影響毒性作用因素

第五章

影響毒性作用的因素1精選課件

毒性作用是毒物與生物(人或動物)機體相互作用的結(jié)果。毒性作用出現(xiàn)的性質(zhì)和強度主要受四個方面的影響：

化學(xué)物因素毒物與機體所處的環(huán)境條件機體因素化學(xué)物的聯(lián)合作用2精選課件第一節(jié)化學(xué)物因素化學(xué)結(jié)構(gòu)理化特性不純物含量化學(xué)物的穩(wěn)定性毒物的生物學(xué)活性毒物進入機體的途徑

3精選課件一、化學(xué)結(jié)構(gòu)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)化合物的理化性質(zhì)化合物的化學(xué)活性化合物的生物活性4精選課件取代基的影響異構(gòu)體和立體構(gòu)型同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響分子飽和度與營養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性一、化學(xué)結(jié)構(gòu)5精選課件HHHHHHCH3麻醉作用抑制造血機能例1麻醉作用1、取代基的影響6精選課件HHHHHHNH2麻醉作用抑制造血機能例2具有形成高鐵血紅蛋白作用

1、取代基的影響7精選課件1、取代基的影響例3烷烴類的氫假設(shè)為鹵族元素取代時其毒性增強，對肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，CH3Cl<CH2Cl2<CHCl3<CCl48精選課件2、異構(gòu)體和立體構(gòu)型：異構(gòu)體的生物活性有差異，典型的例子是六六六，有七鐘同分異構(gòu)體。常用的有α、β、γ和δ等：γ和δ－六六六急性毒性強，β－六六六慢性毒性大，α、γ－六六六對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有很強的興奮作用；β、δ－六六六那么對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用。帶兩個基團的苯環(huán)化合物的毒性是：對位>鄰位>間位，分子對稱的>不對稱的。9精選課件3、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響：

烷、醇、酮等碳?xì)浠衔?，碳原子愈?/p>

毒性愈大(甲醇與甲醛除外)。但碳原子數(shù)超過一定限度時(一般為7～9個碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速減低)。10精選課件4、分子飽和度

碳原子數(shù)相同時，不飽和鍵增加其毒性增加，如乙烷的毒性<乙烯的毒性<乙炔的毒性。11精選課件5、與營養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性

某些外源化學(xué)物結(jié)構(gòu)與主動轉(zhuǎn)運載體的底物類似，可借助這些特異的載體系統(tǒng)吸收。例如，尿嘧啶類似物抗癌藥物氟尿嘧啶被嘧啶轉(zhuǎn)運系統(tǒng)攜帶；鉛在腸管經(jīng)鈣轉(zhuǎn)運系統(tǒng)主動吸收。12精選課件

二、理化性質(zhì)溶解度分散度

揮發(fā)性比重

電離度和荷電性13精選課件1、溶解度①毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度較As2O3小3萬倍，其毒性亦小。②影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)那么可深入至肺泡，引起肺水腫。③脂溶性物質(zhì)易在脂肪蓄積，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)。14精選課件2、分散度粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其毒性與分散度有關(guān)。顆粒越小分散度越大，比外表積越大，生物活性也越強。分散度還與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān)。大于10μm顆粒在上呼吸道被阻，5μm以下的顆?？蛇_(dá)呼吸道深部，小于0.5μm的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出，小于0.1μm的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁。毒物顆粒的大小可影響其進入呼吸道的深度和溶解度，從而可影響毒性。15精選課件3、揮發(fā)性有些有機溶劑的LD50值相似，即其絕對毒性相當(dāng)，但由于其各自的揮發(fā)度不同，所以實際毒性可以相差較大。如苯與苯乙烯的LC50值均為45mg／L，即其絕對毒性相同。但苯很易揮發(fā)，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的1／11，所以苯乙烯形成空氣中高濃度就較困難，實際上比苯的危害性為低。在慢性毒性試驗時，用喂飼法染毒應(yīng)注意毒物的揮發(fā)性，毒物參加飼料中可因揮發(fā)而減低劑量。16精選課件相對毒性:

將物質(zhì)的揮發(fā)度估計在內(nèi)的毒性稱為相對毒性。相對毒性指數(shù)對有機溶劑來說，更能反映化合物經(jīng)呼吸道吸收的危害程度。17精選課件4、比重：5、電離度和荷電性：18精選課件三、不純物和化學(xué)物的穩(wěn)定性在生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)或使用的化學(xué)物質(zhì)常含有一定數(shù)量的不純物，其中有些不純物的毒性比原來化合物的毒性高，對此假設(shè)不加注意，可影響對一些化合物毒性的正確評定。19精選課件

例:

除草劑2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期對此化合物進行研究時，由于樣本中夾雜有相當(dāng)量的四氯二苯-對位-二惡烷(TCDD)(30mg/Kg)，此種雜質(zhì)毒性非常大，急性經(jīng)口LD50(雌大鼠)僅為2,4,5-T的雌大鼠經(jīng)口LD50的400萬分之一。因此，即使2,4,5-T中雜質(zhì)含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影響其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于雜質(zhì)所引起，而不是2,4,5-T本身所致。

20精選課件四、毒物進入機體的途徑實驗動物接觸外來化合物的途徑不同，其首先到達(dá)的器官將有差異，中毒效應(yīng)也不盡相同。在相同化合物劑量下，接觸途徑不同，其吸收速度、吸收率也不盡相同。一般認(rèn)為，接觸化合物吸收速度和毒性大小的順序是：靜脈注射>腹腔注射肌肉注射經(jīng)口>經(jīng)皮。21精選課件22精選課件第二節(jié)機體因素

物種間遺傳學(xué)差異個體遺傳學(xué)差異機體的其它因素23精選課件一、物種間遺傳學(xué)差異：解剖、生理的差異：不同物種、種屬、品系的動物的解剖、生理、遺傳學(xué)和代謝過程均有差異。例如，肝臟分葉，狗為7葉，兔5葉，大鼠6葉，小鼠4葉，且大鼠無膽囊；大鼠和小鼠全年可發(fā)情，狗只有在春秋兩季兩次發(fā)情；體細(xì)胞染色體的數(shù)目狗為78條，兔44條，大鼠42條，小鼠40條，人46條。各種動物的脈率隨體重增加而降低。此外，以人心臟每分鐘輸出量占總血量的比值為1，那么小鼠為20，所以化學(xué)物從血漿中去除的半衰期小鼠較人短，相同劑量的化學(xué)物對人體的作用時間比小鼠長。這可以局部解釋人比小鼠對毒物更敏感。24精選課件代謝的差異：包括量和質(zhì)的差異，是影響化學(xué)物毒性的主要因素。量的差異意味著占優(yōu)勢的代謝途徑不同，可導(dǎo)致毒性反響的不同。如小鼠每克肝臟的細(xì)胞色素氧化酶活性為141活性單位，大鼠為84，兔為22。苯胺在豬、狗體內(nèi)轉(zhuǎn)化為毒性較強的鄰氨基苯酚，而在兔體內(nèi)那么生成毒性較低的對氨基苯酚；β－萘胺在人體內(nèi)經(jīng)N－羥化可誘發(fā)膀胱癌，而豚鼠肝臟內(nèi)不能將其N-羥化，因而不誘發(fā)腫瘤。代謝酶還存在質(zhì)的差異。如貓，缺乏催化酚葡萄糖醛酸結(jié)合的同功酶，因而貓對苯酚的毒性反響比其他能通過葡萄糖醛酸結(jié)合解毒的動物敏感。一、物種間遺傳學(xué)差異：25精選課件二、個體間遺傳學(xué)差異：代謝酶的多態(tài)性：Ⅰ相酶

1．氧化代謝酶(細(xì)胞色素P-450)2．酯酶

3.環(huán)氧水化酶(epoxidehydrolase，EH)

Ⅱ相酶

1．谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶(GST)

2．其它Ⅱ相酶：硫轉(zhuǎn)移酶(ST)、甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)、乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT)

26精選課件修復(fù)功能的個體差異：機體所有大分子在其損傷后都會出現(xiàn)相應(yīng)的修復(fù)系統(tǒng)，其作用為將受損傷部位除去，再將空出局部按原樣合成一個新的局部予以填補，使原有的結(jié)構(gòu)和功能得以恢復(fù)。這些過程是由于不同功能的酶參與的。各種修復(fù)酶亦可能出現(xiàn)多態(tài)性，使修復(fù)功能出現(xiàn)明顯個體差異。二、個體間遺傳學(xué)差異：27精選課件受體與毒作用的敏感性：蛋白質(zhì)對于各種外源化學(xué)物包括毒物的識別、結(jié)合有高度的特異性與敏感性，結(jié)果會影響到外源化學(xué)物的生物活性。高等生物體內(nèi)還有一類重要蛋白質(zhì)就是受體蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受體上。受體本身可產(chǎn)生變異，它在細(xì)胞外表上分布的數(shù)量在不同個體、不同的生理狀態(tài)下均可有差異。對這些變化對于毒作用敏感性所產(chǎn)生的影響，目前的認(rèn)識仍然處于起步階段，但它的重要性已逐漸顯露出來。二、個體間遺傳學(xué)差異：28精選課件三、宿主其它因素對于毒作用敏感性影響(一)健康狀況(二)年齡

(三)性別(四)生活方式

(五)營養(yǎng)條件

年齡毒作用代謝后毒性減弱代謝后毒性增強酶活性幼年成年老年29精選課件〔六〕動物籠養(yǎng)形式動物籠的形式、每籠裝的動物數(shù)、墊籠的草和其它因素也能影響某些化學(xué)物質(zhì)的毒性。30精選課件第三節(jié)環(huán)境因素

氣象條件

季節(jié)或晝夜節(jié)律

31精選課件一、氣象條件〔一〕溫度：58種化合物在不同環(huán)境溫度(8℃、26℃和36℃)下對于大鼠LD50的影響:55種化合物在36℃高溫環(huán)境下毒性最大，26℃環(huán)境下毒性最??；引起代謝增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低;引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在8℃時毒性最高。32精選課件〔二〕氣濕：高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機體體溫調(diào)節(jié)的負(fù)荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進一步增加經(jīng)皮吸收的化學(xué)物的吸收速度，并因化學(xué)物易粘附于皮膚外表而延長接觸時間?！踩硽鈮海阂?、氣象條件33精選課件二、季節(jié)或晝夜節(jié)律表不同種屬的晝夜、季節(jié)節(jié)律種屬試劑給藥時間毒作用表現(xiàn)小鼠

苯巴比妥2:00Pm

睡眠時間最長2:00Am

睡眠時間最短人

水楊酸8:00Am

排出速度慢，體內(nèi)停留時間長8:00Pm

排出速度快，體內(nèi)停留時間短大鼠

苯巴比妥鈉

春季

睡眠時間最長

秋季

睡眠時間最短34精選課件第四節(jié)化學(xué)物的聯(lián)合作用

〔jointaction〕兩種以上化學(xué)物同時或先后作用于機體時產(chǎn)生的交互毒性作用。有五種類型：相加作用(additiveeffect)獨立作用(independenteffect)協(xié)同作用(synergisticeffect)加強作用〔potentiation〕拮抗作用(antagonisticeffect)35精選課件①相加作用(additiveeffect)

指多種化學(xué)物同時存在時的毒效應(yīng)為各化學(xué)物分別作用時毒效應(yīng)的總和。例：甲拌磷與乙酰甲胺磷

谷硫磷與苯硫磷

谷硫磷與敵百蟲

36精選課件化學(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶器官37精選課件

②獨立作用(independenteffect)

由于不同性質(zhì)的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而這些部位與靶子之間在功能關(guān)系上不密切，因而出現(xiàn)各自不同的毒效應(yīng)。38精選課件化學(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶B靶A39精選課件③協(xié)同作用(synergisticeffect)

多種化學(xué)物同時存在時的毒效應(yīng)超過各單個化學(xué)物分別作用時毒物效應(yīng)的總和。40精選課件化學(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶器官化學(xué)物C效應(yīng)C41精選課件④加強作用〔potentiationeffect〕指一種化學(xué)物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學(xué)物同時或先后暴露時使其毒性效應(yīng)增強，稱為加強作用。42精選課件化學(xué)物A化學(xué)物B效應(yīng)B靶器官效應(yīng)C43精選課件⑤拮抗作用(antagonisticeffect)

多種化學(xué)物同時存在時的毒效應(yīng)低于各化合物分別作用時毒效應(yīng)的總和。44精選課件化學(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶器官效應(yīng)