血液透析治療的抗凝選擇

血液透析治療的抗凝選擇目錄血液透析患者疾病負(fù)擔(dān)1血液透析患者抗凝治療現(xiàn)狀2評(píng)估患者凝血狀態(tài)3合理選擇抗凝藥物4慢性腎臟疾?。–KD）

——全球性公共健康問(wèn)題美國(guó)*中國(guó)**CKD患病率10.0%~13.1%10.8%CKD患病人數(shù)2千萬(wàn)1.2億血液透析人數(shù)300,000134,591ESRD患者年醫(yī)療費(fèi)用$39.5billions￥240billions*USRenalDataSystem.USRDS2010AnnualDataReport.2010.*JosefCoresh.JAMA.2007,298(17):2038-2047.**LuxiaZhang,HaiyanWang.Lancet.2012;379:815-822.5年我國(guó)血液透析患者數(shù)量增長(zhǎng)近3倍HaiyanWang.AdecadeaftertheKDOQICKDguidelines:aperspectivefromChina.AmJKidneyDis.2012;60(5):727-8.目錄血液透析患者疾病負(fù)擔(dān)1血液透析患者抗凝治療現(xiàn)狀2評(píng)估患者凝血狀態(tài)3合理選擇抗凝藥物4血液透析抗凝治療的目的孫雪峰.中國(guó)血液凈化，2008(6):335-337.123預(yù)防因血液透析引起血液凝血活化所誘發(fā)的血栓栓塞性疾病防止血液透析過(guò)程中血液活化所誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，提高血液透析的生物相容性維持血液在血管通路和透析器中的流動(dòng)狀態(tài)，保證血液透析的順利實(shí)施我國(guó)血液透析患者抗凝治療存在的問(wèn)題結(jié)論：肝素為血液透析的主要抗凝劑。各血液凈化中心實(shí)施血液透析抗凝治療為經(jīng)驗(yàn)性用藥，缺乏必要凝血監(jiān)測(cè)，抗凝劑使用缺乏標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范2010年我國(guó)衛(wèi)生部頒布SOP規(guī)范了血透患者抗凝治療后SOP時(shí)代

血透患者臨床抗凝治療規(guī)范性大大提高HuangQi,SunXuefeng.ChineseMedicalJournal.2014;127(16):2881-87.2007年2012年1、凝血指標(biāo)檢測(cè)率不足50%；2、未充分評(píng)估原發(fā)病類(lèi)型、出血及血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)對(duì)抗凝藥物類(lèi)型及劑量選擇的影響。1、凝血指標(biāo)檢測(cè)率上升至64%；對(duì)于臨床上具有出血傾向、血栓栓塞合并癥風(fēng)險(xiǎn)的患者凝血指標(biāo)檢測(cè)率明顯升高。2、原發(fā)病類(lèi)型（如糖尿病腎病患者選擇LMWH比例明顯升高）；合并出血風(fēng)險(xiǎn)患者，選擇LMWH比例升高；血紅蛋白<90g/L的患者使用LMWH比例升高。個(gè)體化劑量選擇逐漸規(guī)范。后SOP時(shí)代

血液透析患者LMWH使用比例明顯增加HuangQi,SunXuefeng.ChineseMedicalJournal.2014;127(16):2881-87.后SOP時(shí)代

抗凝藥物劑量選擇趨于規(guī)范化、個(gè)體化HuangQi,SunXuefeng.ChineseMedicalJournal.2014;127(16):2881-87.目錄血液透析患者疾病負(fù)擔(dān)1血液透析患者抗凝治療現(xiàn)狀2評(píng)估患者凝血狀態(tài)3合理選擇抗凝藥物4抗凝治療選擇應(yīng)基于血液透析過(guò)程中體外循環(huán)和患者體內(nèi)的凝血狀態(tài)孫雪峰.中國(guó)血液凈化，2008(6):335-337.反映血透過(guò)程中體外循環(huán)的凝血狀態(tài)血透管路動(dòng)脈端：血液剛從患者體內(nèi)流出檢測(cè)動(dòng)脈端血液凝血指標(biāo)反映血透過(guò)程中患者的體內(nèi)凝血狀態(tài)血透管路靜端：血液剛流經(jīng)濾器和管路檢測(cè)靜脈端血液凝血指標(biāo)血液透析患者凝血狀態(tài)的評(píng)估指標(biāo)特別注意對(duì)臨床上出血、血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)高危患者的凝血指標(biāo)定期監(jiān)測(cè)常規(guī)檢查有條件的推薦需評(píng)估血小板數(shù)量血漿抗凝血酶III活性血漿部分活化凝血酶原時(shí)間凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值D一雙聚體纖維蛋白原定量血小板功能血漿前凝血酶片段1+2凝血酶一抗凝血酶III復(fù)合物纖維蛋白肽A評(píng)估脂代謝的異常程度評(píng)估骨代謝的異常程度臨床上有無(wú)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有無(wú)血栓栓塞性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)每1-3個(gè)月定期監(jiān)測(cè)孫雪峰.中國(guó)血液凈化，2008(6):335-337.目錄血液透析患者疾病負(fù)擔(dān)1血液透析患者抗凝治療現(xiàn)狀2評(píng)估患者凝血狀態(tài)3合理選擇抗凝藥物4ERA-EDTA指南推薦：血液透析抗凝治療LMWH更適宜EuropeanBestPracticeGuidelinesExpertGrouponHemodialysis.NephrolDialTransplant.2002;Suppl7:63-71.ERA-EDTA指南指出EuropeanBestPracticeGuidelinesExpertGrouponHemodialysis.NephrolDialTransplant.2002;Suppl7:64.ERA-EDTA指南指出：LMWHs相較于UFH具有安全性、有效性、使用便捷性?xún)?yōu)勢(shì)，還可改善脂質(zhì)代謝、更少高鉀血癥、更少失血風(fēng)險(xiǎn)。LMWH安全性、有效性?xún)?yōu)于UFH

英國(guó)108名血透患者，1,489人次使用UFH，1,823人次使用LMWH。觀察期UFH2個(gè)月+LMWH2個(gè)月。結(jié)果表明LMWH減少透析患者血栓形成、出血等不良事件發(fā)生，拔除針頭后出血時(shí)間更短（平均出血時(shí)間，p<0.004）。KateBramham.NephronClinPract.2008;110:c107-c113.LMWH為持續(xù)性透析患者提供了更為便捷的抗凝選擇LordH,JeanN,etal.AmJNephrol.2002;22:58–66普通肝素半衰期較短（60-90min），需要首劑靜脈注射后連續(xù)靜滴保持藥理效應(yīng)。且藥理效應(yīng)變異大，需要持續(xù)監(jiān)測(cè)。無(wú)形中增加了監(jiān)測(cè)儀器（如：ACTESTER）成本、實(shí)驗(yàn)室檢查成本、護(hù)理人員的時(shí)間成本。LMWH注射方便，透析開(kāi)始時(shí)動(dòng)脈端注射1次，藥理效應(yīng)穩(wěn)定可靠無(wú)需監(jiān)測(cè)。LMWH為持續(xù)性透析患者提供了更為便捷的抗凝選擇LordH,JeanN,etal.AmJNephrol.2002;22:58–66LMWH使用方便，透析開(kāi)始時(shí)動(dòng)脈端注射一次（起始劑量：3500AⅩaIU或4500AⅩaIU），最佳劑量下即可保持整個(gè)透析過(guò)程中達(dá)到有效抗凝活性，并于下次透析前抗凝活性降至正常水平LMWH對(duì)脂代謝的影響：

一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心研究HD患者n=76LMWH12個(gè)月UFH12個(gè)月(n=38)

5000-7000ULMWH12個(gè)月(n=38)

2500-5000AXaIU36121824（月）透析過(guò)程中，分5次檢測(cè)TC、HDL-C、LDL-C、TG、ApoA1、ApoB、Lp（a）MosesS.Elisaf.AmJNephrol.1997;17:153-157.76例患者在前12個(gè)月使用LMWH可見(jiàn)TC、TG、ApoB顯著下降（平均值，p<0.01）38例患者繼續(xù)使用LMWH，TC、TG、ApoB、LDL-C均顯著下降（

平均值，p<0.05）余38例患者后12個(gè)月?lián)Q用UFH，所有的脂質(zhì)指標(biāo)均無(wú)明顯變化。LMWH對(duì)糖尿病腎病透析患者脂代謝的影響血脂異常是糖尿病患者CVD主要的風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)于因糖尿病腎病透析的這部分患者，尤其需要考慮肝素類(lèi)藥物對(duì)脂代謝的影響。本研究表明LMWH對(duì)于伴有高血脂的糖尿病透析患者抗凝治療是有利的。Chih-weiYang.AmJNephrol1998;18:384-390.伴有血脂異常的糖尿病患者透析長(zhǎng)期使用LMWH可顯著降低甘油三酯、VLDL、膽固醇/HDL比率10名糖尿病伴慢性腎衰竭患者，前6個(gè)月使用LMWH，可見(jiàn)甘油三酯明顯降低34%（From430.4±101.1to283.7±70.3mg/dl，p＜0.05）。后6個(gè)月使用UFH，甘油三酯水平回升至起始狀態(tài)。膽固醇/HDL比率前6個(gè)月降低19%（From7.72±1.08to6.24±0.57，p＜0.05）；后6個(gè)月進(jìn)入平臺(tái)期。LMWH對(duì)骨代謝的影響ThrombHaemost.1998Sep;80(3):413-7

Bhandari等比較了LMWH和UFH對(duì)骨母細(xì)胞影響發(fā)現(xiàn)：LMWH和UFH均可濃度依賴(lài)性地抑制骨丘的形成

LMWH和UFH均可濃度依賴(lài)性地降低ALP活性發(fā)揮同等的抑制作用LMWH的濃度需是UFH的6-8倍提示：使用LMWH發(fā)生骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)性顯著低于UFH研究顯示LMWH對(duì)透析患者醛固酮抑制較UFH小，故引起高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)低于UFH血鉀（mM）血漿醛固酮/腎素活性比血漿醛固酮/腎素活性比（pg/ng/h）能排除腎素活性變化對(duì)醛固酮生成的影響C.Hottelart.ArtificialOrgans.1998;22(7):614-617.衛(wèi)生部SOP關(guān)于透析患者如何合理選擇低分子肝素作出推薦：依諾肝素4小時(shí)內(nèi)抗Xa活性≥0.4U/l，適用于長(zhǎng)期血液透析的抗凝治療KlingelR,SchwartingA,LotzJ,etal.KidneyBloodPressRes2004;27:211-217.德國(guó)一項(xiàng)大規(guī)模、多中心臨床觀察，評(píng)估依諾肝素對(duì)慢性透析患者療效和安全性。于透析治療前、15min、2h和透析結(jié)束分別測(cè)定抗Ⅹa活性，上圖為以50IU/kg動(dòng)脈端注射時(shí)抗Ⅹa活性在透析期間的變化曲線。表明在透析4小時(shí)內(nèi)，依諾肝素能保持≥0.4U/l的有效抗凝活性，且最大抗Ⅹa活性中位數(shù)0.81U/l，安全性良好，無(wú)出血并發(fā)癥。依諾肝素高效安全，確保血液透析長(zhǎng)期開(kāi)展與UFH相比，在透析患者中應(yīng)用依諾肝素抗凝更少發(fā)生出血和血凝塊Al-ArrayedS.andSeshadriR.SaudiJKidneyDisTransplant.2002;13(2):146-150阿聯(lián)酋Bernieh等對(duì)血透患者長(zhǎng)期使用依諾肝素的有效性、安全性做了長(zhǎng)達(dá)7年的研究一項(xiàng)前瞻性、干預(yù)性臨床研究，分三個(gè)階段。共納入236名患者，隨訪7年，包括60987個(gè)透析療程。依諾肝素高效安全，確保血液透析長(zhǎng)期開(kāi)展血液透析期間長(zhǎng)期運(yùn)用依諾肝素不影響血小板BerniehB,BoobesY,HakimM.R.AI,etal.BloodPruif,2009;27:242-245.依諾肝素高效安全，確保血液透析長(zhǎng)期開(kāi)展

BerniehB,BoobesY,HakimM.R.AI,etal.BloodPruif,2009;27:242-245.血液透析期間長(zhǎng)期運(yùn)用依諾肝素不會(huì)導(dǎo)致血脂代謝紊亂低分子肝素（LMWH）是不同的

——權(quán)威機(jī)構(gòu)達(dá)成共識(shí)國(guó)際血管醫(yī)學(xué)聯(lián)盟2006專(zhuān)家共識(shí)（ICS）[3]“目前歐洲和北美的管理機(jī)構(gòu)認(rèn)為：不同的LMWH是不同的藥物制劑。LMWH各自特定的適應(yīng)證需要通過(guò)臨床的確認(rèn)……對(duì)這些藥物進(jìn)行治療互換是不合適的”世界衛(wèi)生組織（WHO）[4]“本機(jī)構(gòu)認(rèn)為……所有的LMWHs在許多方面的確是不同的，包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等……”美國(guó)藥品與食品管理局（FDA）[1]“FDA提醒醫(yī)生和其他衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員關(guān)于LMWH應(yīng)用的要點(diǎn)，某一特定LMWH不能與其他LMWH互換”美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）[2]“LMWH是通過(guò)不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他們的藥代動(dòng)力學(xué)特性和抗凝活性存在差異，并且在臨床應(yīng)用時(shí)不可相互替代”1.JAMA.1993;270:16722.Chest1998;114(5suppl):561S-78S3.IntAngiol.2006;25:101-614.WHOWorkingGrouponBiologicalStandardizationofUnfractionatedHeparin,WHOHeadquarters,Geneva,Switzerland,7-8September,1999不同LMWHs平均分子量、抗Ⅹa/Ⅱa比率不同LMWH（通用名）平均分子量（Da）梯度法Anti

Ⅹa/Ⅱa比率Dalteparin達(dá)肝素60002.5Enoxaparin依諾肝素45003.9Nadroparin那屈肝素43003.3Tinzaparin亭扎肝素65001.5GrayE,etal.JThrombHaemost2009;7:1218-21.LMWHs從工藝到療效存在差異

抗凝選擇應(yīng)精確選擇不同的LMWHs有不同的生產(chǎn)工藝特殊的生化特征，且每種LMWH具有唯一性生物學(xué)/藥理學(xué)的不同臨床療效和安全性的差異依諾肝素具有獨(dú)特的1,6-脫水環(huán)指紋結(jié)構(gòu)非還原端4,5-不飽和糖醛酸特異性ATⅢ結(jié)合位點(diǎn)還原端1,6-脫水環(huán)還原端含15%~25%的1,6-脫水環(huán)，這不僅是識(shí)別依諾肝素的標(biāo)志，也對(duì)藥理學(xué)作用有很大影響，除了抗凝效應(yīng)外，其他包括抗炎作用、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)血管再生等。GuerriniM.JMedChem.2010;53(22):8030-40.15~25%1,6-脫水環(huán)，產(chǎn)生更好的抗炎\抗凝效能1,6-脫水環(huán)出現(xiàn)頻率的差異，是依諾肝素與其他相似化合物的差異所在不僅是識(shí)別依諾肝素的標(biāo)