2023年單克隆抗體行業(yè)研究報告

2023年單克隆抗體行業(yè)研究報告2023年8月目錄一、單克隆抗體產(chǎn)業(yè)概述 41、單克隆抗體定義及原理結(jié)構(gòu) 42、單克隆抗體的研發(fā)及趨勢 53、單克隆抗體的生產(chǎn) 64、單克隆抗體的臨床應用 75、單克隆抗體高投入、高利潤 7二、全球單克隆抗體產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀 81、單克隆抗體藥物FDA獲批情況 82、單抗全球規(guī)模 93、治療性單抗產(chǎn)品結(jié)構(gòu) 114、全球單抗重點企業(yè) 11（1）羅氏 11（2）安進 12三、中國單克隆抗體產(chǎn)業(yè)發(fā)展前景 131、單抗獲治療指南支持 132、單抗逐漸進入地方醫(yī)保 163、十二五政策大力支持 174、國內(nèi)重點領(lǐng)域發(fā)展前景 18（1）自身免疫性疾病 18（2）結(jié)直腸癌 20（3）乳腺癌 20（4）淋巴癌 21四、中國單克隆抗體產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀 221、中國單抗市場規(guī)模小，用藥占比低 222、國內(nèi)上市產(chǎn)品 233、治療性單抗產(chǎn)業(yè)化水平及創(chuàng)新能力與國外差距大 244、重點企業(yè)分析 25（1）中信國健 25（2）其它公司 26一、單克隆抗體產(chǎn)業(yè)概述1、單克隆抗體定義及原理結(jié)構(gòu)單克隆抗體是利用雜交瘤技術(shù)產(chǎn)生的針對單一抗原決定簇的抗體，靶向性好，毒副作用小，主要用于腫瘤和自身性免疫疾病的治療。單克隆抗體技術(shù)起源于1975年分子生物學家G.J.F.克勒和C.米爾斯坦創(chuàng)建雜交瘤技術(shù)，由于基因工程技術(shù)在該領(lǐng)域的應用，單克隆抗體又經(jīng)歷了鼠源單抗、嵌合單抗、人源化單抗及全人源化單抗四個階段，人源化程度越高副作用越小，完全人源化單抗是治療性單抗藥物的發(fā)展趨勢。2、單克隆抗體的研發(fā)及趨勢抗體藥物的研發(fā)關(guān)鍵步驟主要包括：抗體靶點的確定、抗體庫的建立、表達載體的構(gòu)建、細胞株的篩選，中試工藝、臨床前研究及臨床研究。到2016年全球約有250億美元單抗藥物的專利到期，抗體藥仿制時代來臨。據(jù)美國投資公司CollinsStewart估計，開發(fā)一種適應癥的單克隆抗體生物仿制藥將會花費1億美元，新的治療性抗體的開發(fā)將花10～16年和5億～10億美元，而且生物仿制藥成稿概率高達90%，明顯高于生物新藥研發(fā)概率。單抗藥物價格非常昂貴，在我國接受全自費Avastin和Erbitux等的治療，每劑5000—6000元，年治療費用在18萬元左右。生物仿制藥較原研藥安全性相當，但是在價格上有顯著競爭優(yōu)勢，安全效益比更高。3、單克隆抗體的生產(chǎn)體藥物下游純化工藝的開發(fā)是一個復雜的過程，需要綜合考慮純度、收率、成本、時間等因素。我國抗體藥物產(chǎn)業(yè)化的主要限制因素有三個方面：動物細胞大規(guī)模培養(yǎng)、抗體大規(guī)模純化及藥物質(zhì)量分析和質(zhì)量保證。單抗藥物對生產(chǎn)制造純化工藝的效能和成本要求非常高，抗體藥物開發(fā)的60%資金投入都在下游純化工藝的建立，藥物制造成本可達到售價的20-25%，其生產(chǎn)的關(guān)鍵原材料是無血清培養(yǎng)基和重組蛋白A親和層析介質(zhì)，無血清培養(yǎng)基和重組蛋白A親和層析介質(zhì)將決定生產(chǎn)成本、純度、收率。無血清培養(yǎng)基要求無血清、無動物源，重組蛋白A親和層析介質(zhì)主要考慮動態(tài)載量、線性流速、耐堿清洗。4、單克隆抗體的臨床應用在治療性單抗中，癌癥和自身性免疫疾病是最大的兩個應用領(lǐng)域。腫瘤領(lǐng)域單抗銷售額占單抗總銷售43%，自身性免疫疾病領(lǐng)域單抗銷售額占單克隆抗體總銷售額49%，應用于眼科的單克隆抗體銷售額占單克隆抗體總銷售額6%，抗病毒領(lǐng)域單抗占單克隆抗體總銷售額2%，其它領(lǐng)域占比為1%左右。5、單克隆抗體高投入、高利潤單克隆抗體的特點為：高投入，高價格，高利潤。單克隆抗體平均９億美元的研發(fā)費，研發(fā)周期長達8-10年，但一旦上市能為廠家?guī)碡S厚回報。大規(guī)?？贵w生產(chǎn)成本大約為200美元/克，售價高達5000美元/克，生產(chǎn)成本只占售價1/25。以羅氏旗下三支單抗赫賽?。℉erceptin）和美羅華（Mabthera）、阿瓦斯汀為例，每種藥物每月費用為3000～4500美元，，單個病人年度費用高達5萬美元，年銷售額達到50-60億美元。二、全球單克隆抗體產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀1、單克隆抗體藥物FDA獲批情況從1986年第一只單抗進入市場以來，F(xiàn)DA批準的單克隆抗體已經(jīng)達到34只。1986年6月，由Ortho研發(fā)的用于治療器官移植排斥反應的首個單克隆藥物Muromonab-CD3在美國上市；時隔8年，美國才批準了第二個抗體藥物嵌合抗體ReoPro上市；1997年，由Genentech公司生產(chǎn)用于治療淋巴瘤的Rituxan上市，成為了第一個重磅炸彈的單克隆抗體藥物；2002年，第一個全人源化單克隆抗體Humira上市，人源化技術(shù)成熟后，進入臨床試驗的抗體藥物增長率明顯開始高于小分子藥物。目前，美國FDA共批準了36種抗體藥物。當前至少有6只抗體藥物正處于審批過程中，有25只單抗和5只單克隆融合蛋白處于III期臨床，100多只處于II期。2、單抗全球規(guī)模單克隆抗體雖然藥物數(shù)量不多，但其近乎占據(jù)了2009年世界十五大藥物的50%。全球治療性單抗市場保持快速增長，2000—2010年，全球單克隆抗體藥物市場的復合增長率高達32%，2008年治療性單抗規(guī)模為330億美元，2009年達到400億美元，2010年達到510億美元，預計到2015年全球治療性單克隆抗體藥物市場將達到680億美元。預計在2010—2012年，小分子藥物由于受仿制藥的競爭，其增長率估計僅為0.6%，而抗體藥物2000—2010年，全球單克隆抗體藥物市場的復合增長率高達32%。根據(jù)ThomsonReuters預測，到2014年全球前十大暢銷藥中將有7只為生物藥物，其中5只將是抗體藥物，前三大暢銷藥物有可能是阿瓦斯汀、阿達木單抗和貝伐單抗。3、治療性單抗產(chǎn)品結(jié)構(gòu)2010年單克隆抗體銷售額達510.63億美元，用于治療自身性免疫疾病的單抗銷售額達到250.03億美元，同比增長18.93%，其中抗腫瘤壞死因子單抗銷售額達到209.5億美元，同比增長15.74%。2010年用于治療腫瘤的單抗銷售額達到219億美元，同比增長20.9%，主要治療乳腺癌、淋巴癌、結(jié)直腸癌、白血病等。此外，應用于眼科領(lǐng)域的單克隆抗體銷售額為31.11億美元，同比增長32.90%?？共《绢I(lǐng)域的單抗銷售額為10.4億美元，同比下降3.8%。2010年應用在骨質(zhì)疏松領(lǐng)域的單抗prolia銷售額為4.7億美元。4、全球單抗重點企業(yè)（1）羅氏單克隆抗體為羅氏帶來了優(yōu)厚的回報，羅氏旗下主要有5個單抗產(chǎn)品包括貝伐珠單抗、曲妥珠單抗、利妥昔單抗、雷珠單抗、奧馬珠單抗，針對靶點為血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、人類表皮生長因子-2（Her2）、白細胞分化抗原20（CD20）、血管內(nèi)皮生長因子-A（VEGF-A）、免疫球蛋白E（IgE），對應臨床治療的癥狀分別為直腸癌、乳腺癌、淋巴癌、老年變性黃斑、中重度哮喘，2011年銷售額分別為52.92億瑞典克朗、52.53億瑞典克朗、60.05億瑞典克朗、15.23億瑞典克朗、6.03億瑞典克朗，貝伐珠單抗、曲妥珠單抗、利妥昔單抗、雷珠單抗也是羅氏銷售量最高的前四位藥品。此外，羅氏還有數(shù)個針對CD15、CD23、CD3、CD4、CD5、CD8、CD30、CD79a、PSA（前列腺特異抗原）等新靶點的單抗處在研發(fā)過程中。（2）安進安進為全球最大的生物技術(shù)藥業(yè)廠家之一，安進旗下主要有3個單抗產(chǎn)品包括依那西普、地諾單抗、維克替比，針對靶點為腫瘤壞死因子（TNF）、核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）、表皮生長因子受體（EGFR），對應臨床治療的癥狀分別為類風濕、結(jié)腸直腸癌、中重度哮喘，2011年銷售額分別為37.01億美元、3.22億美元、5.56億美元。此外，安進還有數(shù)個針對高膽固醇血癥、頭頸部腫瘤、哮喘、系統(tǒng)性斑狼瘡身性斑狼瘡、卵巢癌、前列腺癌、骨髓增生異常綜合癥等疾病的新單抗處在研發(fā)過程中。三、中國單克隆抗體產(chǎn)業(yè)發(fā)展前景1、單抗獲治療指南支持單克隆抗體作為靶向藥物相對化學藥物，不僅效果好且副作用更小。由于良好的安全性及有效性，各單抗藥物獲得NCCN指南推薦。利妥昔單抗作為第一個用于臨床的嵌合型抗CD20嵌合型單抗在B淋巴細胞惡性疾病中的作用得到了充分證明，利妥昔單抗加CHOP-14能明顯改善3年EFS率和總生存(OS)率，且在慢性淋巴性白血病和原發(fā)皮膚B細胞淋巴瘤方面也發(fā)揮了重要作用，因此利妥昔單抗在NCCN淋巴瘤指南上的地位不斷上升。對于Ⅰ、Ⅱ期患者，2003年推薦使用6個療程的CHOP方案，2004-2005年利妥昔單抗首次出現(xiàn)作為可選擇的選項，而2006年以后則明確強調(diào)了利妥昔單抗作為一線治療用藥的地位。至于Ⅲ、Ⅳ期患者，2003年根據(jù)歐洲成年淋巴溜研究組(GELA)試驗的結(jié)果，推薦在老年患者中一線使用利妥昔單抗；2004-2005年首次推薦利妥昔單抗可作為年輕患者的選項，而2006年后明確Ⅲ、Ⅳ期其他患者也應采用利妥昔單抗一線治療。曲妥珠單抗是一種特異性針對人表皮生長因子受體2（HER-2）胞外區(qū)的人源化單克隆抗體，曲妥珠單抗輔助治療的重要參考依據(jù)是來自5項大型隨機對照臨床研究。已有多項臨床研究結(jié)果證實其治療的有效性和安全性。輔助治療加用曲妥珠單抗可使HER2陽性的乳腺癌患者復發(fā)風險降低52%（HR=0.48），死亡風險降低33%（HR=0.67）。NCCN專家組將曲妥珠單抗列為HER-2陽性、腫瘤>1cm患者的一類推薦。推薦AC序貫紫杉醇+曲妥珠單抗治療1年作為含曲妥珠單抗輔助治療方案的首選。，對腫瘤直徑為0.6—1cm、HER-2陽性的患者而言，曲妥珠單抗歸為二類推薦。衛(wèi)生部乳腺癌診療規(guī)范（2011年版）針對HER-2陽性的乳腺癌患者可進行靶向治療。西妥昔單抗，NCCN專家組推薦的晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌初始化療方案的選擇取決于患者是否適合強烈化療。較為強烈的化療方案報告FOLFOX、FOLFIRI、CAPEOX和FOLFOXIRI—奧沙利鉑、伊立替康、5-FU（2B）；基于目前研究數(shù)據(jù)，生物制劑（貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼珠單抗）與上述某些方案的聯(lián)合應用或者作為一線治療方案，或者列為一種治療選擇。目前NCCN指南推薦用于直腸癌靶向治療藥物分別為：針對血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)的貝伐單抗（2005年）；針對表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)的西妥昔單抗（鼠源性，2006年）和帕尼單抗（人源性，2007年）。研究表明，西妥昔單抗僅對攜帶野生型KRAS基因的腫瘤患者有效（2008年）。2009年指南新增KRAS基因檢測的內(nèi)容，推薦晚期直腸癌患者檢測KRAS基因狀態(tài)，使用抗EGFR靶向藥物的指征被嚴格限定在KRAS基因狀態(tài)為野生型的患者。2010年指南建議對KRAS基因野生型患者進一步檢測BRAF基因(V600E)突變與否，主要原因是該突變者似乎預后更差。美國風濕病學會ACR推薦中指出，對于病程超過6個月、MTX治療失敗的患者，如果疾病活動度低可考慮非生物DMARD；活動度為中、高度時，如無預后差的表現(xiàn)，考慮非生物DMARD或腫瘤壞死因子（TNF）-α抑制劑，若有則應用TNF-α抑制劑。生物制劑在國內(nèi)上市只有兩年左右，TNFα單克隆抗體在臨床上應用對風濕病治療是一個突破，被證明能快速緩解癥狀，抑制關(guān)節(jié)組織損害、骨侵蝕、以及改善患者的活動能力。2、單抗逐漸進入地方醫(yī)保單抗由于價格較高，治療費用昂貴，沒有進入全國醫(yī)保目錄及基藥目錄。但在各省的增補目錄中，多個單抗增補進入地方醫(yī)保目錄。隨著越來越多單抗產(chǎn)品進入醫(yī)保，單抗市場規(guī)模有望快速增長。進口單抗產(chǎn)品中，巴利昔單抗進入13省醫(yī)保，英夫利昔單抗進入9省醫(yī)保，利妥昔進入8省醫(yī)保，曲妥珠、依那西普、西妥昔進入一個省醫(yī)保。國產(chǎn)單抗產(chǎn)品中，重組改構(gòu)腫瘤壞死因子進入11省醫(yī)保，重組Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白進入6省醫(yī)保，重組人血管內(nèi)皮抑制素進入4省醫(yī)保。3、十二五政策大力支持生物技術(shù)藥物作為戰(zhàn)略性興業(yè)產(chǎn)業(yè)的一部分，國家高度重視，未來國家將在資金、醫(yī)保等層面給予企業(yè)大力支持。自2011年至今，國家各部委發(fā)布多個文件支持生物醫(yī)藥的發(fā)展。2011年7月科技部發(fā)布《國家“十二五”科學和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃》，2012年1月工業(yè)和信息化部發(fā)布《醫(yī)藥工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃》，2012年7月國務院發(fā)布《“十二五”國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，2013年1月國務院發(fā)布《生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展十二五規(guī)劃》。上市公司方面，海正藥業(yè)杭州公司“年產(chǎn)320萬支抗體藥物安佰諾產(chǎn)業(yè)化”已被列入國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項資金計劃，獲國家補助資金人民幣4000萬元。4、國內(nèi)重點領(lǐng)域發(fā)展前景隨著患病人數(shù)的增加、醫(yī)療保險的普及面增大、患者消費能力增加以及生物制劑的使用量增加，國內(nèi)治療性單抗在自身性免疫疾病，淋巴癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、免疫抑制領(lǐng)域有非常好的應用前景。（1）自身免疫性疾病TNF拮抗劑已批準的適應癥有近10種，已在臨床試驗的適應癥多達20余種。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是類風濕性關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎等自身免疫性疾病病變過程中起主要作用的細胞因子，TNF-α是治療該病的適合靶點。TNF-α的拮抗劑，包括Amgen公司的Enbrel（etanercept，受體融合蛋白），Centocor公司的Remicade（infliximab，人鼠源嵌合抗體），Abbott的Humira（adalimumab，人抗體)，已成為迄今為止最為成功、療效最好的治療自身免疫性疾病的抗體藥物。該類藥品2010年全球市場銷售額超過209億美元。我國類風濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率約為0.36%，約有500萬患者，數(shù)量相當龐大，近年發(fā)病率逐年增長。此外，我國強直性脊椎炎患病率為0.1%，全國約有140萬之多，牛皮癬患者估計為170萬，TNFα單克隆抗體也適用于這些癥狀。據(jù)IMS樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示，強生類克2011年在我國銷售額達1.1億元左右，雅培修美2010年進入中國，2011年銷售額達1400萬元，中信國健益賽普2011年銷售額約達到3.2億元左右。（2）結(jié)直腸癌我國結(jié)直腸癌新增人數(shù)超過17萬例，男女性發(fā)病率分別為15.0/10萬和9.7/10萬，結(jié)直腸癌在惡性腫瘤發(fā)病和死亡構(gòu)成中分別占10.56%和7.80%，居第3位和第5位。新增的結(jié)直腸癌患者發(fā)病率以每年3.9%速度在遞增，而世界平均水平則只是2％增速。確診為結(jié)直腸癌后50%-60%的患者會發(fā)生轉(zhuǎn)移，貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼珠單抗用于晚期或者轉(zhuǎn)移性直腸癌的化療。從南方所樣本醫(yī)院統(tǒng)計結(jié)果看，愛必妥2009-2011年三年復合增長率達到25.30%，在腫瘤藥中市場份額占比為1.31%。從IMS國內(nèi)樣本醫(yī)院統(tǒng)計數(shù)據(jù)看，2011年愛必妥在國內(nèi)銷售額達到2.21億元。（3）乳腺癌在世界范圍內(nèi)，乳癌占所有癌癥發(fā)病率的10%，占女性癌癥發(fā)病率的32%、女性癌癥死亡率的15%。中國是乳腺癌發(fā)病率增長最快的國家之一，中國抗癌協(xié)會公布的統(tǒng)計數(shù)字顯示，我國約有47萬乳腺癌患者，每年新增達3%~4%，超過世界水平1~2%，發(fā)病率為女性易患腫瘤第一位。從南方所樣本醫(yī)院統(tǒng)計結(jié)果看，曲妥珠2009-2011年三年復合增長率達到40.86%，在腫瘤藥中市場份額占比為2.13%。從IMS國內(nèi)樣本醫(yī)院統(tǒng)計數(shù)據(jù)看，2011年曲妥珠在國內(nèi)銷售額達到5.34億元。（4）淋巴癌據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，目前全球每年約有35萬新發(fā)淋巴癌患者，死亡人數(shù)超過20萬。我國淋巴癌發(fā)病率為0.02％，每年新增患者約2.5萬人，每年遞增率為6/10萬~8/10萬，死亡2萬人，呈上升趨勢。從南方所樣本醫(yī)院統(tǒng)計結(jié)果看，利妥昔2009-2011年三年復合增長率達到25.08%，在腫瘤藥中市場份額占比為2.67%。從IMS國內(nèi)樣本醫(yī)院統(tǒng)計數(shù)據(jù)看，2011年利妥昔在國內(nèi)銷售額達到5.91億元。四、中國單克隆抗體產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀1、中國單抗市場規(guī)模小，用藥占比低IMS數(shù)據(jù)顯示2007年全球單抗藥物已占整個生物制藥市場的35.2%，而中國這一指標僅為1.7%，遠低于全球平均水平。我國抗癌藥物市場中，單抗藥物使用比例較低，僅占全部抗癌類藥物市場中4.8%的份額，而國際單抗在抗癌類藥物市場中已位列榜首，占據(jù)35.2%的市場份額。國內(nèi)類風關(guān)用藥市場理論容量起碼超過85億元，以非甾體抗炎藥、類固醇藥物為主，生物類緩解癥狀的抗風濕性藥僅占總銷售額的5%左右，而在國外生物類緩解疾病的抗風濕性藥至少占據(jù)了70%的銷售額，生物制劑使用率明顯偏低。我國抗體市場規(guī)模較小，僅30億元左右，具有成熟的抗體工業(yè)體系和規(guī)?；a(chǎn)能力的企業(yè)為數(shù)不多。根據(jù)南方所數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)目前腫瘤和類風濕市場規(guī)模分別為597.4億元、65.78億元，以國際單抗使用比例計算，目前國內(nèi)抗體市場容量為254億元左右，但目前遠未達到，我國單抗產(chǎn)業(yè)未來有十倍成長空間。2、國內(nèi)上市產(chǎn)品我國抗體藥物的創(chuàng)新能力較為薄弱，自主開發(fā)的產(chǎn)品少。我國已批準上市的抗體藥物17個，其中9個為進口品種，8個為國內(nèi)生產(chǎn)，包括3個一類新藥（2種人源化，1種嵌合）。國產(chǎn)單抗藥物中，泰欣生和利卡汀為原創(chuàng)性產(chǎn)品，利卡汀由于具有放射性，只能在放射科使用，限制了其使用范圍，導致其放量不明顯。進口抗體一共9個，其中全人源化抗體2個，人源化抗體2個，嵌合抗體4個，鼠源抗體1個。全球銷售好抗體如美羅華、赫賽汀、阿達木單抗均陸續(xù)進入中國市場，未來國內(nèi)市場競爭將國際化。3、治療性單抗產(chǎn)業(yè)化水平及創(chuàng)新能力與國外差距大我國抗體工業(yè)體系和規(guī)?；a(chǎn)能力與國外存在較大差距，相關(guān)工程技術(shù)待提高，產(chǎn)業(yè)支撐體系尚待建立。我國具有成熟的的企業(yè)為數(shù)不多，生產(chǎn)規(guī)模較小，抗體總發(fā)酵規(guī)模低于2萬升，約為國外發(fā)酵規(guī)模的0.88%。我國抗體總產(chǎn)量約為30Kg，約為國外總產(chǎn)量的0.05%。國內(nèi)企業(yè)哺乳動物細胞大規(guī)模培養(yǎng)，抗體規(guī)?；蛛x純化等關(guān)鍵技術(shù)裝備和材料依賴進口，缺乏具備產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗的工程技術(shù)人才隊伍，為進口細胞發(fā)酵罐，培養(yǎng)基，層析介質(zhì)及各種耗材花費巨額資金。此外