中藥藥劑學課件：中藥制劑的穩(wěn)定性

第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性

中藥學教研室

學習目標知識目標

能解釋藥物制劑制備和儲存中藥物不穩(wěn)定因素及穩(wěn)定化方法

能力目標

掌握影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法理解藥物穩(wěn)定性試驗方法了解制劑中化學降解的途徑

一、中藥制劑穩(wěn)定性研究的意義二、中藥制劑穩(wěn)定性研究的范疇以及現(xiàn)狀

第一節(jié)概述

定義：藥物制劑穩(wěn)定性（stability）是指藥物制劑從制備到使用保持穩(wěn)定以及療效和體內(nèi)安全性的能力。

分類第二節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性的影響因素及穩(wěn)定化方法

影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素及解決方法影響藥物制劑穩(wěn)定性的外界因素及解決方法藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法

pH

溶劑

易水解的藥物，可選擇非水溶劑以提高其穩(wěn)定性

表面活性劑輔料廣義酸堿催化的影響離子強度的影響影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素及解決方法

PH

pH較低時主要是H+催化，pH較高時主要是OH－催化，pH中等時為H+與OH－共同催化或與pH無關(guān)。

酯類、酰胺類藥物常受H+與OH－催化水解，又稱專屬酸堿催化或特殊酸堿催化。藥物的氧化反應也受溶液的pH影響。

調(diào)節(jié)pH應注意綜合考慮穩(wěn)定性、溶解度、藥效三個方面。pH調(diào)節(jié)劑一般是鹽酸、氫氧化鈉或與藥物本身相同的酸或堿。

表面活性劑

表面活性劑可增加某些易水解藥物制劑的穩(wěn)定性。表面活性劑也可加快某些藥物的分解，降低藥物制劑的穩(wěn)定性。對具體藥物制劑應通過實驗來選用表面活性劑。廣義酸堿催化的影響

磷酸鹽、枸櫞酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽等常用的緩沖液都是廣義的酸堿，要注意它們對藥物的催化作用。

影響藥物制劑穩(wěn)定性的外界因素及解決方法

溫度光線

空氣濕度與水分金屬離子包裝材料①可采取選用較高純度的原輔料②制備中不使用金屬器具③加入金屬螯合劑等附加劑①防止光、熱、水汽和空氣等因素的影響②避免包裝材料與藥物制劑間的相互作用原料藥物水分含量一般控制在1%左右

空氣

防止氧化的根本措施是除去氧氣：①通入惰性氣體以置換其中的氧②固體藥物制劑可采用真空包裝③加入抗氧劑也是經(jīng)常使用的方法④抗氧劑協(xié)同劑

光線

①光敏感的藥物制劑在制備及貯存中應避光，②在處方中加入抗氧劑③在包衣材料中加入遮光劑④使用棕色玻璃瓶或容器內(nèi)襯墊黑紙避光

延緩水解的方法：調(diào)解pH值；降低溫度；改變?nèi)軇?；制成干燥固體。防止氧化的方法：降低溫度；避免光線；驅(qū)逐氧氣；添加抗氧劑；控制微量金屬離子；調(diào)解pH值。中藥制劑穩(wěn)定化的方法第三節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗方法

藥物穩(wěn)定性試驗的基本要求穩(wěn)定性試驗方法

加速試驗

長期試驗

穩(wěn)定性重點考察項目經(jīng)典恒溫法課堂活動

穩(wěn)定性試驗包括用于進行穩(wěn)定性實驗的原料藥供試品及藥物制劑供試品。

供試品的質(zhì)量標準所用供試品的包裝采用的藥物分析與有關(guān)物質(zhì)的檢查方法從放大試驗轉(zhuǎn)入大規(guī)模生產(chǎn)時，對最初通過生產(chǎn)驗證的三批大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進行穩(wěn)定性試驗。

藥物穩(wěn)定性試驗的基本要求

影響因素試驗：用一批原料藥進行加速試驗：用三批供試品進行長期試驗：用三批供試品進行

加速試驗

加速實驗是在加速條件下進行，其目的是通過加速藥物制劑的化學和物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為新藥的研究、申報、生產(chǎn)提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。

穩(wěn)定性試驗方法

長期試驗

長期實驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。

供試品三批，市售包裝，在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±10%的條件下考察36個月。

對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。

穩(wěn)定性重點考察項目劑型穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項目片劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度或釋放度膠囊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度或釋放度、水分，軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀注射劑性狀、含量、pH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)，應考察無菌栓劑性狀、含量、融變時限、有關(guān)物質(zhì)軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)乳膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象

穩(wěn)定性重點考察項目劑型穩(wěn)定性重點考察項目糊劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)凝膠劑性狀、均勻性、含量、有關(guān)物質(zhì)、粒度，乳膠劑應檢查分層現(xiàn)象眼用制劑如為溶液，應考察性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)；如為混懸液，還應考察粒度、再分散性；洗眼劑還應考察無菌度；眼用丸劑應考察粒度與無菌度丸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，溶散時限糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、pH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)口服乳劑性狀、含量、檢查有無分層、有關(guān)物質(zhì)

穩(wěn)定性重點考察項目劑型穩(wěn)定性重點考察項目口服混懸劑性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性散劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度氣霧劑泄漏率、每瓶主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、每瓶總撳次、每撳主藥含量、霧滴分布粉霧劑排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧粒分布噴霧劑每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧滴分布顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性

穩(wěn)定性重點考察項目劑型穩(wěn)定性重點考察項目貼劑（透皮貼劑）性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附力沖洗劑、洗劑、灌腸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），沖洗劑應考察無菌度涂劑、涂膜劑、搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），涂膜劑還應考察成膜性耳用制劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)；耳用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查鼻用制劑性狀、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)；鼻用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查

經(jīng)典恒溫法

試驗方法

試樣分別在各種不同溫度下加熱，通常不能少于4個，定時取樣測定含量或濃度，依據(jù)同溫度下含量與時間的關(guān)系確定反應級數(shù)，求出各溫度時的反應速度常數(shù)K。將lgK對1/T作圖為一直線，斜率為－E/2.303R，據(jù)此求出活化能E，進而可求K25℃，最后求出藥物降解10%所需要的時間（t0.9），即藥物制劑的有效期。半衰期t1/2：藥物的量（或濃度）下降一半所需要的時間。有效期t0.9：一般規(guī)定，于25℃（或20℃）藥物的量（或濃度）下降10％所需要的時間。又叫貯存期。Arrhenius公式lnk=lnA-E/RT

一級反應公式：lnC=lnC0-kt(同溫)LogklogC1/T,t預測藥劑穩(wěn)定性，須先了解反應級數(shù)圖解法（或回歸法）將t-C的實驗數(shù)據(jù)，以t對f(c)作圖或直線回歸。若t對C作圖得一直線，為零級反應；

t對logC作圖得一直線，為一級反應；

t對1/C作圖得一直線，為二級反應。tC1/ClogC40.482.0833-0.3187680.313.2258-0.50864120.244.1667-0.61979160.156.6667-0.82391R20.96030.94600.988620k20logC=-0.0007483t+1.9994R2=0.9986k20℃