藥物化學(xué)總結(jié)

術(shù)語(yǔ)解釋1．生物烷化劑也稱(chēng)烷化劑，屬于細(xì)胞毒類(lèi)藥物，在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶類(lèi))中含有豐富電子的基團(tuán)(如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等)進(jìn)行親電反應(yīng)和共價(jià)結(jié)合，使生物大分子喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。生物烷化劑是抗腫瘤藥物中使用最早，也是非常重要的一類(lèi)藥物。2．抗代謝藥物是一類(lèi)重要的抗腫瘤藥物，通過(guò)抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。3．生物電子等排體(bioisosteres)具有相似的物理及化學(xué)性質(zhì)的基團(tuán)或分子會(huì)產(chǎn)生大致相似、相關(guān)或相反的生物活性。。分子或基團(tuán)的外電子層相似，或電子密度有相似分布，而且分子的形狀或大小相似時(shí)，都可以認(rèn)為是生物電子等排體。4.潛效化(1atentiation)就是將具有生物活性而毒性較大的化合物，利用化學(xué)方法把結(jié)構(gòu)作適當(dāng)改造；變?yōu)轶w外括性小或無(wú)活性的化合物，進(jìn)入體內(nèi)后，通過(guò)特殊酶的作用使其產(chǎn)生活性作用，從而提高選擇性。增強(qiáng)療效、降低毒性。是前藥的同義詞。按化學(xué)結(jié)構(gòu)可將目前臨床使用的生物烷化劑分為：①氮芥類(lèi)；②乙撐亞胺類(lèi)；③磺酸酯及多元醇類(lèi)；④亞硝基脲類(lèi)；⑤金屬鉑類(lèi)配合物。這些藥物都具有在體內(nèi)能形成缺電子的活潑中間體的化學(xué)結(jié)構(gòu)。氮芥類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)由兩部分組成：通式中的雙-β-氯乙胺部分(氮芥基)稱(chēng)為烷基化部分，是抗腫瘤活性的功能基；R為載體部分，主要影響藥物在體內(nèi)的吸收分布等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，也會(huì)影響藥物的選擇性、抗腫瘤活性及毒性，因此通過(guò)選擇不同的載體可以達(dá)到提高藥物的選擇性和療效、降低毒性的目的，對(duì)氮芥類(lèi)藥物的設(shè)計(jì)具有重要的意義。當(dāng)載體R為脂肪烴基時(shí)，稱(chēng)為脂肪氮芥，如鹽酸氮芥、氧氮芥等；當(dāng)載體R為芳香基時(shí)，稱(chēng)為芳香氮芥，如苯丁酸氮芥等；當(dāng)載體R為氨基酸時(shí)，稱(chēng)為氨基酸氮芥，如美法倫、氮甲等；當(dāng)載體R為雜環(huán)時(shí)，稱(chēng)為雜環(huán)氮芥，如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等。芳香氮芥中氮原子上的孤對(duì)電子和苯環(huán)產(chǎn)生共軛作用，減弱了氮原子的堿性，其作用機(jī)制也發(fā)生了改變；不像脂肪氮芥那樣很快形成穩(wěn)定的環(huán)狀乙撐亞胺離子，而是先失去氯原子生成碳正離子中間體，再與親核中心作用。其烷化歷程為單分子親核取代反應(yīng)(SN1)。與脂肪氮芥相比，芳香氮芥的氮原子堿性較弱，烷基化能力也比較低，因此抗腫瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低。載體部分烷基化部分1．氮芥類(lèi)烷化劑的代表藥物有鹽酸氮芥和環(huán)磷酰胺。鹽酸氮芥(chlormethinehydrochloride)是最早用于臨床的抗腫瘤藥物，只對(duì)淋巴瘤有效，且毒性大(特別是對(duì)造血器官)，對(duì)其他腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無(wú)效，不能口服，選擇性差。為了減低毒副作用，人們以氮芥為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，主要通過(guò)減少氮原子上的電子云密度來(lái)降低氮芥的反應(yīng)性，達(dá)到降低其毒性的作用，但這樣的修飾也降低了氮芥的抗瘤活性。環(huán)磷酰胺含有一個(gè)結(jié)晶水時(shí)為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，失去結(jié)晶水后即液化。其水溶液(2％)在pH4.0～6.0時(shí)，磷酰氨基不穩(wěn)定，加熱時(shí)更易分解，而失去生物烷化作用。本品的抗瘤譜較廣，毒性比其他氮芥類(lèi)藥物小，已經(jīng)成為臨床上普遍使用的抗腫瘤藥物，廣泛用于惡性淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等的治療。環(huán)磷酰胺是運(yùn)用潛效化概念設(shè)計(jì)的藥物。在環(huán)磷酰胺的分子中氮芥基連在吸電子的磷?；?，降低了氮原子的親核性，因此在體外幾乎元抗腫瘤活性。進(jìn)入體內(nèi)后，在正常組織中的代謝產(chǎn)物是無(wú)毒的酮基環(huán)磷酰胺和羧基化合物，而在腫瘤組織中的代謝產(chǎn)物有丙烯醛、磷酰氮芥及去甲氮芥，三者都是較強(qiáng)的烷化劑。因此環(huán)磷酰胺對(duì)正常組織的影響較小，其毒性比其他氮芥類(lèi)藥物小。2．亞硝基脲類(lèi)烷化劑卡莫司汀(carmustine)具有廣譜的抗腫瘤活性，其結(jié)構(gòu)中的β-氯乙基具有較強(qiáng)的親脂性，易通過(guò)血一腦脊液屏障進(jìn)入腦脊液中，因此適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、惡性淋巴瘤等治療。與其他抗腫瘤藥物合用時(shí)可增強(qiáng)療效。其主要副作用為遲發(fā)性和累積性骨髓抑制。在亞硝基脲的結(jié)構(gòu)中，由于N-亞硝基的存在，使得連有亞硝基的氮原子與相鄰的羰基之間的鍵變得不穩(wěn)定，在生理pH環(huán)境下易發(fā)生分解，生成親核性試劑與DNA的組分產(chǎn)生烷基化，達(dá)到治療的作用。3．金屬鉑類(lèi)配合物順鉑(cisplatin)為順式異構(gòu)體，其反式異構(gòu)體無(wú)效。臨床用于治療膀胱癌、前列腺癌、肺癌、頭頸部癌、乳腺癌、惡性淋巴癌和白血病等。目前已成為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物。在室溫條件下對(duì)光和空氣穩(wěn)定、可長(zhǎng)期貯存。本品加熱至l70。C即轉(zhuǎn)化為反式異構(gòu)體，繼續(xù)加熱至27℃，熔融同時(shí)分解成金屬鉑。本品的水溶液不穩(wěn)定，臨床藥用的是含有甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉。第二節(jié)抗代謝藥物抗代謝藥物在腫瘤的化學(xué)治療上占有較大的比重，約為40％。這類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)與正常代謝物很相似，且太多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得。例如利用生物電子等排原理，以F或CH3、代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等。用的抗代謝藥物有三類(lèi)：①嘧啶拮抗物；②嘌呤拮抗物；③葉酸拮抗物。氟尿嘧啶用氟原予取代尿嘧啶中的5位氫原子后，由于氟的原子半徑和氫的原子半徑相近，氟化物的體積與原化合物幾乎相等，加之C—F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過(guò)程中不易分解，分子水平代替正常代謝物，因而是胸腺嘧啶合成酶的抑制劑。在體內(nèi)首先轉(zhuǎn)變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸(FUDRP)，與胸腺嘧啶合成酶結(jié)合，再與輔酶5，10-次甲基四氫葉酸作用，由于C-F鍵穩(wěn)定，導(dǎo)致不能有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸(TDRP)，使胸腺嘧啶合成酶失活。從而抑制DNA的合成，最后導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡2.呤拮抗物的代表藥物有巰嘌呤和磺巰嘌呤鈉。巰嘌呤本品是次黃嘌呤的衍生物，在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸)，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸)轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账?；還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成。_磺巰嘌呤鈉(溶癌呤，sulfomercapririesodium)是巰嘌呤的衍生物，其結(jié)構(gòu)中引入了磺酸鈉基，增加了藥物的水溶性，對(duì)腫瘤組織有一定的選擇性，毒性較低。3．葉酸拮抗物甲氨蝶呤(methotrexate)本品為葉酸的拈抗劑，和二氫葉酸還原酶的親和力比二氫葉酸強(qiáng)l000倍，幾乎是不可逆地和二氫葉酸還原酶結(jié)合，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而影響輔酶F的生成，進(jìn)而抑制DNA和RNA的合成，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。本品在強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定，酰胺鍵會(huì)水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。第三節(jié)抗腫瘤抗生素AnficancerAntibiotics抗腫瘤抗生素分為兩類(lèi)：①多肽類(lèi)抗生素；②蒽醌類(lèi)抗生素。多柔比星(doxorubicin)和柔紅霉素edaunorubicJn)屬蒽醌類(lèi)抗生素。多柔比星又稱(chēng)阿霉素，主要通過(guò)作用于DNA而達(dá)到抗腫瘤目的。柔紅霉素為多柔比星的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。鹽酸米托蒽醌(mitoxantronehydrochloride)是人們通過(guò)研究某些天然和合成的抗腫瘤藥物的構(gòu)效關(guān)系而新設(shè)計(jì)的一個(gè)具有蒽醌母核的全合成藥物，用有氨基(或烴氨基)的側(cè)鏈代替多柔比星結(jié)構(gòu)中的氨基糖，有可能保持活性而減小心臟毒性。鹽酸米托蒽醌的抗腫瘤作用是多柔比星的5倍，心臟毒性較小。用于治療晚期乳腺癌、非霍奇金病淋巴瘤和成八急性非淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)。第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物術(shù)語(yǔ)解釋1．抗生素(antibiotics)是微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類(lèi)似物，在體外能抑制微生物的生長(zhǎng)和存活，而對(duì)宿主不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。多數(shù)抗生素用于治療細(xì)菌感染性疾病，某些抗生素還具有抗腫瘤、免疫抑制和刺激植物生長(zhǎng)作用。2．半合成抗生素(semi-syntheticantibiotics)在天然抗生素的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)，針對(duì)天然抗生素的化學(xué)穩(wěn)定性、毒副作用、抗菌譜等方面存在的問(wèn)題，通過(guò)對(duì)天然抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，旨在增加穩(wěn)定性、降低毒副作用、擴(kuò)大抗菌譜、減少耐藥性、改善生物利用度、提高治療效力及改變用藥途徑。半合成抗生素已取得較大的發(fā)展，如半合成青霉素和半合成頭孢菌素。因合成的原料來(lái)自天然產(chǎn)物，故名。3．黏肽轉(zhuǎn)肽酶(peptidoglycantranspeptidase)是細(xì)菌細(xì)胞壁合成過(guò)程中的一種酶。在細(xì)菌細(xì)胞壁的合成中，首先由N-乙酰胞壁酸、N-乙酰葡萄糖胺和多肽形成線型高聚物，然后在黏肽轉(zhuǎn)肽酶的催化下，經(jīng)轉(zhuǎn)肽(交聯(lián))反應(yīng)形成網(wǎng)狀的細(xì)胞壁。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的作用部位主要是抑制黏肽轉(zhuǎn)肽酶，使其催化的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)不能進(jìn)行，從而阻礙細(xì)胞壁的形成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。4．抗菌活性(antibacterialactivity)是指藥物抑制或殺滅微生物的能力，可用體外抗菌試驗(yàn)來(lái)測(cè)定。能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度稱(chēng)之為最低抑菌濃度(minimalinhibitory,concentration，MIC)，能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使菌數(shù)減少99.9％的最低濃度稱(chēng)之為最低殺菌濃度(minimalbactericidalconcentration，MBC)。5．抗菌譜(antibacterialspectrum)每種抗菌藥物都有一定的抑制或殺菌范圍，稱(chēng)為抗菌譜，包括殺滅或抑菌的種類(lèi)及濃度。某些抗菌藥物僅作用于單一菌種或局限于某一屬細(xì)菌，其抗菌譜窄。另一些藥物的抗菌范圍廣泛，稱(chēng)為廣譜抗菌藥。6．β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(13-1actamaseinhibitor)是針對(duì)細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)藥物。β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶，使某些β-內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位之前將其水解開(kāi)環(huán)失活，這是細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作用，本身又具有抗菌活性，通常和不耐酶的β-內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)合應(yīng)用以提高療效，是一類(lèi)抗菌增效劑。7．細(xì)菌的耐藥性(resistanceofbacteria)又稱(chēng)抗藥性，一般是指細(xì)菌與藥物多次接觸后，對(duì)藥物的敏感性下降甚至消失，致使藥物對(duì)耐藥菌的療效降低或無(wú)效。細(xì)菌對(duì)抗生素(包括抗菌藥物)的耐藥機(jī)制主要有四種：①使抗生素分解或失去活性；②使抗菌藥物作用的靶點(diǎn)發(fā)生改變；③細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性的改變或其他特性的改變使抗菌藥物無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；④細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將已進(jìn)入細(xì)胞的抗菌藥物泵出細(xì)胞。主要內(nèi)容第一節(jié)β-內(nèi)酰胺抗生素β-內(nèi)酰胺抗生素是指分子中含有由四個(gè)原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β-內(nèi)酰胺環(huán)是該類(lèi)抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)，在和細(xì)菌作用時(shí)開(kāi)環(huán)，與細(xì)菌發(fā)生?；饔?，抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。而同時(shí)由于四元環(huán)的分子張力比較大，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易開(kāi)環(huán)導(dǎo)致失活。根據(jù)β-內(nèi)酰胺環(huán)是否并有其他雜環(huán)以及并環(huán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，β-內(nèi)酰胺抗生素又可被分為青霉素類(lèi)(penicillins)、頭孢菌素類(lèi)(cephalosporins)以及非典型的β-內(nèi)酰胺抗生素類(lèi)。非典型的β-內(nèi)酰胺抗生素主要有碳青霉烯(carbapenem)、青霉烯(penem)、氧青霉烷(oxypenam)和單環(huán)的β-內(nèi)酰胺(monobactam)。除單環(huán)類(lèi)之外的β-內(nèi)酰胺抗生素具有共同的結(jié)構(gòu)特征：①都具有一個(gè)四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)，通過(guò)氮原子和鄰近的第三碳原子與第二個(gè)雜環(huán)相稠合，在β-內(nèi)酰胺環(huán)羰基的鄰位有一個(gè)酰氨基，在與氮相鄰的碳原子上(2或3位)連有一個(gè)羧基；②稠合環(huán)都不共平面，青霉素和頭孢菌素分別沿著C-5和N-1或C-6和N-1軸折疊：③分子中環(huán)上有2或3個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子。青霉素及所有β-內(nèi)酰胺抗生素的作用機(jī)制認(rèn)為是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。在細(xì)菌細(xì)胞壁的合成中，線型高聚物在黏肽轉(zhuǎn)肽酶的催化下，經(jīng)轉(zhuǎn)肽(交聯(lián))反應(yīng)形成網(wǎng)狀的細(xì)胞壁。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的作用部位主要是抑制黏肽轉(zhuǎn)肽酶，使其催化的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)不能進(jìn)行，從而阻礙細(xì)胞壁的形成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)和黏肽的末端結(jié)構(gòu)類(lèi)似，具有相似的構(gòu)象，因而能取代黏肽的D-Ala-D-Ala，競(jìng)爭(zhēng)性地和酶活性中心以共價(jià)鍵結(jié)合，構(gòu)成不可逆的抑制作用。1．青霉素(benzylpenicillin)是第一個(gè)用于臨床的抗生素，從青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得，臨床上常用其鈉鹽。本品臨床上主要用于革蘭陽(yáng)性菌如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。但是本品在臨床使用時(shí)，對(duì)某些病人中易引起過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡。青霉素的母核是由β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)并合而成，兩個(gè)環(huán)的張力都比較大，另外β-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對(duì)電子不能共軛，易受到親核性或親電性試劑的進(jìn)攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂，當(dāng)進(jìn)攻試劑來(lái)自細(xì)菌則產(chǎn)生藥效，當(dāng)進(jìn)攻試劑來(lái)自其他情況則導(dǎo)致青霉素失效。在強(qiáng)酸條件下或氯化高汞的作用下，發(fā)生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，后者不穩(wěn)定，釋放出二氧化碳，生成青霉醛。在稀酸溶液中(pH4.0)室溫條件下，發(fā)生重排生成青霉二酸，青霉二酸可經(jīng)進(jìn)一步分解生成青霉胺和青霉醛。在堿性條件下，或在某些酶(例如β-內(nèi)酰胺酶)的作用下，生成青霉酸，青霉酸加熱時(shí)易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸進(jìn)一步分解生成青霉胺和青霉醛。遇到胺和醇時(shí)，胺和醇也同樣會(huì)向β-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酰胺和青霉酸酯。2．在青霉素長(zhǎng)期臨床應(yīng)用中，發(fā)現(xiàn)其對(duì)酸不穩(wěn)定，不能口服，只能注射給藥；抗菌譜比較狹窄，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌效果比對(duì)革蘭陰性菌的效果好：在使用過(guò)程中，細(xì)菌逐漸產(chǎn)生一些分解酶(如β-內(nèi)酰胺酶)使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性；有嚴(yán)重的過(guò)敏性反應(yīng)。為了克服青霉素的缺點(diǎn)，人們對(duì)青霉素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以6-APA為原料，在其6位上引入不同的側(cè)鏈，合成出數(shù)以萬(wàn)計(jì)的半合成青霉素衍生物，找到了一些臨床效果較好的可口服的廣譜和耐酶青霉素。耐酸青霉素的側(cè)鏈上大都具有吸電子基團(tuán)，這是通過(guò)對(duì)含苯氧乙酰基的天然青霉素V耐酸可以口服的研究而得的。耐酶青霉素的側(cè)鏈上都有較大體積的基團(tuán)取代，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。又由于空間阻礙限制酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，從而降低了青霉素分子與酶活性中心作用的適應(yīng)性。廣譜青霉素的側(cè)鏈中都具有親水性的基團(tuán)(如氨基，羧基或磺酸基等)，這類(lèi)抗生素的發(fā)現(xiàn)來(lái)源于對(duì)天然青霉素N的研究。利用青霉素G為原料，經(jīng)青霉素?；杆?，可得到6．氨基青霉烷酸(6-APA)．是半合成青霉素的原料。6-APA與相應(yīng)側(cè)鏈酸的縮合即得半合成青霉素，縮合方法通常是將側(cè)鏈酸做成酰氯、酸酐或以DCC作為縮合劑直接與6-APA縮合。3．天然頭孢菌素有頭孢菌素C，一般不直接作為藥用。因此，對(duì)天然頭孢菌素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到半合成頭孢菌素，如頭孢噻吩、頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢噻肟、頭孢他啶等。半合成頭孢菌素的原料7-ACA是由頭孢菌素C水解而制得，另一原料7-ADCA是由青霉素?cái)U(kuò)環(huán)而得到。頭孢菌素的母核是四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)并合而成，這種稠合體系的環(huán)張力比青霉素母核的環(huán)張力小，另外頭孢菌素結(jié)構(gòu)中C-2和C-3的雙鍵可與N-1的未共用電子對(duì)共軛，因此頭孢菌素比青霉素穩(wěn)定。但是由于C-3位的乙酰氧基是一個(gè)較好的離去基團(tuán)，且和C-2與C-3間的雙鍵以及β-內(nèi)酰胺環(huán)形成一個(gè)較大的共軛體系，易接受親核試劑對(duì)β-內(nèi)酰胺羰基的進(jìn)攻，最后C-3位乙酰氧基帶著負(fù)電荷離去，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)，這是引起頭孢菌素活性降低的最主要原因。頭孢菌素進(jìn)入體內(nèi)后C-3位的乙酰氧基易被體內(nèi)的酶水解而失活。4．按上市的先后和抗菌性能的不同，臨床上將頭孢菌素類(lèi)藥物劃分為一、二、三、四代。5．半合成頭孢菌素的代表藥物頭孢氨芐(cefalexin)是將青霉素結(jié)構(gòu)改造的經(jīng)驗(yàn)用于半合成頭孢菌素的研究中而得到的，將氨芐西林的側(cè)鏈——苯甘氨酸引入到頭孢菌素中，同時(shí)將C-3位的乙酰氧基甲基換成甲基。本品對(duì)革蘭陽(yáng)性菌效果較好，對(duì)革蘭陰性菌效果較差，臨床上主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療，口服吸收較好。頭孢噻肟鈉(cefotaximesodium)屬于第三代頭孢菌素衍生物，在其7位側(cè)鏈上，α位是順式的甲氧肟基，同時(shí)連有一個(gè)2-氨基噻唑的基團(tuán)，甲氧肟基對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用，而2-氨基噻唑基團(tuán)可以增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力，這兩個(gè)有效基團(tuán)的結(jié)合使該藥物具有耐酶和廣譜的特點(diǎn)。本品結(jié)構(gòu)中的甲氧肟基通常是順式構(gòu)型(cis)，順式異構(gòu)體的抗菌活性是反式異構(gòu)體(trans)的40～100倍。在光照的情況下，順式異構(gòu)體會(huì)向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化，其鈉鹽水溶液在紫外光照射下45min，有50％轉(zhuǎn)化為反式異構(gòu)體，4h后，可達(dá)到95％的損失。因此，本品通常需避光保存，在臨用前加注射水溶解后立即使用。6．β-內(nèi)酰胺酶抑制劑屬于非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素，是針對(duì)細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機(jī)制而研究發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)藥物，它們對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作用，本身又具有抗菌活性。代表藥物克拉維酸鉀(clavulanatepotassium)，其環(huán)張力比青霉素大得多，因此易接受β-內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中親核基團(tuán)的進(jìn)攻，是有效的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。本品的抗菌活性微弱，單獨(dú)使用無(wú)效，常與青霉素類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。例如：克拉維酸和阿莫西林組成復(fù)方制劑稱(chēng)為奧格門(mén)汀，可用于治療耐阿莫西林細(xì)菌所引起的感染。7．氨曲南(aztreonam)是第一個(gè)全合成單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素。第二節(jié)四環(huán)素類(lèi)抗生素四環(huán)素類(lèi)抗生素是指由放線菌產(chǎn)生的具有并四苯結(jié)構(gòu)的廣譜抗生素，代表藥物有金霉素、土霉素、四環(huán)素及半合成衍生物。四環(huán)素類(lèi)抗生素在干燥條件下都比較穩(wěn)定，但遇日光可變色。在酸性及堿性溶液中都不夠穩(wěn)定，易發(fā)生水解。在酸性條件下，四環(huán)素類(lèi)抗生素C-6上的羥基和C-5a上的氫發(fā)生消除反應(yīng)，生成無(wú)活性橙黃色脫水物。另外，在pH2～6條件下，C-4二甲氨基很易發(fā)生可逆的差向異構(gòu)化，生成差向異構(gòu)體。這些脫水產(chǎn)物及差向異構(gòu)體的抗菌活性均減弱或消失。在堿性條件下，由于OH-的作用，C-6上的羥基形成氧負(fù)離子，向C-11發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻。經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的降解物。四環(huán)素類(lèi)藥物中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。第三節(jié)氨基糖苷類(lèi)抗生素氨基糖苷類(lèi)抗生素是由鏈霉菌、小單孢菌和細(xì)菌所產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素，代表藥物有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素等。第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)特征為分子中都含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的14元或l6元大環(huán)，通過(guò)內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷。該類(lèi)藥物對(duì)酸、堿不穩(wěn)定，在體內(nèi)也易被酶分解，不論苷鍵水解、內(nèi)酯環(huán)開(kāi)環(huán)或脫去?；伎蓡适Щ蚪档涂咕钚?。其作用機(jī)制主要是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。由于紅霉素的結(jié)構(gòu)中多個(gè)羥基以及9位上羰基的存在，因此在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)脫水環(huán)合。對(duì)紅霉素的C-6羥基和C-9羰基進(jìn)行保護(hù)，得到一系列新藥，這是近一、二十年來(lái)半合成抗生素中最新的進(jìn)展。羅紅霉素(roxithromycin)是紅霉素C-9肟的衍生物，具有較好的化學(xué)穩(wěn)定性，抗菌作用比紅霉素強(qiáng)6倍，在組織中分布廣，特別在肺組織中的濃度比較高。阿奇霉素(azithromycin)是第一個(gè)環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯紅霉素衍生物，具有更強(qiáng)的堿性，對(duì)許多革蘭陰性桿菌有較大活性，在組織中濃度較高，體內(nèi)半衰期比較長(zhǎng)，有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，可用于多種病原微生物所致的感染，特別是性傳染疾病，如淋球菌等的感染。第五節(jié)氯霉素類(lèi)抗生素氯霉素含有兩個(gè)手性碳原子，有四個(gè)旋光異構(gòu)體。其中僅1R，2R(-)即D(-)蘇阿糖型(threo)有抗菌活性，為臨床使用的藥物。合霉素是氯霉素的外消旋體，療效是氯霉素的一半，現(xiàn)已不用?；瘜W(xué)治療藥術(shù)語(yǔ)解釋1．喹諾酮類(lèi)抗菌藥作用的靶點(diǎn)喹諾酮類(lèi)抗菌藥通過(guò)抑制細(xì)菌DNA的合成起到抗菌作用，最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。喹諾酮類(lèi)抗菌藥物通過(guò)抑制細(xì)菌DNA螺旋酶(DNAgyrase)抑制DNA的合成，DNA螺旋酶特異性催化改變DNA拓?fù)鋵W(xué)反應(yīng)。喹諾酮類(lèi)抗菌藥的另一個(gè)靶點(diǎn)為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。2．伍德菲爾德學(xué)說(shuō)(wood-fieldstheory)該學(xué)說(shuō)認(rèn)為磺胺類(lèi)藥物能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸(p-aminobenzoicacid，PABA)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)對(duì)PABA的利用。PABA是葉酸(folicacid)的組成部分，folicAcid為微生物生長(zhǎng)中必要物質(zhì)，也是構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料。PABA在二氫葉酸合成酶的催化下，與二氫蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氫蝶啶焦磷酸酯與對(duì)氨基苯甲酰谷氨酸合成二氫葉酸。再在二氫葉酸還原酶的作用下還原成四氫葉酸，為細(xì)菌合成核酸提供葉酸輔酶。3．喹諾酮類(lèi)藥物均具兩個(gè)并合的六元環(huán)，按母核結(jié)構(gòu)可分類(lèi)為：①萘啶酸類(lèi)(naphthyridinicacids)；②噌啉羧酸類(lèi)(einnolinieacids)；③吡啶并嘧啶羧酸類(lèi)(pyridopy．fimidinicacids)；④喹啉羧酸類(lèi)(quinolinicacids)。常用藥物除norfloxacin、ciprofloxacin外，還有左氟沙星(1evofloxacin)、氧氟沙星(ofloxaein)等。4．Norfloxacin具有6位氟原子，7位哌嗪基團(tuán)，使得此類(lèi)藥物具有良好的組織滲透性，抗菌譜廣，對(duì)革蘭陰性菌和陽(yáng)性菌都有明顯的抑制作用，特別是對(duì)包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭陰性菌的作用比慶大霉素等氨基糖苷類(lèi)抗生素還強(qiáng)。喹諾酮類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)和藥物代謝顯示一定規(guī)律性。7位取代基的體積增大時(shí)，可以使其半衰期增加。將8位以氮取代時(shí)，生物利用度提高。1位大的取代基存在可使分布容積增加。大多數(shù)喹諾酮類(lèi)抗菌藥的代謝物是3位羧基和葡萄糖醛酸的結(jié)合物。哌嗪環(huán)很容易被代謝，其代謝物活性生減少，而且其代謝物的結(jié)構(gòu)差別較大。5．此類(lèi)藥物的另一代表藥物為ciprofloxacin，雖然抗菌譜與norfloxacin相似，但對(duì)腸桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、鏈球菌、軍團(tuán)菌、金黃色葡萄球菌、脆弱擬桿菌等的最低抑菌濃度(MIC90)為0．008～2μg/ml，為此類(lèi)藥物中抗菌活性最強(qiáng)的一個(gè)。以ciprofloxacin為先導(dǎo)化合物，在三個(gè)方面對(duì)其優(yōu)化。1)增加對(duì)革蘭陰性菌的高度活性。主要為5．氨基-8-氟基取代的斯帕沙星(spar—floxacin)、5-甲基-8-氟基取代的洛美沙星(lomefloxacin)，它們?cè)趯?duì)革蘭陰性菌活性上比ciprofloxacin強(qiáng)2～4倍。2)改善對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的活性。代表藥物有sparfloxacin、莫西沙星(moxifloxacin)(除去5-氟基及8-甲氧基取代外，7位的哌嗪基被更復(fù)雜的雙環(huán)堿基取代)，它們的活性比ciprofloxacin強(qiáng)4～10倍。3)增加抗厭氧菌的活性。如吉米沙星(gemifloxacin)不但在8位以N替代C變成雜環(huán)，而且7位堿基也被具有更多堿基的吡咯替代哌嗪環(huán)，其抗氧活性增加了2～4倍。5．喹諾酮類(lèi)藥物通常的毒性為：①與金屬離子(Fe3+、Al3+、Mg2+、Ca2+)絡(luò)合；②光毒性；③藥物相互反應(yīng)(與P450)。另有少數(shù)藥物還有中樞毒性(與GABA受體結(jié)合)、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。這些毒性都與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)。第二節(jié)抗結(jié)核藥物Tuberculostatics抗結(jié)核藥物根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源分為合成抗結(jié)核藥和抗結(jié)核抗生素。合成抗結(jié)核藥主要包括異煙肼(isoniazid)、對(duì)氨基水楊酸(para—aminosalicylicacid)、乙胺丁醇(ethambutol)等。第三節(jié)磺胺類(lèi)藥物及抗菌增效劑磺胺類(lèi)藥物的母體為對(duì)氨基苯磺酰胺(sulfanilamide)甲氧芐啶(trimethoprim)的5．取代芐基．2，4-二氨基嘧啶類(lèi)化合物對(duì)二氫葉酸還原酶具有抑制作用，它對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌具有廣泛的抑制作用。其作用機(jī)制為可逆性抑N-氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過(guò)程受阻，影響輔酶F的形成，從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其生長(zhǎng)繁殖受到抑制。與磺胺類(lèi)藥物聯(lián)用，使細(xì)菌的葉酸代謝受到雙重阻斷，從而使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，同時(shí)使細(xì)菌的耐藥性減少。第四節(jié)抗真菌藥物AntifungalDrugs臨床上使用的抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)和來(lái)源不同可分為抗真菌抗生素、唑類(lèi)抗真菌藥物和其他抗真菌藥物。唑類(lèi)抗真菌藥物以咪康唑、氟康唑、克霉唑、益康唑等為代表，此類(lèi)藥物不僅可用于治療淺表性真菌感染，而且用于全身性真菌感染。唑類(lèi)抗真菌藥物通過(guò)抑制真菌細(xì)胞色素P-450，抑制真菌細(xì)胞內(nèi)麥角甾醇的生物合成而起作用。Fluconazole是根據(jù)咪唑類(lèi)抗真菌藥物構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果，以三氮唑替換咪唑環(huán)后，得到的藥物。它與蛋白結(jié)合率較低，且生物利用度高并具有易進(jìn)入中樞的特點(diǎn)。第五節(jié)抗病毒藥物AntiviralAgents抗病毒藥物分為四類(lèi)：三環(huán)胺類(lèi)(金剛烷胺)、核苷類(lèi)、多肽類(lèi)和其他類(lèi)。第六節(jié)抗寄生蟲(chóng)藥AntiparasiticDrugs抗寄生蟲(chóng)藥可分為抗腸蟲(chóng)藥、抗血吸蟲(chóng)藥和抗瘧原蟲(chóng)藥。1．驅(qū)腸蟲(chóng)藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為哌嗪類(lèi)、咪唑類(lèi)、嘧啶類(lèi)、三萜類(lèi)和酚類(lèi)。但目前臨床使用的驅(qū)蟲(chóng)藥物幾乎都為咪唑類(lèi)藥物。阿苯達(dá)唑(albendazole)為苯并咪唑化合物。Albendazole是以四咪唑衍生物為先導(dǎo)化合物。2．抗瘧藥抗瘧藥物多為天然產(chǎn)物及其合成衍生物，奎寧(quinine)為最早應(yīng)用于臨床上的抗瘧藥物?？诜褂昧蛩峥鼘?quininesulfate)，注射用其二鹽酸鹽。Quinine為從金雞納樹(shù)皮中提取得到，從該植物中還得到了奎尼丁(quinidine)、辛可寧(cinchonine)和辛可尼定(einehonidine)。Quinine的分子由兩部分組成，喹啉及通過(guò)醇與喹核堿相連。分子中有四個(gè)手性碳，即C-3、C-4、C-8、C-9，其光學(xué)立體異構(gòu)活性各不相同。在金雞納生物堿間立體化學(xué)的差別可導(dǎo)致藥效不同。Quinidine對(duì)氯喹(chloroquine)敏感的耐藥惡性瘧原蟲(chóng)物種的活性比quinine大2～3倍，在體內(nèi)也有相同的結(jié)果，只是quinidine比quinine有更大的心臟副作用和降血壓作用。將quinine的仲醇基與氯甲酸乙酯反應(yīng)，生成quinine的前藥稱(chēng)為優(yōu)奎寧(euquinine)，又稱(chēng)無(wú)味奎寧，適于兒童患者服用。青蒿素(artemisinin)是我國(guó)科學(xué)家從菊科植物黃花蒿(ArtemisiaannuaLinn)分離出的新型結(jié)構(gòu)的倍半萜內(nèi)酯，具有十分優(yōu)良的抗瘧作用，包括對(duì)ehloroquine有耐藥性的惡性瘧原蟲(chóng)感染。但具有口服活性低、溶解度小、復(fù)發(fā)率高等缺點(diǎn)。將c—l0羰基還原得到二氫青蒿素(dihydroartemisinin)，抗瘧比artemisinin強(qiáng)一倍，它為artemisinin在體內(nèi)的還原代謝物。Dihydroanemisinin經(jīng)醚化得蒿甲醚(artemether)、蒿乙醚(ar—teether)，其構(gòu)型均為β-構(gòu)型。Dihydroartemisinin進(jìn)行酯化得artemisinin琥珀酸酯——青蒿琥酯(artesunate)，其結(jié)構(gòu)為α-構(gòu)型，雖然其鈉鹽水溶液不穩(wěn)定，但制成粉針后可以靜注。Artemisinin的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明：內(nèi)過(guò)氧化物對(duì)活性存在是必需的，脫氧青蒿素(雙氧橋被還原為單氧)完全失去抗瘧活性。Artemisinin抗瘧活性的存在歸于內(nèi)過(guò)氧化物．縮酮一乙縮醛一內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)。疏水基因的存在和過(guò)氧化的位置對(duì)其活性至關(guān)重要。激素術(shù)語(yǔ)解釋1．激素(hormone)指由內(nèi)分泌腺上皮細(xì)胞直接分泌進(jìn)入血液或淋巴液的一種化學(xué)信使物質(zhì)。2．甾類(lèi)激素(steroidhormones)指激素中含有甾核的一類(lèi)物質(zhì)，其生理活性極為廣泛?？煞譃樾约に?雌激素、孕激素和雄激素)和皮質(zhì)激素。3．抗激素(antihormone)指可以和激素受體結(jié)合，但不發(fā)生激素效應(yīng)的藥物。臨床用于治療內(nèi)源性激素作用過(guò)強(qiáng)的疾病。4．甾體雌激素(steroidestrogens)由雌性動(dòng)物卵巢所分泌的能促進(jìn)雌性動(dòng)物第二性征的發(fā)育和性器官成熟的物質(zhì)。5．雄性激素(androgens)由雄性動(dòng)物睪丸所分泌的用于維持雄性生殖器官發(fā)育和促進(jìn)第二性征發(fā)育的物質(zhì)。6．蛋白同化作用(proteinassimilation)雄激素通過(guò)拮抗糖皮質(zhì)激素對(duì)蛋白質(zhì)的分解，直接刺激蛋白質(zhì)的合成，增加紅細(xì)胞產(chǎn)生，促進(jìn)中樞神經(jīng)的功能，促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)的作用。7．腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticalhormones)它是腎上腺皮質(zhì)受到腦腺垂體分泌的促腎上腺激素的刺激所產(chǎn)生的一類(lèi)激素?？煞譃樘谴x激素和礦質(zhì)代謝激素兩類(lèi)。8．孕激素(progestogens)雌性動(dòng)物卵泡排卵后形成的黃體所分泌的激素。第三節(jié)甾體激素甾體激素具有多種生理活性。將甾體激素按結(jié)構(gòu)分類(lèi)是從有機(jī)化學(xué)角度出發(fā)，常用于化學(xué)方面的研究。而按藥理作用分類(lèi)對(duì)使用更為方便，甾體激素按藥理作用可分為：性激素與皮質(zhì)激素。(一)雌激素雌激素按結(jié)構(gòu)類(lèi)型可分為：甾體雌激素和非甾體雌激素。雌甾烷具有環(huán)戊烷多氫菲的母核，其中A環(huán)芳香化，在c一13上有甲基取代。天然雌激素有三種：雌二醇(estradi01)，雌酚酮(estrone)，雌三醇(estri01)，活性比為1：0．3：0．1。雌二醇是一種天然的甾體雌激素，由于結(jié)構(gòu)中包含有苯酚結(jié)構(gòu)，具有一定酸性，可溶于堿水。雌二醇的生理活性很強(qiáng)，但17位羥基易被氧化，成為羰基后活性下降。為了提高雌二醇的穩(wěn)定性及延長(zhǎng)其作用時(shí)問(wèn)，常在17位進(jìn)行修飾：如在雌二醇的l7位引入乙炔基即得炔雌醇，17乙炔基阻礙了人體對(duì)該雌激素的氧化代謝，從而提高了其活性(約為雌二醇的l0～20倍)；將l7位羥基酯化，或?qū)?位羥基醚化，則可因藥物脂溶性加大，可在體內(nèi)脂肪小球中儲(chǔ)存，緩慢水解后而起作用，因而成為長(zhǎng)效藥物。l7位羥基被氧化后成為雌酚酮其活性降低，做成硫酸酯單鈉鹽后也作為