抗腫瘤藥物處方審核要點(diǎn)

藥學(xué)部2021年11月4日抗腫瘤藥物處方審核要點(diǎn)內(nèi)容三新型抗腫瘤藥物處方審核要點(diǎn)—抗腫瘤藥物簡(jiǎn)介二抗腫瘤化療藥物的處方審核要點(diǎn)內(nèi)容—抗腫瘤藥物簡(jiǎn)介定義腫瘤

Tumour機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織細(xì)胞異常增生而形成的新生物。一般將腫瘤分為良性和惡性兩大類。抗腫瘤藥Antineoplastic

Agents治療腫瘤疾病的一類藥物，大致可分為：細(xì)胞毒類藥物、激素類藥物、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、單克隆抗體藥物、輔助藥、其他類藥物等。細(xì)胞毒類傳統(tǒng)化療藥物，主要通過影響腫瘤細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能，直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖或（和）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡（apoptosis）的藥物，如抗代謝藥和抗微管蛋白藥等。非直接細(xì)胞毒類是一類發(fā)展迅速的新作用機(jī)制的藥物，主要針對(duì)腫瘤分子病理過程的關(guān)鍵調(diào)控分子為靶點(diǎn)的藥物，如調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物和分子靶向藥物（單克隆抗體類和小分子化合物類）等?？鼓[瘤藥物分類一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）二氫葉酸還原酶抑制劑

甲氨蝶呤（methotrexate）胸苷酸合成酶抑制劑

氟尿嘧啶（fluorouracil）嘌呤核苷酸合成抑制劑

巰嘌呤（mercaptopurine)核苷酸還原酶抑制劑

羥基脲（hydroxycarbamide）DNA多聚酶抑制劑

阿糖胞苷（cytaraabine）細(xì)胞毒類抗腫瘤藥破壞DNA的鉑類配合物如順鉑破壞DNA的抗生素絲裂霉素和博萊霉素拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑喜樹堿類和鬼臼毒素衍生物

如：伊立替康、拓?fù)涮婵?、羥喜樹堿喜樹（珙桐科喬木）西藏鬼臼（小檗科）細(xì)胞毒類抗腫瘤藥二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物DNA交聯(lián)劑氮芥、環(huán)磷酰胺和噻替派等烷化劑三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物共性:藥物可嵌入DNA堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的合成，屬于DNA嵌入劑。放線菌素D多柔比星柔紅霉素細(xì)胞毒類抗腫瘤藥細(xì)胞毒類抗腫瘤藥四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物共性:藥物可干擾微管蛋白聚合功能、干擾核白體的功能或影響氨基酸供應(yīng)，從而抑制蛋白質(zhì)合成與功能。微管蛋白活性抑制劑:長(zhǎng)春堿類（vinblastin）紫杉醇類（paclitaxel,taxol）干擾核蛋白體功能的藥物:三尖杉生物堿類影響氨基酸供應(yīng)的藥物:L-門冬酰胺酶非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥小分子化合物單靶點(diǎn)的抗腫瘤小分子化合物伊馬替尼、達(dá)沙替尼吉非替尼、厄洛替尼坦羅莫司、依維莫司硼替佐米多靶點(diǎn)的抗腫瘤小分子化合物索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼阿法替尼非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥單克隆抗體類托西莫單抗作用于細(xì)胞膜分化相關(guān)抗原的單克隆抗體利妥昔單抗 阿侖珠單抗 替伊莫單抗作用于表皮生長(zhǎng)因子受體的單克隆抗體曲妥珠單抗 西妥昔單抗 帕尼單抗 尼妥珠單抗作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的單克隆抗體 貝伐珠單抗免疫檢查點(diǎn)抑制劑納武利尤單抗帕博利珠單抗卡瑞利珠單抗信迪利單抗重組人血管內(nèi)皮抑制素維A酸亞砷酸其

他非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物（一）雌激素類甲羥孕酮酯他莫昔芬亮丙瑞林（二）雄激素類糖皮質(zhì)激素類戈舍瑞林內(nèi)容二抗腫瘤化療藥物的處方審核要點(diǎn)及案例分析點(diǎn)評(píng)要點(diǎn)用法、用量不適宜的溶媒不適宜的適應(yīng)癥不適宜遴選的藥品不適宜聯(lián)合用藥不適宜的藥品劑型或給藥途徑不適宜點(diǎn)評(píng)要點(diǎn)化療方案不合理醫(yī)師超權(quán)限使用抗腫瘤藥用藥順序錯(cuò)誤有配伍禁忌或不良相互作用其它用藥不適宜情況重復(fù)給藥1、適應(yīng)癥不適宜【點(diǎn)評(píng)要點(diǎn)】處方藥品與臨床診斷不符。參見藥品說明書。《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法（試行）》醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)遵循診療規(guī)范、臨床診療指南、臨床路徑和藥品說明書等，合理使用抗腫瘤藥物。在尚無更好治療手段等特殊情況下，應(yīng)當(dāng)制訂相應(yīng)管理制度、技術(shù)規(guī)范，對(duì)藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法進(jìn)行嚴(yán)格管理。特殊情況下抗腫瘤藥物使用采納的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，依

次是其他國家或地區(qū)藥品說明書中已注明的用法，國

際權(quán)威學(xué)協(xié)會(huì)或組織發(fā)布的診療規(guī)范、臨床診療指南，國家級(jí)學(xué)協(xié)會(huì)發(fā)布的診療規(guī)范、臨床診療指南和臨床路徑等。2、遴選的藥品不適宜【點(diǎn)評(píng)要點(diǎn)】藥品適應(yīng)證適宜，但特殊人群禁用的孕婦或哺乳期婦女；兒童或嬰幼兒；老年患者；肝腎功能異常者；有此類藥物過敏史者。舉例：門冬酰胺酶使用前須做過敏試驗(yàn)。藥品選擇與患者性別、年齡不符；患者有藥物禁忌的疾病史；處方藥品與患者疾病輕重程度不符。環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺替莫唑胺妊娠及哺乳期婦女禁用。嚴(yán)重骨髓抑制患者、對(duì)本品過敏者、妊娠及哺乳期婦女禁用。妊娠期和哺乳期婦女、嚴(yán)重骨髓抑制者禁用。腎功能已受損害、孕婦、哺乳婦女、營養(yǎng)不良、全身極度衰竭、惡液質(zhì)或并發(fā)感染、心肺肝腎功能不全或伴有血液疾病者禁用。孕婦、哺乳期婦女、衰弱病人、伴發(fā)水痘或帶狀皰疹時(shí)禁用。孕婦及哺乳期婦女禁用。嚴(yán)重腎功能不全的患者禁止聯(lián)合應(yīng)用吉西他濱和順鉑。妊娠婦女服用可引起胎兒損傷，哺乳婦女服用應(yīng)停止授乳。嚴(yán)重腎功能損害者禁用。妊娠婦女接受本品治療可能對(duì)胎兒有害。接受本品治療的母親應(yīng)停止哺乳。嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病和心功能異常及對(duì)本品及蒽環(huán)類過敏者禁用。曾用其他抗腫瘤藥或放療已引起骨髓抑制者，心肺功能失代償患者，嚴(yán)重心臟病患者，明顯肝功能損害或感染、

發(fā)熱、惡液質(zhì)、失水、電解質(zhì)或酸堿平衡失調(diào)者，胃腸道梗阻、明顯黃疸或肝功能損害患者水痘或帶狀皰疹患者，孕婦及哺乳期婦女禁用。甲氨蝶呤氟尿嘧啶阿糖胞苷吉西他濱卡培他濱培美曲塞二鈉多柔比星點(diǎn)評(píng)要點(diǎn)抗腫瘤藥表柔比星禁用人群禁用于因用化療或放療而造成明顯骨髓抑制的患者、已用過大劑量蒽環(huán)類藥物（如阿霉素或柔紅霉素）的患者、近期或既往有心臟受損病史的患者、妊娠及哺乳期婦女。嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病或心功能異常者及對(duì)本品過敏者、妊娠期，哺乳及育齡期婦女禁用。孕婦、Charcot-Marie-Tooth綜合征引起的脫髓鞘患者禁用。骨髓機(jī)能障礙，心、肝腎功能有嚴(yán)重障礙者，孕婦及哺乳期婦女，兒童肌內(nèi)注射禁用。吡柔比星長(zhǎng)春新堿依托泊苷紫杉醇門冬酰胺酶禁用于中性粒細(xì)胞低于1.5*109/L的實(shí)體瘤患者或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1.0*109/L的AIDS相關(guān)性卡氏肉瘤患者。多西他賽 禁用于妊娠及哺乳期婦女。他莫昔芬 有眼底疾病者、妊娠、哺乳期婦女禁用。來曲唑 絕經(jīng)期、妊娠、哺乳期禁用。來曲唑不能應(yīng)用兒童或青少年。戈舍瑞林 妊娠、哺乳期婦女禁用。順鉑 腎損害患者及孕婦禁用。奧沙利鉑 哺乳期婦女；在第1療程開始前已有骨髓抑制或周圍感覺神經(jīng)病變伴功能障礙者；有嚴(yán)重肝腎功能不全者。孕婦不宜用藥，哺乳期婦女給藥時(shí)應(yīng)停止哺乳。點(diǎn)評(píng)要點(diǎn)【點(diǎn)評(píng)要點(diǎn)】未嚴(yán)格遵守說明書注明給藥途徑的：

未按照說明書要求選擇口服、靜脈注射、靜脈滴注、肌內(nèi)注射、皮下注射等給藥方法的；

一般情況下，全身化療采用靜脈、肌內(nèi)或口服給藥。但在某些情況下改變給藥途徑可以加大局部殺滅腫瘤的力度，減少對(duì)全身的不良反應(yīng)。主要有：腔內(nèi)注射：包括胸腔、心包腔和腹腔內(nèi)化療，常用藥物有：順鉑、卡鉑、絲裂霉素、塞替派等。動(dòng)脈插管化療：對(duì)局限性的腫瘤為了提高局部的藥物濃度，可采用動(dòng)脈介入灌注藥物治療，例如肝癌的肝動(dòng)脈介入，頭頸部癌的頸外動(dòng)脈插管等，可選擇的藥物有：氟尿嘧啶、多柔比星、順鉑、絲裂霉素等。鞘內(nèi)注射：常用于治療腦膜白血病或淋巴瘤，或其他實(shí)體瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的轉(zhuǎn)移，也可將抗腫瘤藥直接注入腦脊液。局部注射：將抗腫瘤藥直接注射到腫瘤內(nèi)，常用于淺表腫瘤的局部治療和肝癌、肺癌等的姑息治療。3、藥品劑型或給藥途徑不適宜舉例：①依托泊苷注射液靜脈推注。分析：依托泊苷注射液屬細(xì)胞周期特異性藥物，其作用位點(diǎn)是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ。由于其與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的結(jié)合是可逆的，并作用于細(xì)胞周期中持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的S期、G2期，因此血藥濃度持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短比峰濃度更重要，且高峰濃度(>5-10mg/L)與嚴(yán)重的骨髓抑制有關(guān)，故一般采用靜脈滴注，而不用靜脈推注，靜脈滴注時(shí)間不少于30min。②長(zhǎng)春瑞濱靜滴。分析：長(zhǎng)春瑞濱靜脈泵藥外滲可引起局部皮膚紅腫甚至壞死，對(duì)靜脈刺激也很大，會(huì)造成靜脈硬化，所以必須將之溶于0.9％NaCl，于短時(shí)間內(nèi)(15-20min)靜脈推注，然后再靜滴0.9％NaCl沖洗靜脈。3、藥品劑型或給藥途徑不適宜4、用法用量不適宜【點(diǎn)評(píng)要點(diǎn)】療程過長(zhǎng)或過短；給藥頻次或用藥間隔時(shí)間不合理；用藥劑量過大或不足；不同適應(yīng)證用法用量不適宜；特殊原因需要調(diào)整用量而未調(diào)整用量的。

臨床上常根據(jù)體表面積來計(jì)算化療藥物的標(biāo)準(zhǔn)劑量，根據(jù)藥物特性和腫瘤類型設(shè)計(jì)聯(lián)合化療方案，單用或聯(lián)合用藥劑量會(huì)有所不同，治療方案也有多種，如：大劑量間歇給藥、短期連續(xù)給藥、序貫給藥等。用法、用量不適宜舉例：①注射用鹽酸吉西他濱1日2次使用。分析：因注射用鹽酸吉西他濱隨滴注時(shí)間的延長(zhǎng)和用藥頻次的增加，其毒性增加，故一般

1日1次使用。②注射用鹽酸阿糖胞苷1日2次使用，間隔8h。分析：注射用鹽酸阿糖胞苷治療白血病時(shí)，加大劑量可增加敏感性。故臨床有采用小劑量、中劑量、大劑量

3種，而大劑量、中劑量使用時(shí)必須間隔

12h。③替加氟注射液、氟尿嘧啶注射液靜脈滴注治療胃腸癌時(shí)連用6d。分析：替加氟注射液、氟尿嘧啶注射液靜脈滴注治療胃腸癌時(shí)一般連用5d，如連用

6d為療程過長(zhǎng)。5.溶媒不適宜·舉例（溶媒容量不適宜）：①多西他賽注射液（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司）：說明書要求終濃度不超過0.9

mg/mL，濃度過大，毒性反應(yīng)增加，同時(shí)說明書要求滴注1

h左右，故一般選擇250

mL液體。②依托泊苷：濃度每毫升不超過0.25mg，且靜脈滴注時(shí)間不少于30-60min。依托泊苷為細(xì)胞周期特異性藥物，作用位點(diǎn)是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，由于其與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的結(jié)合是可逆的，且主要作用于細(xì)胞周期總持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的S期，因此血藥濃度持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短比峰濃度更重要，高峰濃度與嚴(yán)重的骨髓抑制不良反應(yīng)有關(guān)?！军c(diǎn)評(píng)要點(diǎn)】產(chǎn)生拮抗作用的藥物聯(lián)合使用；聯(lián)用后加重藥物不良反應(yīng)的；聯(lián)用后減弱藥物治療作用的；不需聯(lián)合用藥而采用聯(lián)合用藥的情況。

抗腫瘤藥聯(lián)用時(shí)，藥理作用疊加，毒副作用亦疊加，具有相同毒性作用的藥物不宜配伍使用，避免毒性疊加對(duì)機(jī)體造成更加嚴(yán)重的損害。6、聯(lián)合用藥不適宜6、聯(lián)合用藥不適宜·舉例：①蒽環(huán)類藥物具有心臟毒性，在與其他具有心臟毒性的藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)慎重，如多柔比星與米托葸醌或絲裂霉素合用會(huì)加重心臟毒性，應(yīng)降低多柔比星的總劑量。②順鉑與多柔比星合用可能導(dǎo)致白血?。慌c異環(huán)磷酰胺合用會(huì)加重蛋白尿，也可能增加耳毒性。③絲裂霉素與他莫昔芬合用有增加導(dǎo)致溶血性尿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)；與長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春瑞濱合用可致突發(fā)性肺毒性，合用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)病人是否有支氣管痙攣現(xiàn)象。④門冬酰胺酶與甲氨蝶呤同用時(shí)，可通過抑制細(xì)胞復(fù)制的作用而阻斷甲氨蝶呤的抗腫瘤作用。【點(diǎn)評(píng)要點(diǎn)】

未根據(jù)藥物的藥理藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)合理安排聯(lián)用藥物使用順序，從而導(dǎo)致藥效降低或不良反應(yīng)增加的。舉例：食管癌患者，先用順鉑注射液靜脈滴注，后用紫杉醇注射液靜脈滴注聯(lián)合化療。分析：在聯(lián)合化療藥物的實(shí)施上，合理地序貫應(yīng)用可在多個(gè)環(huán)節(jié)上殺滅癌細(xì)胞。紫杉醇與順鉑分別屬于周期特異性藥物和周期非特異性藥物，兩類作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合化療時(shí)，根據(jù)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的相互作用，紫杉醇主要在肝臟代謝，若先用順鉑后再給紫杉醇，可使本藥的消除率降低約

1/3，產(chǎn)生更為嚴(yán)重的骨髓抑制。先用氟尿嘧啶靜脈注射，后用甲氨蝶呤靜脈滴注。分析：根據(jù)藥物藥效學(xué)的相互作用，氟尿嘧啶-甲氨蝶呤方式可導(dǎo)致拮抗或失效，而甲氨蝶呤用藥后

4-6h后再用氟尿嘧啶則可產(chǎn)生協(xié)同效果。7、用藥順序錯(cuò)誤8.有配伍禁忌或者不良相互作用甲氨蝶呤可增加抗凝血作用，甚至引起肝臟凝血因子的減少或/和血小板減少癥，因此與其他抗凝藥物同用時(shí)應(yīng)慎重。甲氨蝶呤與糖皮質(zhì)激素配伍血藥濃度升高，導(dǎo)致毒性增加；與青霉素類配伍使體內(nèi)清除率降低導(dǎo)致中毒。01伊立替康有抗膽堿酯酶活性?？裳娱L(zhǎng)琥珀膽堿的神經(jīng)肌肉阻滯作用，而非去極化藥物的神經(jīng)肌肉阻滯作用可能被拮抗；與具有抗膽堿酯酶活性的藥物合用，可加重毒性反應(yīng)；與地塞米松合用可進(jìn)一步抑制淋巴細(xì)胞，增加出現(xiàn)高血糖的危險(xiǎn)。拓?fù)涮婵蹬c地塞米松、甲潑尼龍有配伍禁忌。02舉例：重復(fù)給藥【點(diǎn)評(píng)要點(diǎn)】同一藥物成份但不同通用名的藥物一起處方；含有相同主要成分的復(fù)方制劑聯(lián)用；藥理作用相同的藥物重復(fù)使用。9化療方案不合理【點(diǎn)評(píng)要點(diǎn)】未根據(jù)患者的機(jī)體狀況，腫瘤的病理類型、侵犯范圍（病期）和發(fā)生趨向制定化療方案。參見：常見抗腫瘤化療指南推薦方案。1011、醫(yī)師超權(quán)限使用抗腫瘤藥【點(diǎn)評(píng)要點(diǎn)】人員資質(zhì)要求初級(jí)和中級(jí)職稱的醫(yī)師經(jīng)抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用知識(shí)和規(guī)范化管理的培訓(xùn)后，考核合格者可獲得普通使用級(jí)抗腫瘤藥物的處方權(quán)；副高及以上職稱的醫(yī)師經(jīng)抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用知識(shí)和規(guī)范化管理的培訓(xùn)后，考核合格者可獲得限制使用級(jí)抗腫瘤藥物的處方權(quán)。《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用辦法》等12、其它用藥不適宜情況【點(diǎn)評(píng)要點(diǎn)】上述點(diǎn)評(píng)細(xì)則以外的其它不適宜用藥情況。內(nèi)容三新型抗腫瘤藥物處方審核要點(diǎn)新型抗腫瘤藥物新型抗腫瘤藥物一般是指小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物《新型抗腫瘤藥物使用指導(dǎo)原則》（2020版）體現(xiàn)患者治療價(jià)值在抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用中，應(yīng)當(dāng)充分考慮抗腫瘤藥物的成本-效果比，優(yōu)先選擇有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)和成本-效果比高的藥品。靶點(diǎn)檢測(cè)后方可使用對(duì)于有明確靶點(diǎn)的藥物，須遵循靶點(diǎn)檢測(cè)后方可使用的原則。病理組織學(xué)確診后方可使用單純依據(jù)患者的臨床癥狀、體征和影像學(xué)結(jié)果得出臨床診斷的腫瘤患者，沒有抗腫瘤藥物治療的指征。在尚無更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)管理制度、技術(shù)規(guī)范，對(duì)藥品說明書中未明確、但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法進(jìn)行嚴(yán)格管理。特殊情況下的藥物合理使用嚴(yán)格遵循適應(yīng)證用藥抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用須遵循藥品說明書，不能隨意超適應(yīng)證使用。重視藥物相關(guān)性不良反應(yīng)抗腫瘤藥物的相關(guān)性毒副作用發(fā)生率較高，也容易