3例用60Co針治療,2例用192Ir針治療。鐳粒子或198Au粒子的處方劑量為90～100Gy或80～90Gy,大的或侵犯較深的病灶給予X射線外照射20～40Gy。結果全組T1的局部控制率為89%,T2a的局部控制率為76%,T2b的局部控制率為56%,沒有牙齦受累的T1-2腫瘤局部控制率為82%,有牙齦受累的T1-2腫瘤局部控制率為55%,腫瘤的局部控制率明顯降低。T1N0的5年生存率為95%,T2N0的5年生存率為79%,T1-2N1-2的5年生存率為54%。198Au粒子植入治療局部控制率T1為93%,T2a的局部控制率為79%,T2b的局部控制率為56%。晚期并發(fā)癥包括輕度粘膜潰瘍和/或骨暴露,一般時間比較短暫,患者可以耐受。需要手術治療的嚴重并發(fā)癥低于5%。因此對于T1N0和T2aN0的口底癌、沒有牙齦受累者,單純組織間插植或配合外照射是最理想的治療方法。198Au粒子植入治療局部控制率高,晚期并發(fā)癥低,與192Ir比較更易于防護。(四)腔鏡檢測技術肺葉切除是T1和T2期肺癌主要的治療手段,5年生存率達65～77%。T1No患者術后局部復發(fā)率為28%。對于心肺功能不理想的I期非小細胞肺癌患者,手術切除相應受到一定程度限制。電視胸腔鏡(VATR)技術的出現彌補了這一普通手術的缺憾。Chen等對23例心肺功能欠理想的I期非小細胞肺癌行VATR,配合術中125I粒子種植治療。靶區(qū)周邊總劑量為100～120Gy,總活度為22mCi。術后平均住院7天。隨訪11個月,胸部CT掃描提示所有患者均沒有發(fā)現125I粒子移位和腫瘤局部復發(fā),有3例出現遠處轉移。術前和術后肺功能沒有明顯變化。因此,作者認為對心肺功能欠佳的I期非小細胞肺癌患者VATR配合術中125I粒子種植治療是一個很有潛力的治療手段,患者可以很好的耐受,而且不增加并發(fā)癥。但是長期局部控制和生存情況還需要進一步觀察。(五)社區(qū)治療的效果胰腺癌是臨床上惡性程度極高的腫瘤,只有15～20%的患者適于手術,5年生存率為12～18%。外照射并沒有明顯提高腫瘤局部控制率,中位生存期為5.5～7個月。外照射加化療中位生存期為9～10個月。1989年Peretz等對98例胰腺癌患者進行125I粒子植入治療,最小周邊劑量136.6Gy,平均植入粒子活度35mCi,平均植入體積53cm3。27例術后進行了化療,27例進行了外照射。結果有37/57例患者的疼痛明顯緩解?？偟闹形簧嫫?個月,10例(10%)生存超過18個月,中位生存期21個月,3例隨訪時已分別存活18、19和45個月,其余死于腫瘤復發(fā)和遠處轉移。19例出現了術后并發(fā)癥,1例(1%)死于胰瘺、感染和膿毒血癥;8例(8%)出現了胰瘺、胃腸出血、胃腸梗阻和腹腔內膿腫。作者認為對于T1N0M0患者粒子種植治療可以明顯提高中位生存期(18.5個月)。125I粒子種植治療的不利因素為125I的半衰期較長,劑量率較低,難以控制倍增時間較短的腫瘤。目前許多學者正進行103Pd粒子治療胰腺癌的探討。(六)合同中位及一般資料規(guī)定的治療失敗直腸癌術后行化療和外照射是高危組標準治療,但是仍有10～20%患者局部復發(fā)。晚期或復發(fā)的直腸癌患者中有3/4不能完全切除,對于這些患者放化療只能起到姑息治療目的。Martinez-Monge等對29例結直腸癌術后復發(fā)患者進行125I粒子種植治療,平均每位患者植入50個粒子,平均總活度為27.8mCi,植入體積為1～75cm3,平均最小周邊劑量為140Gy。大多數患者,50%靶體積接受了大于200～300Gy照射。中位隨訪78個月,結果61%患者局部失敗,39%無遠處轉移。1、2和4年的實際局部控制率分別為38%、17%和17%,平均復發(fā)時間為11個月。1、2和4年的實際生存率分別為70%、、35%和21%。粒子治療失敗的主要原因包括:①植入體積過大;②粒子總活度較高;③植入部位超過2個;④腫瘤復發(fā)病灶較大;⑤粒子種植之前或種植后未加外放療。有45%患者出現晚期并發(fā)癥,其中10%患者出現小腸瘺和腹壁瘺。1985年Fourquet等報道51例結直腸癌患者125I粒子種植治療1年局部控制率為55%。125I粒子種植治療直腸癌的優(yōu)勢:①125I粒子種植治療是在術中直視下進行的,所以腫瘤治療體積的丟失幾率大大減少;②腫瘤治療體積周圍的器官接受射線照射劑量最小;③腫瘤接受劑量最大;④網膜折返處可以保護小腸;⑤粒子治療沒有明顯的神經損傷。125I粒子治療的不足之處包括:①125I粒子的劑量率非常低,不適于控制增長迅速的腫瘤;②低劑量率(0.07～0.09Gy/h)125I粒子較高劑量率(0.17～0.20Gy/h)103Pd粒子產生腫瘤生長延遲作用弱。125I粒子治療配合外照射是結直腸癌患者復發(fā)后的有效補救治療方法,尤其適于孤立的、亞臨床和較小病灶的小體積治療,可以取得較好的預后。與術中放療和術中高劑量后裝治療相比,125I粒子治療不產生臨床神經損傷。(七)驗證性粒子植入技術早期前列腺癌的治療包括手術和外放療。但是這些治療均可引起較嚴重的晚期損傷,如陽痿和神經損傷。1914年Pasteat和Degrais醫(yī)生首次利用鐳粒子插植治療前列腺癌,開創(chuàng)了粒子種植治療前列腺癌的先河。1987年Blasko等發(fā)展了計算機治療計算系統(tǒng)和B超引導下會陰部模板植入技術,使125I粒子在靶區(qū)劑量分布更均勻,周圍重要器官損傷更小。Storey等對206例T1和T2期前列腺癌患者行125I粒子治療,處方劑量為160Gy,平均前列腺體積34cc,大約每例患者平均植入61個粒子。結果5年實際無病生存率,PSA<4ng/ml,<10ng/ml和>10ng/ml組分別為84%,72%和51%,全組5年實際生存率66%,平均實際生存期81個月。在PSA<0.5ng/ml和<1.0ng/ml組有提高生存期的趨勢。早晚期副作用輕微,偶爾有一過性尿路梗阻癥狀。Beyer等對489例前列腺癌進行125I粒子種植治療,PSA<10ng/ml和>10ng/ml組5年無病生存率分別為70%和39%。Kupelian等對337例前腺癌行根治性切除術,結果PSA<10ng/ml>10ng/ml組無病生存率分別為71%和42%。目前,早期前列腺癌粒子種植治療在美國已成為標準治療手段。四、手術治療前患者的肺栓塞1991年Steinfeld曾報道前列腺癌粒子治療時發(fā)現粒子可以引起肺栓塞,目前關于這方面的具體機制仍不十分清楚。分析可能是粒子進入了前列腺