藥物所致運(yùn)動(dòng)障礙及其他藥物不良反應(yīng)診療規(guī)范2023版

藥物所致運(yùn)動(dòng)障礙及其他藥物不良反應(yīng)診療規(guī)范2023版精神藥物主要分為抗精神病藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、心境穩(wěn)定劑、益智藥等。藥物的不良反應(yīng)往往與其相應(yīng)的受體作用機(jī)制相關(guān)?？咕癫∷幹饕ㄟ^部分阻斷中腦-大腦皮質(zhì)和中腦-邊緣系統(tǒng)的多巴胺通路，產(chǎn)生抗精神病的治療作用，對(duì)多巴胺的黑質(zhì)-紋狀體通路影響則產(chǎn)生帕金森綜合征、肌張力障礙、靜坐不能、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等錐體外系癥狀(extrapyramidalsymptoms，EPS)，對(duì)多巴胺結(jié)節(jié)-漏斗通路的影響則出現(xiàn)泌乳、月經(jīng)紊亂等不良反應(yīng)。由于這類藥物又具有抗膽堿能、抗腎上腺素能、抗組胺能的作用，還可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)等其他不良反應(yīng)。典型抗精神病藥如氯丙嗪、氟哌睫醇等發(fā)生EPS的可能性較大，非典型抗精神病藥如氯氮平、唾硫平等出現(xiàn)EPS的可能性相對(duì)較小。多數(shù)抗抑郁藥主要通過提高突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度，加強(qiáng)神經(jīng)傳導(dǎo)作用而產(chǎn)生抗抑郁療效?？挂钟羲幍牟糠植涣挤磻?yīng)與相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的作用有關(guān)，如激活5-徑色胺(5-HT)的5-HT“、5-HT2c和5-HT3受體可產(chǎn)生焦慮、激越、頭痛、失眠、性功能障礙、食欲下降、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，激活去甲腎上腺素(NE)a受體可引起血壓升高，抑制a受體引起直立性低血壓、心動(dòng)過速，抑制組胺H，受體產(chǎn)生困倦和食欲增加，抑制膽堿能叫受體引起口干、便秘和視物模糊等。傳統(tǒng)的三環(huán)類抗抑郁藥心血管系統(tǒng)方面不良反應(yīng)及抗膽堿能不良反應(yīng)明顯，而新型抗抑郁藥這兩方面的不良反應(yīng)相對(duì)輕。本章主要闡述與精神藥物相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙，以及其他臨床常見的或嚴(yán)重的不良反應(yīng)。第一節(jié)與藥物有關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙帕金森綜合征是抗精神病藥治療過程最常見的EPS，發(fā)生率為13%~40%。女性、老年患者容易出現(xiàn)。以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩或運(yùn)動(dòng)不能(始發(fā)動(dòng)作困難)為特征。嚴(yán)重者表現(xiàn)為佝僂姿勢(shì)、慌張步態(tài)、面具臉、粗大震顫、流涎等。通常發(fā)生在開始用抗精神病藥治療或是藥物加量的前4~6周，或是發(fā)生在治療EPS的藥物劑量減少后的幾周。處理原則：①減少抗精神病藥的劑量；②用抗膽堿能藥物苯海索（如2mg口服，2次/d）或東芨蓉堿（如0.3mg肌內(nèi)注射，2次/d）等治療；③上述兩種處理方法同時(shí)使用；④換用其他錐體外系不良反應(yīng)相對(duì)小的藥物。老年患者要與原發(fā)性帕金森病鑒別，可先停藥觀察，如為原發(fā)性帕金森病，可以用相應(yīng)的治療藥物（參見神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)章節(jié)）O急性肌張力障礙是抗精神病藥治療初期最早出現(xiàn)的EPS，通常發(fā)生在開始用藥或加量最初幾天，或是發(fā)生在治療EPS的藥物劑量減少后幾天。發(fā)生率為2%~21%。青年人、男性多見。臨床表現(xiàn)為局部肌肉的持續(xù)性異常收縮，可發(fā)生在眼部（雙眼上翻，稱為眼動(dòng)危象）、頭頸部（斜頸、角弓反張）、四肢或軀干（扭轉(zhuǎn)痙攣）等?；颊咄虬Y狀痛苦而繼發(fā)焦慮、抑郁癥狀。處理原則：①東黃君堿0.3mg肌內(nèi)注射；②減少抗精神病藥的劑量，同時(shí)予苯海索2mg、2~3次/d；③也可換用其他EPS相對(duì)小的藥物。急性靜坐不能患者感到坐立不安，常伴有腿部抖動(dòng)、雙腳晃動(dòng)、來回走動(dòng)，無法安靜地坐著或站著，發(fā)生率在20%以上。有些患者會(huì)訴說“心里發(fā)癢”“肌肉癢”，嚴(yán)重者出現(xiàn)抑郁情緒或自殺。通常發(fā)生在開始用藥或加量的前幾周（如使用抗精神病藥），或是發(fā)生在治療錐體外系癥狀的藥物減量后幾周。處理原則：①急性癥狀控制可用東裳蓉堿0.3mg肌內(nèi)注射；②口服苯海索2mg、2~3次/d，可加用普蔡洛爾10mg、2~3次/d或苯二氮罩類藥物2~3次/d；③減少抗精神病藥的劑量，也可換用其他EPS相對(duì)小的藥物。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（tardivedyskinesia，TD）是抗精神病藥治療過程中岀現(xiàn)的最嚴(yán)重的EPS?？挂钟羲幇⒛称胶椭雇滤幖籽趼绕瞻?、普魯氯嗪也可引起TD。多在使用抗精神病藥較長時(shí)間（至少數(shù)月）后出現(xiàn)，老年患者可能會(huì)在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)上述癥狀。長期治療的患者中TD的發(fā)生率約為15%。女性、老年人、腦器質(zhì)性疾病者多見。通常發(fā)生在舌肌、頰肌、咀嚼肌或是肢端，有時(shí)也累及膈肌、咽部或軀干部肌肉，持續(xù)至少數(shù)周，甚至不可逆。具體表現(xiàn)為不自主的咀嚼、吸吮、鼓腮、斜頸或軀干和四肢的不自主運(yùn)動(dòng)，嚴(yán)重者有講話構(gòu)音不清、進(jìn)食困難。做其他自主動(dòng)作時(shí)，不自主運(yùn)動(dòng)往往會(huì)減輕或消失。TD—旦發(fā)生，治療較為困難，即使停用抗精神病藥，運(yùn)動(dòng)障礙癥狀也可能長期存在。增加抗精神病藥劑量可暫時(shí)掩蓋不自主運(yùn)動(dòng)，但最終癥狀會(huì)再次岀現(xiàn)，而且更為嚴(yán)重。處理原則：目前沒有治療TD的有效藥物，使用抗膽堿能藥物可使癥狀惡化。盡量早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早停藥或換用其他類型的、發(fā)生EPS可能性相對(duì)小的藥物（通常低效價(jià)抗精神病藥或非典型抗精神病藥較少引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，如氯氮平）。如果上述運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀出現(xiàn)在抗精神病藥的停藥、換藥或減量后，且4~8周內(nèi)自行緩解，則稱為抗精神病藥撤藥相關(guān)的急性運(yùn)動(dòng)障礙。遲發(fā)性肌張力障礙/遲發(fā)性靜坐不能癥狀岀現(xiàn)較晚，持續(xù)時(shí)間長達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年，即便在抗精神病藥減量或停用后仍存在。處理原則：盡量早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早減藥或換用不良反應(yīng)相對(duì)小的藥物。惡性綜合征（neurolepticmalignantsyndrome，NMS）是抗精神病藥所致的一種少見、嚴(yán)重、可能會(huì)致死的不良反應(yīng)。在抗精神病藥治療人群中發(fā)生率為0.01%~0.02%。臨床表現(xiàn)為意識(shí)障礙（如請(qǐng)妄、昏睡或昏迷）、高熱（＞38t）伴大汗淋漓、“鉛管樣”肌強(qiáng)直（抗帕金森病藥物治療無效）并伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（如震顫、流涎、運(yùn)動(dòng)不能、肌張力障礙、牙關(guān)緊閉、肌陣攣、構(gòu)音困難、吞咽困難、橫紋肌溶解癥），以及肌酸激酶升高（通常高于正常范圍上限的4倍）；自主神經(jīng)功能不穩(wěn)定表現(xiàn)，如心動(dòng)過速（心率通常大于基線25%）、血壓升高（收縮壓或舒張壓高出基線25%）或血壓不穩(wěn)定（24小時(shí)內(nèi)收縮壓變化大于25mmHg或舒張壓變化大于20mmHg）、尿失禁、臉色蒼白、呼吸急促（頻率大于基線的50%）等，甚至可出現(xiàn)呼吸停止。出現(xiàn)癥狀前72小時(shí)多使用過多巴胺受體拮抗劑（如抗精神病藥）。實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞增多、代謝性酸中毒、低氧血癥、肌酸激酶升高等。腦脊液檢查和神經(jīng)影像學(xué)檢查通常無異常，腦電圖顯示廣泛性慢波。處理原則：①立即停用抗精神病藥，補(bǔ)液支持促進(jìn)抗精神病藥排泄，降溫，糾正水、電解質(zhì)、酸堿紊亂情況，維持生命體征等對(duì)癥治療。②避免使用抗膽堿能藥物，以免影響出汗，加重體溫升高。有報(bào)道麥角漠隱亭、丹曲林可以治療NMS。麥角漠隱亭為中樞多巴胺興奮劑，起始劑量為1.25-2.5mg、2次/d，可增加到10mg、3次/d。丹曲林為肌肉松弛劑，可以減輕骨骼肌極度收縮引起的產(chǎn)熱癥狀，急性惡性高熱時(shí)lmg/kg快速靜脈推注，最大劑量可至10mg/kg。急性惡性高熱過后，可改為口服丹曲林4~8mg/（kg?d）治療、4次/d，維持治療直至癥狀完全消失。注意丹曲林有肝毒性作用。姿勢(shì)性震顫是指在保持一定姿勢(shì)時(shí)出現(xiàn)的輕微震顫（每秒8~12次），通常與服用鋰鹽、抗抑郁藥、丙戊酸鹽等藥物相關(guān)。這種類型的震顫與焦慮障礙、咖啡因及其他興奮劑所致的震顫類似。減少劑量可以緩解震顫，也可以換用其他藥物。&其他藥物所致的運(yùn)動(dòng)障礙指上述幾類不良反應(yīng)中未涵蓋的其他運(yùn)動(dòng)障礙，或是其他類別藥物所致的類似不良反應(yīng)，如抗精神病藥以外的藥物所致的類惡性綜合征，其他藥物所致的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)問題等。第二節(jié)其他常見精神藥物不良反應(yīng)一、抗抑郁藥停藥綜合征抗抑郁藥停藥綜合征指在使用抗抑郁藥至少1個(gè)月后突然停藥或大幅度減少藥物劑量時(shí)出現(xiàn)的一組癥狀。通常在減藥或停藥的2~4天內(nèi)發(fā)生，包括感覺、軀體、認(rèn)知-情感等方面的不適。常見的非特異性癥狀有閃光感、過電感、惡心、對(duì)噪聲和光線過于敏感、頭暈、焦慮、失眠、瀕死感、耳鳴等。重新使用原先的抗抑郁藥或使用作用機(jī)制類似的其他抗抑郁藥可以緩解這些癥狀，如使用三環(huán)類抗抑郁藥能緩解5-輕色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑所致的撤藥反應(yīng)。上述癥狀必須是在抗抑郁藥減量后才發(fā)生的，而且不能用其他精神障礙（如躁狂或輕躁狂、精神活性物質(zhì)中毒或戒斷、軀體癥狀障礙）來解釋。所有的抗抑郁藥均有可能出現(xiàn)停藥綜合征，藥物半衰期短、停藥快則更容易出現(xiàn)。SSRIs中，因?yàn)榉魍〉闹饕x產(chǎn)物去甲氟西汀半衰期較長，所以其撤藥反應(yīng)最少，帕羅西汀的急性撤藥反應(yīng)最常見，高于舍曲林、西駄普蘭等。5-徑色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotoninnorepinephrinereuptakeinhibitors，SNRIs）中，文拉法辛的撤藥反應(yīng)比度洛西汀多見。處理原則：為避免出現(xiàn)停藥綜合征，臨床醫(yī)師在停用抗抑郁藥時(shí)，特別是停用半衰期較短的藥物時(shí)，應(yīng)緩慢減量。二、其他的藥物不良反應(yīng)直立性低血壓與抗精神病藥阻斷a腎上腺素能受體有關(guān)?；颊咴谡酒鸹蚱鸫矔r(shí)出現(xiàn)頭暈?zāi)垦！⒀矍鞍l(fā)黑，甚至跌倒。此時(shí)血壓下降、心率加快。處理原則：立即平臥可有好轉(zhuǎn)，嚴(yán)重者應(yīng)使用去甲腎上腺素、間徑胺等藥物升壓。注意不能使用鹽酸腎上腺素。同時(shí)應(yīng)調(diào)整原先的精神藥物劑量，或換用對(duì)腎上腺素能受體作用較輕的藥物。通?？咕癫∷幵隽恳?，大劑量口服或注射藥物后囑咐患者臥床休息1~2小時(shí)，告訴患者起床或起立時(shí)動(dòng)作應(yīng)緩慢。這樣可能預(yù)防直立性低血壓的發(fā)生。自主神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)癥狀口干、便秘、視物模糊、尿潴留、腸麻痹、泌乳、月經(jīng)失調(diào)、肥胖等。輕者對(duì)癥治療或減量，重者停藥換用其他不良反應(yīng)相對(duì)小的藥物。中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)包括過度鎮(zhèn)靜、嗜睡、頭痛、頭暈、激越、反應(yīng)遲鈍、抑郁、癲癇發(fā)作等。通常鎮(zhèn)靜作用能逐漸耐受。不良反應(yīng)癥狀輕微者可以酌情減量，對(duì)癥處理，嚴(yán)重者停藥或換用其他不良反應(yīng)相對(duì)小的藥物。藥物過敏少數(shù)患者可出現(xiàn)藥物過敏性皮疹。多表現(xiàn)為面部、頸部及雙手背部皮膚暴露部位皮疹，太陽下暴曬可加重。嚴(yán)重者全身皮疹、紅腫甚至岀現(xiàn)大皰松解性剝脫性皮炎（如卡馬西平、拉莫三嗪等易引起，應(yīng)知情同意或慎用）。藥物過敏應(yīng)停用相應(yīng)的藥物，同時(shí)使用抗過敏藥。剝脫性皮炎可影響生命，由專科積極治療。粒細(xì)胞減少較少見的一種藥物過敏反應(yīng)。服用氯氮平后可能出現(xiàn)，通常嚴(yán)格掌握該藥的用藥指征，如果開始使用，規(guī)律監(jiān)測(cè)粒細(xì)胞水平。輕度者停藥觀察，一般1~2周內(nèi)可以恢復(fù)，嚴(yán)重者給予腎上腺皮質(zhì)激素、促白細(xì)胞增生藥，輸血，預(yù)防感染等。肝功能損害有些精神藥物可能引起黃疸性或無黃疸性轉(zhuǎn)氨酶升高伴食欲缺乏等癥狀。發(fā)生這種反應(yīng)必須立即停藥，并進(jìn)行保肝治療。也可能出現(xiàn)無癥狀性一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，通常在常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能時(shí)發(fā)現(xiàn)?？咕癫∷帄W氮平報(bào)道相對(duì)多。使用抗抑郁藥阿戈美拉汀需要在開始使用時(shí)第3周、第6周、第12周、第24周及臨床認(rèn)為需要時(shí)監(jiān)測(cè)肝功能，必要時(shí)需要及時(shí)停藥。致畸性一般認(rèn)為妊娠初期3個(gè)月是胎兒組織器官形成的重要時(shí)期，有研究認(rèn)為妊娠6~10周使用精神藥物與胎兒畸形的關(guān)系較為明顯。理想狀態(tài)是在孕期停用所有精神藥物，但是停藥可能使癥狀反復(fù)，這使患者、家屬及醫(yī)師處于兩難境地。通常要將停藥的益處和風(fēng)險(xiǎn)告知患者及其家屬。對(duì)每個(gè)懷孕的患者，要制訂最適合患者的個(gè)體化治療方案，要權(quán)衡藥物治療不良反應(yīng)與停藥所致疾病反復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)。另外，不同藥物的風(fēng)險(xiǎn)也是有差異的。&5-徑色胺綜合征神經(jīng)系統(tǒng)5-輕色胺（5-HT）功能亢進(jìn)引起的一組癥狀和體征，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。臨床表現(xiàn)通常為精神狀態(tài)改變、自主神經(jīng)功能改變和神經(jīng)肌