淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤Waldenstrom巨球蛋白血癥診療規(guī)范2023版

淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤/Waldenstrom巨球蛋白血癥診療規(guī)范2023版淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤(lymphoplasmacyticlymphoma,LPL)是由小B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成的腫瘤。Waldenstrom巨球蛋白血癥(Waldenstrommacroglobulinemia,WM)為LPL伴骨髓侵犯及單克隆免疫球蛋白IgM血癥，是LPL的主要亞型。LPL/WM約占血液系統(tǒng)腫瘤1%,美國發(fā)病率約每年0.33/10萬。好發(fā)于老年人，男女比例為亞洲國家發(fā)病率約為美國的l/10o【病因和發(fā)病機(jī)制】近年發(fā)現(xiàn)兩種基因突變可能與發(fā)病有關(guān)。MYD88L256P突變存在于約90%的LPL/WM患者，通過激活核轉(zhuǎn)錄因子kB及Bruton酪氨酸激酶(Brutontyrosinekinase,BTK)信號通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活。CXCR4基因突變CXCR4基因在30%的LPL/WM患者中發(fā)生C-末端突變，類似“疣、低丙種球蛋白血癥、感染及先天性髓性粒細(xì)胞減少綜合征"(warts,hypogammaglobinemia,infectionsandmyelokathexissyndrome,WHIM綜合征)，故稱WHIM突變。該突變通過CXCR4基因的配體SDFl-a調(diào)節(jié)CX-CR4信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖存活?！九R床表現(xiàn)】本病常見臨床表現(xiàn)包括：（-）血液異常高IgM血癥伴正細(xì)胞正色素性貧血常為本病首發(fā)表現(xiàn)，血小板減少及黏附異常、高球蛋白血癥可導(dǎo)致皮膚黏膜出血。（二） 高?M血癥高IgM（＞30g/L）可表現(xiàn)為視網(wǎng)膜病變、視力障礙、頭痛、昏迷、心力衰竭等;伴發(fā)冷球蛋白血癥時(shí),可有雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)疼痛、紫瘢及皮膚潰瘍等。（三） 腫瘤浸潤腫瘤主要浸潤骨髓，少數(shù)患者出現(xiàn)脾大及淋巴結(jié)腫大，較少發(fā)生結(jié)外浸潤。（四） 周圍神經(jīng)病變、冷凝集素血癥單克隆IgM可導(dǎo)致自身免疫紊亂，包括脫髓鞘周圍神經(jīng)病變及冷抗體型自身免疫性溶血性貧血。（五） 淀粉樣變性可見于單克隆IgM-X型患者?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】（-）血液及生化約40%患者診斷時(shí)中度貧血，中性粒細(xì)胞或血小板減少較少見。LDH—般不升高。大部分患者可檢測到單克隆IgM血癥。游離輕鏈在LPL/WM中的價(jià)值尚未得以驗(yàn)證。（-）骨髓骨髓涂片以小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤為主。骨髓活檢可見淋巴樣細(xì)胞結(jié)節(jié)樣或彌漫性間質(zhì)浸潤，成熟漿細(xì)胞比例增高。（三） 免疫表型腫瘤細(xì)胞表達(dá)全B抗原CD19、CD20、CD22、CD79a及FMC-7,單克隆膜表面Ig,很少表達(dá)CD10、CD5及CD23。（四） 遺傳學(xué)異常尚未發(fā)現(xiàn)特征性遺傳學(xué)改變,FISH檢測超半數(shù)病例有6q-o【診斷與鑒別診斷】根據(jù)WHO淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類定義本?。耗[瘤由小B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞組成。常累及骨髓，有時(shí)累及淋巴結(jié)和脾臟。排除其他表現(xiàn)為漿細(xì)胞分化的小B細(xì)胞淋巴腫瘤。WM伴骨髓受累及單克隆IgM血癥的LPL?；颊叻弦陨蠘?biāo)準(zhǔn)且具有腫瘤浸潤或M蛋白引起相關(guān)癥狀時(shí)診斷為LPL/WM,而無相關(guān)癥狀時(shí)診斷為冒煙型WM。由于其他小B細(xì)胞淋巴腫瘤伴有漿細(xì)胞分化，尤其是邊緣區(qū)淋巴瘤有時(shí)難與本病鑒別，部分病例僅能診斷為小B淋巴腫瘤伴有漿細(xì)胞分化以待進(jìn)一步鑒別，此時(shí)MED88L265P突變對診斷具有輔助價(jià)值（約90%的LPI7WM存在,但并非特異及必備診斷條件）。同時(shí)重鏈病不再考慮作為淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤的變異型。初診LPL/WM分期可參照其他非霍奇金淋巴瘤。需要治療的LPL/WM患者,可通過WM國際預(yù)后評分系統(tǒng)（InternationalPrognosisScoringSystem,IPSS-WM）判斷預(yù)后：①年齡＞65歲；②血紅蛋白W115g/L；③血小板W100x109/L；④B2-MG＞3mg/L；⑤血清單克隆免疫球蛋白濃度＞70g/Lo根據(jù)5個危險(xiǎn)因素將患者分為低、中、高三組。年齡W65歲，危險(xiǎn)因素W1個為低危組,2個危險(xiǎn)因素或年齡＞65歲為中危組，多于2個危險(xiǎn)因素為高危組?！局委煛磕壳癓PL/WM仍是不可治愈的疾病，無癥狀患者可在嚴(yán)密監(jiān)測下觀察等待。（-）治療指征及療效評價(jià)臨床指征:反復(fù)發(fā)熱盜汗及體重減輕;高黏滯血癥;有癥狀的淋巴結(jié)腫大或淋巴結(jié)腫大最大直徑超過5cm；有癥狀的肝脾大或器官腫大、浸潤;與WM相關(guān)的周圍神經(jīng)癥狀。實(shí)驗(yàn)室指征:有癥狀的冷球蛋白血癥;冷凝集素血癥;免疫性溶血或血小板減少;WM相關(guān)的周圍神經(jīng)病或淀粉樣變；血紅蛋白W100g/L或血小板＜100x109/LoLPVWM療效評價(jià)主要采用第六屆國際WM工作組制定的療效標(biāo)準(zhǔn)。（-）血漿置換適應(yīng)證:有癥狀的高黏滯血癥、嚴(yán)重冷球蛋白血癥、冷凝集素血癥；IgM＞40g/L的患者在應(yīng)用利妥昔單抗前可預(yù)防性血漿置換。（三） 藥物治療1-利妥昔單抗為基礎(chǔ)利妥昔單抗（rituximab）無骨髓抑制及干細(xì)胞毒性，尤其適合血細(xì)胞減少的LPI7WM患者，但單藥療效欠佳（30%反應(yīng)率）。血細(xì)胞減少及伴周圍神經(jīng)病或臟器腫大的患者一線推薦DRC方案（地塞米松、利妥昔單抗及環(huán)磷酰胺）；替代方案可選擇苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗（BR）。利妥昔單抗治療后患者存在IgM短期內(nèi)進(jìn)一步增高的風(fēng)險(xiǎn)，若基線IgM＞40g/L可預(yù)防性血漿置換;或待治療使IgM降低后再加用本藥。蛋白酶體抑制劑為基礎(chǔ)硼替佐米可快速降低IgM,在有癥狀的高黏血癥、冷球蛋白血癥及冷凝集素血癥患者中，以硼替佐米為主方案有較大優(yōu)勢。BDR方案（硼替佐米、地塞米松及利妥昔單抗）,2-3個月反應(yīng)率達(dá)66%~83%。二代制劑卡非佐米神經(jīng)毒性較硼替佐米輕,可作為減少神經(jīng)毒性的替代選擇。BTK抑制劑依魯替尼（ibrutinib,IB）LPL中超過90%患者存在MYD88L265P突變，通過BTK促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長。在MYD88^?CXCR4m患者中IB的總反應(yīng)率為100%。核昔類似物氟達(dá)拉濱及克拉屈濱單藥治療WM有良好的反應(yīng)率，無法耐受聯(lián)合化療的老年患者，可予氟達(dá)拉濱單藥治療。但因增加組織學(xué)轉(zhuǎn)化及骨髓增生異常綜合征風(fēng)險(xiǎn)，在年輕患者中應(yīng)用受到一定限制。其他沙利度胺及來那度胺分別因神經(jīng)及骨髓毒性，限制了其在WM中應(yīng)用。（四） 移植在化療敏感的復(fù)發(fā)患者中，低中危患者可考慮自體干細(xì)胞移植，高?；颊呖煽紤]異基因造血干細(xì)胞移植。推薦閱讀SWERDLOWSH,CAMPOE,PILERISA,etal.The2016revisionoftheWorldHealthOrganization(WHO)classificationoflymphoidneo-plasms[J].Blood,2016,127(20)：2375-2390.LEBLONDV,KASTRITISE,ADVA