頭頸部腫瘤分子靶向治療研究進(jìn)展

頭頸部腫瘤分子靶向治療研究進(jìn)展

頭頸腫瘤是指從顱底到鎖骨和頸部前部的腫瘤，通常指腫瘤。通常不包括顱內(nèi)、頸椎及眼內(nèi)的惡性腫瘤。頭頸部腫瘤的綜合治療,其原則依舊,但方法學(xué)已有很大變化,除了傳統(tǒng)的手術(shù)切除腫瘤、簡單的放療和化療外,涉及多學(xué)科的許多新手段開始引起重視,加以研究應(yīng)用于臨床并取得了突破性的進(jìn)展。比如微創(chuàng)治療、物理治療;基因治療、分子靶向治療、免疫治療等生物治療等。特別是以基因、分子靶向及免疫治療等為代表的生物治療已經(jīng)成為繼手術(shù)、化療、放療之后的第四種治療手段。本文就相關(guān)內(nèi)容綜述如下。1選擇抗高血壓分子近年來,隨著分子生物學(xué)和分子病理學(xué)的發(fā)展,分子靶向治療逐漸成為頭頸部腫瘤一種新的治療手段。它是以腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)的某些標(biāo)志性分子為靶點(diǎn),選擇針對性的阻斷劑有效干預(yù)受該標(biāo)志性分子調(diào)控并與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,從而達(dá)到抑制腫瘤生長、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移的效果。它特異性地作用于腫瘤細(xì)胞,不作用或很少作用于正常細(xì)胞,在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)不殺死或極少殺傷正常細(xì)胞。不但可與傳統(tǒng)的化療藥物產(chǎn)生協(xié)同作用,還可減少毒副作用的發(fā)生。目前在頭頸腫瘤分子靶向治療中主要有以下幾種。1.1egfr在頭頸部腫瘤中的表達(dá)表皮生長因子受體(EGFR)是一種跨膜糖蛋白。其細(xì)胞外部分與表皮生長因子相結(jié)合,可使細(xì)胞膜內(nèi)的酪氨酸激酶活化,從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化。它的過度表達(dá)被認(rèn)為是頭頸部腫瘤的特征之一,與其預(yù)后不良和對放療不敏感相關(guān)。EGFR在不同部位腫瘤的表達(dá)不同,在頭頸部鱗癌中的表達(dá)可達(dá)80%~100%。Chua等對54例鼻咽癌患者研究發(fā)現(xiàn),EGFR低表達(dá)患者局控率高,無病生存時(shí)間長,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低。大量的臨床試驗(yàn)表明,西妥昔單抗可增加頭頸部腫瘤局部放療的療效。聯(lián)合放療或與含鉑方案化療聯(lián)合使用,可部分逆轉(zhuǎn)含鉑方案化療的耐藥,且對復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的、對鉑類化療耐藥的頭頸部鱗癌也有良好療效,且不良反應(yīng)小,耐受性好。1.2血管內(nèi)皮因子新生血管的形成對于原發(fā)腫瘤細(xì)胞生長和增殖必不可少,同時(shí)也是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的必要條件。VEGF抑制劑通過與VEGF競爭性的結(jié)合VEGF受體,阻斷VEHF介導(dǎo)的生物活性,從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂,減少腫瘤新生血管形成,起到抑制腫瘤生長作用。目前臨床應(yīng)用的VEGF抑制劑比較有效的是貝伐單抗(Avastin)及索拉非尼。貝伐單抗是抗血管內(nèi)皮生長因子的人源化單克隆抗體。小樣本研究報(bào)道應(yīng)用Avastin聯(lián)合GEM治療晚期難治性鼻咽癌患者,Avastin3~5mg/kg,d1,15;GEM100mg/m2,d2,16;28d為1個(gè)周期。10例患者中9例在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到部分緩解(PR),有4例已保持PR狀態(tài)10個(gè)月。有研究表明:血管內(nèi)皮生長因子受體等在黑素瘤的轉(zhuǎn)移、浸潤中起重要作用。故Naheny等進(jìn)行了索拉非尼聯(lián)合紫杉醇、卡鉑治療頜面部黑素瘤的小樣本Ⅱ期臨床試驗(yàn)。結(jié)果:35例患者中14例(40%)達(dá)PR(6個(gè)月以上),15例(43%)穩(wěn)定,中位疾病進(jìn)展時(shí)間達(dá)10個(gè)月。但是上述試驗(yàn)樣本量均太小,所得結(jié)論還需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。1.3選擇性cox-2抑制劑系非甾體抗炎藥,其作用機(jī)制為抑制環(huán)氧化酶即花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素。它是一種誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶,在正常情況下多數(shù)細(xì)胞中不存在,僅在接觸細(xì)胞因子和有絲分裂原時(shí)cox-2才被激活,但在多數(shù)頭頸部腫瘤組織中表達(dá)異常。特別是在頭頸部鱗癌中呈高水平表達(dá),與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后差、放療不敏感呈正相關(guān)。選擇性cox-2抑制劑,如塞來昔布、尼美舒利等在頭頸部腫瘤的治療和預(yù)防中發(fā)揮了作用,目前已成為頭頸腫瘤研究的熱點(diǎn)。塞來昔布可抑制cox-2活性,促進(jìn)凋亡,同時(shí)還可通過不依賴cox-2途徑抑制凋亡:通過抑制cox-2增加細(xì)胞內(nèi)花生四烯酸的蓄積,而花生四烯酸也可促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Soo等報(bào)道了塞來昔布治療鼻咽癌的臨床效果,15例鼻咽癌患者口服塞來昔布400mg,2次/d,在治療一段時(shí)間后測量腫瘤組織MVD(microvesseldensity,MVD),并與治療前測量結(jié)果進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)兩者差異顯著。2體外轉(zhuǎn)染癌細(xì)胞的活性基因治療是20世紀(jì)90年代發(fā)展起來的一種腫瘤生物治療技術(shù)。它是指將外源功能基因?qū)牖颊叩募?xì)胞內(nèi),以糾正先天代謝異常、補(bǔ)償基因缺失或提供新的功能,從而達(dá)到治療疾病的目的?；蛑委煹闹黧w內(nèi)容可分為載體系統(tǒng)和治療策略兩部分。載體系統(tǒng)一般可分為病毒載體和非病毒載體(脂質(zhì)體)。目前用于腫瘤基因治療的方法包括自殺基因治療、免疫基因治療、抑癌基因和反義基因治療。其中p53腫瘤抑癌基因治療應(yīng)用比較廣泛。在我國AD-p53基因治療已被列為腫瘤治療臨床藥物。有實(shí)驗(yàn)證明,鼻咽癌組織中p53表達(dá)的陽性率為76.56%。劉海等在p53基因體外轉(zhuǎn)染鼻咽癌細(xì)胞株的實(shí)驗(yàn)觀察中發(fā)現(xiàn),p53能明顯抑制鼻咽癌細(xì)胞株的體外生長,抑制率為67.7%,并且試驗(yàn)組的鼻咽癌細(xì)胞中凋亡細(xì)胞占47.8%。這說明它能抑制腫瘤細(xì)胞生長及誘導(dǎo)其凋亡。2004年Introgen公司在第95屆AACR年會(huì)上報(bào)告了用rAd-p53聯(lián)合順鉑及5-氟尿嘧啶化療治療217例頭頸部復(fù)發(fā)性晚期腫瘤患者。其中10%的腫瘤完全消失或部分消退,59%的腫瘤停止進(jìn)展;并且患者的中位生存時(shí)間在rAd/p53高、低劑量組之間有顯著性差異。乙酰肝素酶是近年來被克隆出來的內(nèi)切糖苷酶基因。Beckhove等通過研究頭頸部鱗癌組織和細(xì)胞中乙酰肝素酶的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)19個(gè)原發(fā)腫瘤中13個(gè)表達(dá)陽性,12個(gè)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中9個(gè)表達(dá)陽性,乙酰肝素酶在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中的表達(dá)高于原發(fā)腫瘤組織的表達(dá),提示乙酰肝素酶參與了頭頸部癌的侵襲轉(zhuǎn)移。乙酰肝素酶參與腫瘤轉(zhuǎn)移的主要機(jī)制包括促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移和血管生成。乙酰肝素酶通過降解HSPG,破壞基底膜的完整性,與蛋白水解酶協(xié)同作用,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。HSPG是血管的主要組成成分,它起著支持內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷徙及穩(wěn)定毛細(xì)血管壁的作用。乙酰肝素酶通過降解基底膜中的HSPG,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞侵襲和遷徙而生成血管。磷酸甘露糖戊糖硫酸鹽-88(PI-88)被認(rèn)為是較理想的肝素酶抑制劑,它不僅能抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,還能抑制腫瘤新生血管的生成。Jo-yce等在老鼠胰腺癌發(fā)生的不同階段,用PI-88抑制了乙酰肝素酶活性和HS效應(yīng)子的功能。結(jié)果PI-88在腫瘤各期中都發(fā)揮重要作用,它使早期原位癌的數(shù)目減少,后期腫瘤生長減慢,并與細(xì)胞的增殖能力下降、程序性死亡增高、血管化減低及侵襲性腫瘤數(shù)目下降相關(guān),這為臨床上使用乙酰肝素酶抑制劑治療腫瘤提供了依據(jù)。目前PI-88已經(jīng)完成了Ⅰ期臨床試驗(yàn)并試應(yīng)用于臨床。3c為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗免疫治療是近年來發(fā)展起來的一種新的治療腫瘤的生物治療手段。是當(dāng)今腫瘤治療研究的熱點(diǎn)之一,日益受到重視并取得很大進(jìn)展。以樹突狀細(xì)胞(DC)為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗已應(yīng)用于包括鼻咽癌在內(nèi)的多種腫瘤的臨床試驗(yàn)治療。DC是體內(nèi)功能最強(qiáng)的專職抗原遞呈細(xì)胞,它能高效攝取、加工處理和遞呈抗原,未成熟的DC具有較強(qiáng)的遷移能力,成熟DC能有效激活初始型T細(xì)胞,處于啟動(dòng)、調(diào)控并維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)。鑒于DC強(qiáng)大的抗原遞呈和放大功能,利用各種形式腫瘤抗原修飾DC,制備DC疫苗,顯示出在鼻咽癌治療中良好的前景,有望成為鼻咽癌綜合治療中重要而有效地手段。4手術(shù)治療非織造腫瘤的方法頭頸部腫瘤微創(chuàng)治療是一個(gè)籠統(tǒng)的、模糊的概念。廣義的微創(chuàng)治療不僅僅是內(nèi)鏡下手術(shù),而且涵蓋了激光、射頻治療、微波治療、超聲聚焦治療、光動(dòng)力治療及氬氦刀治療等物理治療以及介入治療、放射粒子植入等。不同于由外科醫(yī)師實(shí)施的直接切除腫瘤的方法,此類方法種類繁多,原理各不相同,但結(jié)果都是將腫瘤原位滅活,且由內(nèi)科、放射、超聲等科室醫(yī)師實(shí)施。腫瘤微創(chuàng)治療有以下優(yōu)勢:(1)創(chuàng)傷小:只需在體表切很小切口或不需切口,恢復(fù)快;(2)局部療效確切;(3)對早期腫瘤可起到根治作用:晚期可達(dá)到減瘤等姑息治療目的;(4)定位準(zhǔn)確,選擇性好,能最大限度地保護(hù)正常組織器官功能。由于具有以上諸多優(yōu)勢,微創(chuàng)治療已經(jīng)成為腫瘤綜合治療中不可缺少的重要內(nèi)容。不過微創(chuàng)治療是一種局部治療手段,在控制和消除局部病灶方面,與化療和生物治療等手段相比有絕對優(yōu)勢,但它并不是萬能的。在實(shí)踐中不能片面追求微創(chuàng)化。只有嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證,合理選擇適當(dāng)手段,并結(jié)合其它有效方法,才能充分體現(xiàn)微創(chuàng)治療的優(yōu)勢,提高治療效果。4.1內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)鼻內(nèi)鏡自20世紀(jì)80年代應(yīng)用于臨床以來,在鼻部病變的處理中得到廣泛的應(yīng)用,最初是用于治療鼻腔及鼻竇炎性病變,隨著設(shè)備改進(jìn)和手術(shù)技術(shù)的完善,現(xiàn)今已應(yīng)用于鼻腔及鼻竇的手術(shù)治療。而且隨著顱底局部解剖的深入了解和手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)的應(yīng)用,以及多學(xué)科的協(xié)作。內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)在顱底腫瘤的治療得以逐步廣泛應(yīng)用,手術(shù)范圍可以達(dá)到以前不能達(dá)到的部位。另外腹腔鏡下甲狀腺及甲狀旁腺腫瘤切除手術(shù)已取得成功。由于該手術(shù)在胸骨上切跡、乳頭之間或腋窩皮膚做一小切口,經(jīng)皮下到達(dá)甲狀腺區(qū)。所以這種手術(shù)方式在頸部無手術(shù)瘢痕,符合美容要求,深受中青年女性患者青睞,同時(shí)手術(shù)對周圍組織影響小,創(chuàng)傷小,符合微創(chuàng)外科的原則。2003年komatsuzaki等報(bào)道在內(nèi)鏡下用超聲刀及一種木質(zhì)壓舌板制作的提皮器械進(jìn)行了4例頜下腺切除術(shù)。內(nèi)鏡下頸廓清術(shù)雖然開始應(yīng)用于臨床,但主要還是停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上。4.2聲門型、聲東南角、喉嗅癌的激光手術(shù)的應(yīng)用激光治療頭頸部腫瘤主要是應(yīng)用于喉咽癌的治療,經(jīng)過30余年的發(fā)展,已從最初只限于早期聲門型喉癌發(fā)展到今天治療中晚期聲門型、聲門上型喉癌及喉咽癌的激光手術(shù)。尤其是應(yīng)用于早期喉癌的治療與傳統(tǒng)手術(shù)相比有許多優(yōu)點(diǎn)。諸如損傷小、無需頸部切口和氣管切開;出血少,功能保全好;愈合快,瘢痕小,感染少,手術(shù)時(shí)間短,患者痛苦小等。大量的臨床資料已證實(shí)其療效可靠,但因需在支撐喉鏡下操作,存在著一定的局限性。4.3瞳刀治療的優(yōu)點(diǎn)冷凍在一定條件下可以保存組織,另一方面又可以破壞組織,氦刀即氬氦超導(dǎo)手術(shù)系統(tǒng),是腫瘤冷凍療法的一種。氬氦刀治療腫瘤是利用后一種作用。冷凍治療可引起:(1)細(xì)胞內(nèi)冰晶形成和冰晶的機(jī)械損傷;(2)細(xì)胞脫水和皺縮,尤其是結(jié)合水減少,將改變蛋白質(zhì)的理化性質(zhì),產(chǎn)生聚合作用;(3)細(xì)胞電解質(zhì)毒性濃縮和pH值改變;(4)細(xì)胞膜脂蛋白成分變性;(5)血流瘀積和微血栓形成。通過以上幾種作用最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。氬氦刀治療優(yōu)點(diǎn):(1)對患者損傷小,出血少或無出血;(2)成功率高和并發(fā)癥少;(3)對正常器官組織細(xì)胞無毒性,患者恢復(fù)快;(4)手術(shù)損害輕微,可重復(fù)及反復(fù)做;(5)效果顯著、操作容易、費(fèi)用低、易于患者接受;(6)可單獨(dú)施行,也可化療、放療或手術(shù)療法結(jié)合;(7)可用于其他療法所無法治療或治療失敗的患者;(8)疼痛不明顯甚至無痛;(9)冷凍免疫效應(yīng):冷凍有可能增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng),從而抑制殘癌細(xì)胞。李建雄等報(bào)道了15例頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的氬氦刀治療效果。歷經(jīng)冷凍、升溫兩個(gè)循環(huán),14例患者的腫瘤病灶均被氬氦刀所形成的冰球完全覆蓋。其余1例患者腫瘤病灶的冰球覆蓋率也在96%以上。在冷凍期間沒有發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥,認(rèn)為氬氦刀作為一種微創(chuàng)治療方法,對于不適于手術(shù)等方式治療的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌有較好的療效,能達(dá)到姑息性治療效果。是一種創(chuàng)傷小、并發(fā)癥低、安全有效的方法。4.4pdt治療腫瘤的特點(diǎn)光動(dòng)力療法(PDT)即使用激光照射被化學(xué)物質(zhì)染色的生物組織,產(chǎn)生光化學(xué)效應(yīng),從而對一些疾病有診斷和治療作用,屬于光化學(xué)療法的一種,是正在發(fā)展的治療惡性腫瘤的一個(gè)新研究領(lǐng)域。其作用機(jī)制大致是:PDT是一種光激發(fā)的化學(xué)療法,是一種氧分子參與的伴隨生物效應(yīng)的光敏化反應(yīng)。光動(dòng)力作用的發(fā)生需要光敏劑、適當(dāng)波長的光、適當(dāng)濃度的氧和適當(dāng)?shù)臏囟人膫€(gè)條件的同時(shí)存在。其過程是:在一定溫度下,特定波長的激光照射使組織吸收的光敏劑受到激發(fā),激發(fā)態(tài)的光敏劑又能把能量傳遞給周圍的氧,生成活性很強(qiáng)的單態(tài)氧和相鄰的基質(zhì)發(fā)生氧化反應(yīng),產(chǎn)生細(xì)胞毒性,使細(xì)胞受損乃至死亡。PDT治療腫瘤有其獨(dú)到之處。它可以高選擇性的治療惡性腫瘤,僅對腫瘤起殺傷作用,而對正常組織則不產(chǎn)生作用或輕微產(chǎn)生損傷。與手術(shù)、化療、放療等常規(guī)治療手段相比,光動(dòng)力治療惡性腫瘤具有許多重要的優(yōu)點(diǎn):(1)特異性高,療效確切:由于治療過程基于較強(qiáng)的藥物定位效應(yīng),光化學(xué)作用可以在630nm激光照射時(shí)自動(dòng)產(chǎn)生于所有腫瘤和癌變細(xì)胞,并能同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對腫瘤的抵抗力,所以治療徹底、復(fù)發(fā)率低,對多數(shù)早期癌癥可達(dá)到根治目的;(2)創(chuàng)傷小:借助光纖、內(nèi)窺鏡、彩色B超和其他介入技術(shù),可將激光引導(dǎo)到病變組織進(jìn)行治療,避免了開胸、開腹手術(shù)造成的創(chuàng)傷和痛苦;(3)毒性小:進(jìn)入組織的光動(dòng)力藥物,只有達(dá)到一定濃度并受到足量光輻射,才會(huì)引發(fā)光毒反應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞,人體未受到光輻照的部分,并不產(chǎn)生光毒反應(yīng),故體內(nèi)造血功能、免疫功能、各臟器功能均不會(huì)受到影響,因此沒有放療、化療的嚴(yán)重不良反應(yīng);(4)選擇性好:PDT主要攻擊目標(biāo)是光照區(qū)的病變組織,對病灶周邊的正常組織損傷輕微并可修復(fù),這種選擇性殺傷作用是其他常規(guī)手段所不具備的;(5)適用性好:PDT對不同細(xì)胞類型的癌組織同樣有效,適應(yīng)范圍廣;而化療、放療對不同細(xì)胞類型的癌組織有不同的敏感性,應(yīng)用受到限制;(6)可重復(fù)治療:由于光敏劑本身無毒性,癌細(xì)胞對光敏藥物無耐藥性,因此,PDT可以反復(fù)多次使用;(7)可姑息治療:對晚期腫瘤患者或高齡、心肺功能不全、血友病而不能接受手術(shù)、放療、化療治療的腫瘤患者,PDT是一種能有效減輕痛苦、延長生命的姑息性治療手段;(8)可協(xié)同其他療法靈活運(yùn)用:由于PDT不受其他治療方法的限制,它可以完全獨(dú)立使用,也可以與手術(shù)、放療、化療等療法聯(lián)合應(yīng)用,組成更有效的綜合治療方案;(9)對隱匿性多發(fā)性腫瘤有特效:如移行性膀胱癌,多為散發(fā)隱匿病灶,手術(shù)難以根治,復(fù)發(fā)率高,因此PDT可有效降低復(fù)發(fā)率;(10)可保護(hù)容貌及重要器官的功能:對皮膚癌、口腔癌、陰莖癌、喉癌、宮頸癌等既可有效殺傷癌組織,又可使創(chuàng)面愈合后保持器官外形和功能的完整。迄今為止PDT已成功用于治療頭頸部各種體表、口腔頜面部腫瘤,特別是皮膚基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、舌癌、唇癌、喉癌等。它既可單獨(dú)使用,使早期癌癥得到根治,也可以配合手術(shù)、放療、化療、生物治療等其他綜合治療手段,對晚期腫瘤患者進(jìn)行姑息治療,延長患者生存期和提高生存質(zhì)量。Copper等報(bào)道25例29處早期頭頸鱗癌患者經(jīng)PDT治療后平均隨訪37個(gè)月,結(jié)果86%(25/29)的癌腫完全消失,4例復(fù)發(fā)患者接受常規(guī)治療,無一例患者出現(xiàn)長期功能缺陷,不但提高了患者的生存率,而且提高了患者的生存質(zhì)量。PDT不僅對于頭頸部早期腫瘤療效好,而且對腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)或不能接受手術(shù)的患者及化療藥物耐藥的患者同樣有治療效果。Schweitzer等通過15年的臨床研究發(fā)現(xiàn)對于不愿接受手術(shù)及常規(guī)頭頸部治療失敗的小于T2的口腔及口咽癌和喉癌均有80%的治愈率(8/10),最長隨訪9年,不良反應(yīng)小,無藥物毒性反應(yīng),口腔功能及喉發(fā)聲功能良好。郭子倩等報(bào)道20例舌癌經(jīng)PDT治療后所有患者癥狀均有緩解,腫瘤縮小。根據(jù)1984年全國血卟啉激光學(xué)術(shù)會(huì)議制定的療效標(biāo)準(zhǔn),完全效應(yīng)(CR)4例,明顯效應(yīng)(SR)12例,稍有效應(yīng)(MR)4例,治療后KPS評分顯著改善10例,改善者6例,穩(wěn)定者4例?？傆行?0%。隨訪1年生存者18例,占90%。既保存了舌的外型又保留了功能,顯著提高了患者的生存質(zhì)量。4.5透熱環(huán)境熱反應(yīng)2.腫瘤熱物理療法,簡稱腫瘤熱療,是利用物理療法包括電磁波、超聲波、遠(yuǎn)紅外線等熱源,使組織加熱,達(dá)到殺滅惡性腫瘤的目的。熱物理治療是一項(xiàng)抗腫瘤新技術(shù),正處于發(fā)展的初期階段。目前尚無統(tǒng)一規(guī)范。習(xí)慣上將超聲波、射頻、微波等治療納入熱療的范圍。熱療對實(shí)體瘤作用機(jī)制可為:(1)正常組織與惡性腫瘤組織的微血管結(jié)構(gòu)與血流速度不同,造成兩者內(nèi)環(huán)境差異,是高熱對腫瘤組織有選擇性損傷的基礎(chǔ);(2)溫度差現(xiàn)象:惡性腫瘤組織在透熱時(shí)局部溫度高于周邊鄰近的正常組織,其溫差高達(dá)5~10℃,且腫瘤組織中央溫度高于周邊溫度;(3)酸化效應(yīng):惡性腫瘤組織中廣泛存在低血運(yùn)區(qū)、乏氧區(qū)、壞死區(qū),導(dǎo)致細(xì)胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體和糖酵解關(guān)鍵酶的基因表達(dá)上調(diào),腫瘤細(xì)胞以糖酵解來利用能量,因此生成大量乳酸,在這種酸化環(huán)境進(jìn)一步降低瘤細(xì)胞的熱耐受性時(shí),直接損傷瘤細(xì)胞;(4)直接損傷腫瘤細(xì)胞:高熱對瘤組織細(xì)胞及DNA、RNA蛋白質(zhì)的合成均有抑制或破壞作用。目前熱療尚不可單獨(dú)運(yùn)用于臨床,必須聯(lián)合手術(shù)、放療、化療等治療方式。鄭茁等報(bào)道38例熱療(微波)配合放化療治療鼻咽癌頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)患者,與放化療對照組(38例)比較,顯效:熱療組78.95%(30/38),對照組47.37%(18);有效:熱療組21.05%(8),對照組52.63%(20)。兩者比較有顯著性差異(P<0.01)。王淑琳等報(bào)道60例熱療(微波)配合放療治療晚期頭頸部腫瘤病例。參照《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》標(biāo)準(zhǔn)。治療組CR75%(45/60),PR25%(15/60),總有效率100%;對照組CR45.1%(23/51),PR35.29%(18/51),NC17.65%(9/51),總有效率80.38%。也證實(shí)了許多學(xué)者提出的熱療配合放療可提高腫瘤對放射線的敏感性的研究。4.6動(dòng)脈灌注聯(lián)合放療治療乳腺癌的臨床療效介入療法是近20年迅速發(fā)展起來的一門融醫(yī)學(xué)影像學(xué)和臨床治療學(xué)為一體的新興邊緣學(xué)科。目前在腫瘤治療上發(fā)揮著重要作用。介入治療是指在X線監(jiān)視器、CT及B超等影像學(xué)技術(shù)的導(dǎo)向下,用特制的穿刺針將細(xì)的導(dǎo)管經(jīng)人體的動(dòng)脈、靜脈插入體內(nèi)病變區(qū)域,經(jīng)導(dǎo)管進(jìn)行血管栓塞、血管成形、藥物灌注、支架置入或引流減壓等,使腫瘤內(nèi)的藥物濃度明顯高于周圍組織的藥物濃度,不僅提高抗腫瘤療效,而且全身不良反應(yīng)低于常規(guī)的全身靜脈化療。它包括灌注化療、栓塞及化療栓塞三種方法。其中的化療栓塞把栓塞與灌注化療結(jié)合起來,療效優(yōu)于單純灌注化療或栓塞治療。其適應(yīng)證是:(1)不能切除的腫瘤;(2)可能切除的腫瘤,術(shù)前化療栓塞;(3)不愿手術(shù)的患者;(4)其他治療無效的腫瘤。目前應(yīng)用于頭頸部腫瘤最常用的治療方法是動(dòng)脈灌注化療。它是把最有效的化療藥物經(jīng)腫瘤的滋養(yǎng)動(dòng)脈注入腫瘤組織中,高濃度的化療藥物使腫瘤組織很快壞死。而應(yīng)用劑量僅為全身用藥量的10%~20%,從而避免了大劑量化療藥的不良反應(yīng)。適用于外科手術(shù)不能切除的腫瘤患者的姑息治療。高德義等報(bào)道了14例介入治療復(fù)發(fā)性鼻咽癌的臨床經(jīng)驗(yàn)。14例中,單純灌注化療8例,灌注加栓塞6例,一次介入治療3例,2次介入治療6例,3次介入治療5例。結(jié)果介入治療后14例患者經(jīng)鼻鏡檢查鼻咽腫物明顯縮小,頸部淋巴結(jié)縮小或松解,患者自覺癥狀明顯改善10例,有效率71.4%。4例變化不大,臨床癥狀無明顯改善,占28.6%。梁秦龍等報(bào)道了自1990~1998年應(yīng)用動(dòng)脈灌注配合手術(shù)及放療綜合治療中晚期頭頸部惡性腫瘤25例的療效觀察。其中扁桃體及軟腭癌8例,鼻腔上頜竇癌7例,頰癌5例,舌及口底癌3例,牙齦癌1例,鼻咽癌1例。其中鱗癌21例,腺癌2例,腺樣囊性癌1例,未分化癌1例。臨床分期Ⅱ期2例,Ⅲ期20例,Ⅳ期3例,均為腫瘤侵犯范圍較廣,手術(shù)困難或單純放療考慮效果不佳者。方法:分別經(jīng)患者顳淺動(dòng)脈逆行(15例),甲狀腺上動(dòng)脈順行(10例),插管入頸外動(dòng)脈,注射亞甲藍(lán)確認(rèn)范圍后,利用動(dòng)脈泵或重力法灌注化療藥物。結(jié)果局部腫瘤全部消失10例,腫瘤縮小>50%9例,腫瘤縮小<50%6例,經(jīng)綜合治療出院時(shí)均達(dá)臨床治愈。其2、5年生存率分別為86.6%,62.5%。4.7點(diǎn)體法植入細(xì)胞放射性粒子立體種植治療是近年來歐美和國內(nèi)迅速發(fā)展起來的微創(chuàng)治療惡性腫瘤的新技術(shù),目前,放射性粒子組織間植入治療惡性腫瘤的價(jià)值已漸漸為國內(nèi)、外學(xué)者所認(rèn)識(shí)和關(guān)注。當(dāng)前國內(nèi)、外應(yīng)用最多的近距離治療惡性腫瘤的放射性粒子為125I,125I植入治療是將125放射粒子直接植入腫瘤內(nèi),粒子釋放出γ射線破壞腫瘤細(xì)胞的DNA雙鏈,致使腫瘤細(xì)胞失去增殖能力從而達(dá)到抗腫瘤的目的。125I粒子植入具有腫瘤內(nèi)持續(xù)照射,高度適形,靶點(diǎn)準(zhǔn)確,周圍正常組織幾無損傷的優(yōu)勢。另外這種技術(shù)還在于它可以使不能切除或有殘留的病灶被消滅,同時(shí)對一些病灶雖已切除,但認(rèn)為有復(fù)發(fā)傾向的患