不良反應(yīng)-課件

藥物治療與疾病中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院蔡際群第五節(jié)抗精神病藥AntipsychoticDrugs世界人口的1%。發(fā)布于世界的各個地區(qū)和不同人種熱帶地區(qū)相對較少80年代以來，我國流行病學(xué)調(diào)查提示，重精神病的患病率超過人口的1%，其中以精神分裂癥占首位，超過5千萬，全國精神病院約超過500余家。美國和歐洲要比第三世界高出10-100倍首次診斷在15-30歲,其中30-40%可獲得治愈。精神病流行病學(xué)精神分裂癥Schizophrenia幻覺（Hallucinations）恐懼（Extremefear）感情淡漠（Apathy）情感表達(dá)減弱（Emotionalexpressiondecreased）概念結(jié)構(gòu)破壞（Conceptualdisorganization）妄想（Delusions）精神分裂癥Schizophrenia關(guān)于精神分裂癥臨床資料最早記載在1400B.C.(將病人扔到冰水浴盆中,鎖在很小的房間里)真正意義上的治療直到1930年才出現(xiàn)傳統(tǒng)三大療法：電休克、胰島素休克、氯丙嗪我國有各類精神病人１６００萬

精神病院８０３所精神科醫(yī)生1.5萬病床１１萬陽性癥狀妄想falsebeliefs幻想視覺聽覺特征:主動，可與社會相聯(lián)系陰性癥狀完全與世界隔絕活動減少、言語貧乏、情感淡漠、活力下降、社會疏離

完全不能與其他人交往5-HT神經(jīng)功能異常去甲腎上腺素能神經(jīng)功能異常多巴胺能神經(jīng)功能異常理論和假說

促進(jìn)多巴胺合成藥(L-Dopa)或者促進(jìn)多巴胺釋放藥(amphtamine)都可使精神病惡化?？咕穹至寻Y藥物的分類

一、吩噻嗪類（phenothiazines）1，脂肪胺類（aliphaticderivatives）：如氯丙嗪

（chlorpromazine）等⒉哌嗪類（piperazinederivatives）：如奮乃靜（perphenazine），三氟拉嗪（trifluoperazine）等⒊哌啶類（piperidinederivatives）：如硫利噠嗪（thioridazine）二、硫雜蒽類（thioxanthenes）代表藥物為氯普噻噸（chlorprethixene），氟哌噻噸（flupenthixol）等。這此類藥物結(jié)構(gòu)近似于三環(huán)類化合物，因此具有較弱的抗抑郁作用，其他藥理作用與吩噻嗪類相似。三、丁酰苯類（butyrophenones）代表藥物為氟哌啶醇（haloperidol）。此此類藥物的特點為：抗精神分裂癥作用強(qiáng)，錐體外系不良反應(yīng)最明顯，鎮(zhèn)靜作用相對減弱。四、苯酰胺類（benzamides）如舒必利（sulpiride）五、二苯氧氮平類（dibenzoxazepines）如氯氮平（clozapine），洛沙平（loxapine）

抗精神分裂癥藥物的作用機(jī)理

共同的作用機(jī)理:

阻斷DA受體

降低腦內(nèi)DA神經(jīng)系統(tǒng)的功能腦內(nèi)的DA能神經(jīng)通路主要有四條：①黑質(zhì)-紋狀體通路：主管錐體外系運動功能。若被阻斷，運動功能將發(fā)生紊亂。②中腦邊緣系統(tǒng)通路：主要與覺醒、記憶、情緒、動機(jī)行為有關(guān)。適度降低其功能可緩解精神癥狀。③中腦皮層通路：與認(rèn)知、交往、應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。適度阻斷其功能可緩解精神癥狀，過度阻斷可致靜坐不能。④結(jié)節(jié)漏斗通路：調(diào)節(jié)垂體的內(nèi)分泌功能。腦內(nèi)DA受體亞型與作用藥理學(xué)上將DA受體分為D1樣受體家族：D1和D5受體D2樣受體家族：D2、D3和D3受體D1樣受體家族激活腺苷環(huán)化酶，使cAMPD2樣受體家族抑制腺苷環(huán)化酶，使cAMPD1與D2除了有各自調(diào)控的行為外，還可相互協(xié)同或相互拮抗。經(jīng)典的抗精神分裂癥藥物主要阻斷D2和D4受體，它們的抗精神分裂癥近期療效為50~75%，對負(fù)性癥狀療效不佳。病人出現(xiàn)錐體外系不良反應(yīng)。氯丙嗪（Chlorpromazine,冬眠靈，wintermin）阻斷D1和D2受體、a受體、5-HT2受體、H1受體、M受體1，抗精神病對精神分裂癥效果好，強(qiáng)大的安定作用，減少攻擊行為。2，鎮(zhèn)靜使人安靜，易入睡。3，鎮(zhèn)吐強(qiáng)大的鎮(zhèn)吐作用，阻斷CTZ的D2受體藥理作用與機(jī)理4，影響體溫人工冬眠（配合物理降溫可使體溫降到34度以下)5，加強(qiáng)中樞抑制藥的作用使麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥等作用增強(qiáng)6，對植物神經(jīng)的影響阻斷α受體，翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓作用，使血壓下降。阻斷M受體，產(chǎn)生類阿托品副作用。

7，對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響阻斷D2受體，使催乳素分泌增加，生長激素分泌減少。1，各型神經(jīng)分裂癥對陽性癥狀有效。2，各種嘔吐尿毒癥、癌癥、妊娠中毒、放射病等引起的嘔吐3，低溫麻醉配合物理降溫，用于心腦手術(shù)，保護(hù)重要臟器4，人工冬眠增加人體對各種創(chuàng)傷的耐受力臨床應(yīng)用1，體位性低血壓阻斷α受體，血管舒張2，錐體外系反應(yīng)阻斷黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的DA受體，類巴金森氏病?？捎冒蔡怪委?。遲發(fā)性運動障礙（Tardivedyskinesia）DA受體上調(diào)所致,不能用安坦治療。3，安定藥惡性綜合癥（neurolepticmalignantsyndrome）體溫調(diào)節(jié)紊亂和嚴(yán)重的錐體外系反應(yīng)，高燒，高血壓，致命性反應(yīng)?？捎肈A受體激動劑（溴隱亭Bromocriptine）治療。不良反應(yīng)4，過量中毒深度昏迷，血壓下降，休克等，應(yīng)迅速提升血壓。5，過敏反應(yīng)如出現(xiàn)粒細(xì)胞減少或再障需要立刻停藥。6，其它心律失常、晶體老化、M受體阻斷癥狀等不良反應(yīng)抗躁狂藥Antimanicdrugs躁狂表現(xiàn)雙極性情感障礙

Bipolaraffectivedisorder

往復(fù)性躁狂發(fā)作

Cyclicmanicattacks高度精神激動

Inhighspirit活動過度

Overactivity

思維分裂

Paranoidthoughts碳酸鋰LithiumCarbonate藥動學(xué):可在6-8hr完全吸收,達(dá)峰時間位30min-2hr,無血漿蛋白結(jié)合,全身分布，沒有肝臟代謝。t1/2

為20hr作用與機(jī)理:

1)影響離子的轉(zhuǎn)運取代鈉離子在動作電位形成時的作用2)影響神經(jīng)遞質(zhì)抑制NA和DA的釋放，促進(jìn)NA的再攝取，使腦內(nèi)的NAandDA3)影響IP3/DAG第二信使系統(tǒng):

阻斷IP2IP1

和IP1PI

導(dǎo)致PIP2的合成減少(PIP2

phosphatidylinositol-4,5biphosphate）,PIP2是IP3andDAG的前體物質(zhì)。4)抑制去甲腎上腺素敏感性腺苷酸環(huán)化酶

可影響G蛋白耦聯(lián)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)碳酸鋰LithiumCarbonate1治療雙極性情感障礙的陽性癥狀和各種躁狂癥2預(yù)防性給藥對躁狂和抑郁都有一定的作用臨床應(yīng)用1震顫,舞蹈癥，失語癥,意識障礙,異?；顒?甲狀腺功能異?；蛟龃?胃腸道反應(yīng),惡心,嘔吐，腹瀉等過量中毒：嚴(yán)重的意識障礙、共濟(jì)失調(diào)、中毒性精神病、昏迷等。此時應(yīng)輸氯化鈉，促進(jìn)鋰的排泄。必要時給予腹膜透析。無特效解救藥。不良反應(yīng)抗抑郁藥Antidepressants三環(huán)類（Tricyclicantidepressants）5-HT再攝取抑制劑（Serotoninreuptakeinhibitor）NA再攝取抑制劑（NAreuptakeinhibitor）選擇性單胺氧化酶抑制劑（MAOI）丙咪嗪Imipramine，米帕明藥理作用:1抑制NA和5－HT的再攝取，提高抑郁病人

的情緒2抗膽堿作用，產(chǎn)生類阿托品樣作用3鎮(zhèn)靜作用4影響心血管系統(tǒng)，抑制心血管反射，心律失常臨床應(yīng)用:1各種抑郁癥2對各種精神病的抑郁癥都有效3對小兒的遺尿癥也有效。1副交感神經(jīng)抑制口干，便秘，視力模糊，眼壓升高，心悸等，前列腺肥大、青光眼患者禁用。2心律失常和傳導(dǎo)阻滯

誘發(fā)冠心病和心衰。3過敏

皮疹，粒細(xì)胞減少4神經(jīng)系統(tǒng)

思睡，乏力，頭疼，幻覺等，誘發(fā)躁狂癥不良反應(yīng)選擇性5-HT再攝取抑制劑氟伏沙明Fluvoxamine

特點：對5-HT再攝取部位有高度的親和力，可以有效改善

病人的注意力、精神運動和情緒。不影響病人的記

憶力。

不良反應(yīng):1消化道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹瀉等2過量引起震顫和共濟(jì)失調(diào)NAreuptakeinhibit馬普替林Maprotline

特點1.對5-HT沒有作用2.降低突觸前膜的alpha2-R的敏感性(下調(diào))3.增強(qiáng)突觸后膜的alpha1-R的敏感性4.抗膽堿和鎮(zhèn)靜作用5.不良反應(yīng)為口干、頭疼、心悸、便秘等SelectiveMAOinhibitor

嗎氯貝胺Moclobemide

特點1抑制5-HT和NA的代謝2主要用于治療抑郁癥

3不良反應(yīng):惡心,頭疼,失眠,便秘酪胺反應(yīng)(當(dāng)酪胺在體內(nèi)的濃度>150mg時可以出現(xiàn)。應(yīng)禁食

奶酪、雞肝、啤酒等食物)謝謝藥物治療與疾病中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院蔡際群第六節(jié)鎮(zhèn)痛藥Analgesics疼痛的治療方法物理方法熱敷冷敷放射藥物針灸麻醉性鎮(zhèn)痛藥非麻醉性鎮(zhèn)痛藥嗎啡受體

m(mu)=脊上鎮(zhèn)痛呼吸抑制欣快感縮瞳止咳戒斷癥狀鎮(zhèn)靜

k(kappa)=脊鎮(zhèn)痛縮瞳焦慮幻想戒斷癥狀嗎啡受體

d(delta)=影響行為脊鎮(zhèn)痛抑制呼吸抑制血壓嗎啡受體阿片OpiumPoppyPlant(Papaversomniferum)主要產(chǎn)地:MiddleEast(AfghanistanandPakistan)ThailandSouthAmericaandMexico嗎啡歷史中的重要事件嗎啡(1803)注射器與針頭(1853)海洛因合成(1874)二乙酰嗎啡半合成品比嗎啡的作用強(qiáng)10倍林則徐(1785-1850)OpiumWars(1839-1842).阿片Opium化學(xué)成分大約有25種morphine(10%)codeine(0.5%)ThebainePapaverine與腦內(nèi)阿片受體結(jié)合,干擾或抑制痛覺的傳入和整合等過程。藥理作用1,CNS：①鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜②呼吸抑制（呼吸中樞阿片受體）③鎮(zhèn)咳（孤束核阿片受體）④縮瞳（中腦蓋前核阿片受體）⑤催吐（延腦極后區(qū)阿片受體）嗎啡的作用機(jī)制2,消化系統(tǒng)：引起便秘，其原因是①平滑肌張力↑②腸蠕動↓③括約肌張力↑④消化液分泌↓⑤中樞抑制3,心血管系統(tǒng)：擴(kuò)張血管，降低血壓。其可能機(jī)制是①釋放組胺（可被抗組胺藥對抗）②激動孤束核阿片受體，抑制交感中樞（可被鈉洛酮對抗）臨床應(yīng)用1,

鎮(zhèn)痛2,心源性哮喘：機(jī)制①擴(kuò)張血管、降低阻力②鎮(zhèn)靜、消除恐懼③降低呼吸中樞對CO2的敏感性、緩解急

促淺表的呼吸。3,止瀉

1

一般反應(yīng)惡心、嘔吐、嗜睡、瞳孔縮小等。2耐受性和成癮性機(jī)制：嗎啡抑制藍(lán)斑核NA神經(jīng)元放電，反復(fù)應(yīng)用→適應(yīng)、耐受，停藥→放電加速，出現(xiàn)戒斷癥狀?？蓸范ㄒ种扑{(lán)斑核NA神經(jīng)元放電，可緩解戒斷癥狀。不良反應(yīng)①昏迷②針尖樣瞳孔③呼吸高度抑制④血壓劇降、休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。搶救：人工呼吸、吸氧、納洛酮。嗎啡急性中毒主要表現(xiàn)有禁忌證1,分娩和哺乳婦女止痛2,支氣管哮喘、肺心病3,顱內(nèi)高壓可待因codeine(甲基嗎啡)

鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/12，鎮(zhèn)咳作用為嗎啡

的1/4，成癮性<嗎啡。主要用于中等疼痛止痛和中樞性止咳。人工合成的鎮(zhèn)痛藥哌替啶（pethidine，度冷丁dolantin）藥理作用CNS：與嗎啡相似，作用較弱消化道：作用較弱，不引起便秘心血管系統(tǒng)：體位性低血壓、顱內(nèi)高壓1,鎮(zhèn)痛：取代嗎啡2,麻醉前給藥3,人工冬眠不良反應(yīng)與嗎啡相似，較輕。臨床應(yīng)用其它鎮(zhèn)痛藥芬太尼:嗎啡的80倍,與氟哌啶醇組成神經(jīng)鎮(zhèn)痛安定劑美沙酮:

可以口服,抑制呼吸,適用于劇痛噴他佐辛（鎮(zhèn)痛新）:部分激動劑,成癮性小,用于慢性劇痛曲馬朵:無呼吸抑制作用,用于急慢痛.羅痛定:不成癮,用于慢性鈍痛,有催眠作用阿片受體拮抗劑：納洛酮

naloxone阻斷劑1,輕度疼痛的病人：解熱鎮(zhèn)痛藥2,中度疼痛病人:解熱鎮(zhèn)痛藥+成癮性小的麻醉性鎮(zhèn)痛藥3,劇烈疼痛的病人：選用強(qiáng)效的嗎啡類鎮(zhèn)痛藥癌癥病人的止痛治療Aspirin和Morphine在鎮(zhèn)痛作用方面的比較：

AspirinMorphine作用部位主要在外周中樞作用機(jī)制抑制PG合成激活阿片受體作用強(qiáng)度中等強(qiáng)大臨床應(yīng)用慢性鈍痛劇烈疼痛成癮性無易產(chǎn)生謝謝藥物治療與疾病中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院蔡際群

第七節(jié)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatoryagents水楊酸類阿斯匹林苯胺類對乙酰氨基酚、非那西丁吡唑酮類保泰松有機(jī)酸類吲哚美辛、萘普生等解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥一、共同作用：1、解熱作用2、鎮(zhèn)痛作用3、抗炎作用二、共同作用機(jī)制：抑制前列腺素（PG）合成酶（環(huán)加氧酶），減少PG的合成。作用機(jī)制通過抑制環(huán)氧酶（PG合成酶）發(fā)揮作用。解熱作用：降低發(fā)熱病人的體溫而對正常人體溫?zé)o影響。鎮(zhèn)痛作用：中等強(qiáng)度鎮(zhèn)痛，對中等度慢性純痛有效。對

銳痛及平滑肌痙攣所致絞痛無效。

（內(nèi)熱原→丘腦下部體溫調(diào)節(jié)中樞→PGE2↑體溫調(diào)節(jié)點↑→體溫↑）抗炎抗風(fēng)濕：明顯減輕炎癥的紅、腫、熱、痛反應(yīng)。藥理作用（組織損傷→局部產(chǎn)生致痛物質(zhì)如緩激肽→PG類增強(qiáng)對致痛物的感受性→痛覺感受↑）1.解熱鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕作用：

作用較強(qiáng)，對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及風(fēng)濕熱作用尤為明顯。2.抑制血小板聚集作用低劑量的阿斯匹林（40mg/d)即可完全抑制血小板的環(huán)氧

酶，抑制TXA2的生成。

大劑量（300mg/d以上)則血管內(nèi)皮細(xì)胞的PGI2生成也會

受到抑制，可能出現(xiàn)相反作用。阿斯匹林Aspirin藥理作用和應(yīng)用臨床應(yīng)用1、發(fā)熱2、慢性鈍痛3、風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎4、預(yù)防血栓栓塞性疾病胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐等。長期應(yīng)用可致胃粘膜損傷、潰瘍生成（與抑制胃粘膜PGs合成有關(guān)）。

凝血障礙與水楊酸反應(yīng)特大量（5.g/d以上)出現(xiàn)頭暈、嘔吐、耳鳴、視力

聽力減退等反應(yīng)。注意：血漿蛋白結(jié)合率高，與其它血漿蛋白結(jié)合率高的藥物

合用可增強(qiáng)其作用。不良反應(yīng)1、解熱鎮(zhèn)痛作用：緩和持久，與阿斯匹林相似。2、抗炎作用：很弱機(jī)制：對中樞PG合成酶抑制作用與aspirin相似，但對外周PG合成酶抑制作用弱。藥理作用

不良反應(yīng)

對乙酰氨基酚長期應(yīng)用可起肝毒性。非那西丁的代謝產(chǎn)物可引起高鐵血紅蛋白血癥。

非那西丁對乙酰氨基酚對氨苯乙醚乙酰氨基酚（撲熱息痛）paracetamol非那西丁

phenacetin吡唑酮類

藥理作用

保泰松phenylbutazone抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)而解熱鎮(zhèn)痛作用弱。血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)98%，關(guān)節(jié)組織濃度可達(dá)血濃度50%，可誘導(dǎo)肝藥酶和促進(jìn)尿酸排泄。臨床應(yīng)用主要用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)等。藥理作用

不良反應(yīng)具有顯著地抗炎解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕作用對環(huán)氧酶抑制作用強(qiáng)于其它藥用于其它藥物