純紅細胞再生障礙性貧血和遺傳性骨髓衰竭綜合征診療規(guī)范2022版

純紅細胞再生障礙性貧血純紅細胞再生障礙性貧血(pureredcellaplasia,PRCA)，系選擇性影響骨髓紅系前體細胞增殖和分化，引起單純紅系造血衰竭,而髓系、巨核系、淋巴系正常。單系造血衰竭綜合征尚見于粒系和巨核系，前者即再生障礙型粒細胞缺乏癥(見本篇第六章第一節(jié)“中性粒細胞減少與粒細胞缺乏癥”)，后者即獲得性無巨核細胞性血小板減少性紫瘢(acquiredamegakaryocyticthrombocytopenicpurpura)，臨床上以純紅細胞AA最常見。獲得性純紅細胞AA共同的臨床表現(xiàn)是有嚴重進行性貧血，呈正常紅細胞性或輕度大紅細胞性貧血，伴網織紅細胞顯著減少(＜1%,絕對值＜10x109/L),白細胞和血小板數正?；蚪咏?骨髓有核細胞并不減少，粒細胞和巨核細胞系列增生正常，但幼紅細胞系列顯著減少，甚至完全缺乏，應＜5%。個別病例可見幼紅細胞系列成熟停頓于早期階段,出現(xiàn)原紅細胞小簇且伴巨幼樣變，但缺乏較成熟的幼紅細胞。臨床有兩種類型：(-)急性自限型獲得性純紅細胞AA該病多數以急性造血功能暫時停頓為主要表現(xiàn)。起病急，常在輕度感染后突然發(fā)生進行性全血細胞減少，網織紅細胞減少，依據其血常規(guī)和骨髓象檢查結果不能與再生障礙性貧血鑒別，有時在骨髓中出現(xiàn)巨大原始紅細胞，經2~6周后自然恢復，恢復期網織紅細胞上升,甚至出現(xiàn)反跳，骨髓象逐漸出現(xiàn)各期幼紅細胞，稱為急性造血停滯(acutearrestofhemopoiesis)，如在原有慢性溶血性貧血基礎上發(fā)生，原有溶血性黃疸亦可減輕，又稱為溶血性貧血的再生障礙危象(aplasticcrisis)o其病因多數為病毒感染，特別是人類微小病毒(parvovirus)B19感染,可選擇性感染和溶解紅系祖細胞,溶血性貧血因骨髓紅系增生，易為人類微小病毒B19所侵犯，尤其是患者有免疫缺陷時，可測定血清人類微小病毒B19的IgG、IgM抗體,兩者均陽性表示有近期感染，最好測定病毒的DNA序列。AA危象亦可發(fā)生在EB病毒、肝炎病毒和腮腺炎病毒感染基礎上。藥物也能引起急性造血停滯，如磺胺類藥物、氯霉素、苯妥英鈉、異煙腓、硫哩瞟吟等，通過免疫機制或直接抑制造血細胞DNA合成引起。急性純紅細胞AA尚可見于1~4歲兒童，且無感染因素，數周后自愈，稱兒童暫時性幼紅細胞減少癥(transienterythroblastopeniaofchildhood,TEC)O病毒感染引起應選用大劑量靜脈用丙種球蛋白［400mg/(kg?d),每3~4周1次］。藥物引起應及時停藥，停藥后大多數病例會完全恢復。(-)慢性獲得性純紅細胞AA主要見于成人，多數系自身免疫機制導致PRCA，可通過T淋巴細胞或NK細胞介導，少數可通過自身抗體介導的紅系抑制?？煞衷l(fā)性PRCA(原因不明，約占50%的病例)和繼發(fā)性PRCA。后者可與許多疾病相關，包括:①10%-15%的患者伴有胸腺瘤，僅5%的胸腺瘤患者有純紅細胞AA；這些胸腺瘤多數系良性,少數為惡性;女性多見[女:男為(3.0-4.5)：l]o因此慢性型PRCA均應詳細檢查有無胸腺瘤，必須進行CT掃描,胸腺瘤診斷一旦確立應盡早切除,術后貧血的緩解率僅30%;如術后未獲緩解者，應給予免疫抑制劑治療。②淋巴細胞增殖性疾病,PRCA見于6%的慢性淋巴細胞白血病,10%-15%的T細胞大顆粒淋巴細胞白血病,偶見于非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴細胞白血病。③結締組織病,PRCA可見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、干燥綜合征、混合結締組織病、成人Still病。④重組人紅細胞生成素誘發(fā)的純紅細胞AA(epo-PRCA):主要見于長期應用基因重組人紅細胞生成素(epoietin-alpha)皮下注射后發(fā)生PRCA,體內產生中和抗體。診斷epo-PRCA應至少使用EPO三周以上，血清檢出EPO抗體，并有中和EPO的能力，疑epo-PRCA應及時停藥。⑤骨髓增生異常綜合征,PRCA亦可是MDS首發(fā)表現(xiàn)，此系紅系生成異常的克隆性疾病,并非免疫機制引起。本病的治療應及時選用免疫抑制劑。自身免疫因素引起的PRCA,包括慢性淋巴細胞白血病或自身免疫性疾病,發(fā)現(xiàn)有抑制紅系和中和EPO的抗體，可選用腎上腺皮質激素治療。若為惡性腫瘤伴發(fā)者應積極治療原發(fā)病。對T淋巴細胞介導的慢性獲得性純紅細胞AA應選用環(huán)抱素、抗淋巴細胞球蛋白或抗胸腺細胞球蛋白、環(huán)磷酰胺、西羅莫司等免疫抑制劑，雷公藤總昔也可選用，環(huán)抱素的療效高于再生障礙性貧血,應作為首選。應用免疫抑制劑治療可使66%以上的患者獲得緩解，但復發(fā)率可達80%。體內抗體滴度高者也可選用血漿置換術。達那哩(烘徑雄烯異噁哩,danazol)或CD20單克隆抗體亦可試用。為改善癥狀可輸紅細胞，長期反復輸血鐵過載者,宜及時選用去鐵胺。遺傳性骨髓衰竭綜合征遺傳性骨髓衰竭綜合征包括Fanconi貧血(Fanconianemia,FA)、先天性角化不良(dyskeratosisconigenita,DC)、Diamond-Blackfan貧血(Diamond-Blackfananemia,DBA)、Shwachman-Dia-mond綜合征(Shwachman-DiamondSyndrome,SDS)等,其共同特點:①雖見于兒童期，但均可在成年期被診斷;②均有染色體或基因檢查的異常;③部分病例可合并先天性畸形;④均容易發(fā)生惡性腫瘤,包括MDS/AML；⑤治療方針不同于獲得性骨髓衰竭癥，采用免疫抑制劑治療無效，如用常規(guī)造血干細胞移植治療反而引起高病死率，特別是FA和DC。最常見為FA,多數系常染色體隱性遺傳性疾病,有家族性。貧血多發(fā)現(xiàn)于5-10歲，多數病例伴有先天性畸形，特別是骨骼系統(tǒng)，如拇指短小或缺如、多指、橈骨縮短、體格矮小、小頭、眼裂小、斜視、聽力損失、腎畸形及心血管畸形等，皮膚色素沉著也很常見。本病血紅蛋白F(HbF)常增高。染色體異常發(fā)生率高，可見染色體斷裂、缺失、染色單體互換、核內再復制、環(huán)形染色體畸變等。淋巴細胞培養(yǎng)加入DNA交聯(lián)劑可顯示大量染色體斷裂，借此確診患者中,37%無先天性畸形,31%無貧血，7%兩者皆無，故可診斷出不典型病例?；颊逥NA修復機制有缺陷，發(fā)現(xiàn)至少有16種不同的DNA修復基因(朋NC4、FANCB、FANCC等)與本病有關,因此惡性腫瘤特別是白血病的發(fā)生率顯著增高。10%的患兒雙親有近親婚配史。可借助皮膚成纖維細胞或外周血淋巴細胞作染色體斷裂試驗診斷。DC呈常染色體隱性遺傳，發(fā)病者多為10歲以下兒童，其表現(xiàn)除全血細胞減少外,常具有指甲營養(yǎng)不良、皮膚色素沉著、口腔黏膜白斑三聯(lián)征。已分離鑒定10個基因與DC發(fā)病有關,包括DKC1、TERC、TERT、TINF2等，這些基因編碼的蛋白和維持染色體端粒有關,因此其端粒長度變短，可借助淋巴細胞端粒長度測定診斷。SDS呈常染色體隱性遺傳,80%病例有SBDS基因突變，臨床特征為胰腺外分泌功能不全和骨髓衰竭。上述三類遺傳性骨髓衰竭綜合征均呈再生障礙性貧血表現(xiàn)，而DBA呈現(xiàn)純紅細胞AA表現(xiàn)。DBA90%于1歲內起病。10%~20%的患者有家族史,為常染色體顯性遺傳，少數為隱性遺傳。累及至少10個基因(RPS17、RPS19、RPL5、RPL11等),這些基因編碼核糖體蛋白?；純荷L發(fā)育遲緩