醫(yī)院培訓(xùn)課件：《巨細胞病毒感染》

巨細胞病毒感染巨細胞病毒巨細胞病毒（cytomegalovirus,CMV）為雙鏈DNA病毒，屬于皰疹病毒b亞科，急性感染恢復(fù)后，病毒可長期潛伏在體內(nèi)，一旦機體免疫功能減損，病毒即可激活致病，故為“機會”致病微生物。具有嚴格的種屬特異性，可通過多種途徑侵入人體。原發(fā)感染：初次感染外源性病毒。再發(fā)感染：在免疫功能低下時潛伏病毒活化繁殖、或再次感染外源性不同病毒株或更大劑量的同株病毒。HCMV的組織嗜性與宿主年齡和免疫狀況有關(guān)在胎兒和新生兒，神經(jīng)細胞、唾液腺和腎上皮細胞對HCMV最為敏感，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)也常受累。在年長兒和成人，免疫正常時病毒多限于唾液腺和腎臟，顯性原發(fā)感染者易累及淋巴細胞；免疫抑制個體最常侵及肺部，并易發(fā)生播散性感染。HCMV是一個弱致病因子，對免疫正常的健康個體病毒不具備明顯毒力，故絕大多數(shù)感染為無癥狀或亞臨床型病毒能產(chǎn)生逃逸宿主免疫攻擊和免疫監(jiān)視的機制，使其侵入機體后得以長期存在，故有HCMV復(fù)制并不總是代表疾病過程，只有在免疫抑制（生理性或病理性）個體才易引起HCMV所致疾病。人群感染率孕婦CMV-IgG：歐美40%~85%；日本95%；國內(nèi)（武漢、廣西、北京、石家莊）94.7%~96.3%?；町a(chǎn)嬰兒受累率：美國0.5%~2.4%；我國0.6%~8.5%，大多在5%以下。兒童人群感染率：1~3歲兒童感染率為83.2%，學(xué)齡前兒童83.7%，學(xué)齡兒童87.3%。感染途徑宮內(nèi)傳播：孕期原發(fā)或再發(fā)感染均可引起HCMV宮內(nèi)傳播，孕婦原發(fā)感染（CMV-IgM陽性）率3.1%~13.4%。經(jīng)產(chǎn)道傳播：宮頸排毒率5.9%~17.6%，有異常妊娠史者高達20.7%~36.9%，尿排毒率為11.1%~26.2%。母乳喂養(yǎng)：CMV抗體陽性哺乳母親產(chǎn)后1~2個月內(nèi)的乳汁中CMV分離陽性率達25.9%。直接接觸有傳染性的分泌物，如唾液、尿液。接受輸血或血制品。器官移植。流行病學(xué)特點先天性CMV感染約占新生兒的1%~2%。絕大多數(shù)（約90%）先天性感染的胎兒出生時無癥狀——隱性感染.約有10%在出生時或生后不久即表現(xiàn)出嚴重的甚或危及生命的臨床癥狀。部分患兒可有器官畸形、神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥等，對優(yōu)生優(yōu)育威脅極大。胎兒及新生兒主要通過胎盤血行感染、經(jīng)產(chǎn)道上行感染、分娩時接觸宮頸分泌物、尿、唾液、產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)等途徑感染。血清抗CMV-IgM陽性母親所生嬰兒中發(fā)生先天性感染者占27%，圍產(chǎn)期感染者占21%。母乳CMV陽性嬰兒CMV感染率為78.9%，而母乳CMV陰性嬰兒CMV感染率為12.9%。學(xué)齡前特別是日托兒主要通過唾液污染的玩具傳播，活動性CMV感染可達22%~78%。嬰兒CMV感染分為先天性、圍生期及生后獲得性感染，其中以先天性感染對患兒危害最大。母嬰傳播是嬰兒CMV感染的主要方式，其傳播途徑有三：宮內(nèi)經(jīng)胎盤感染、經(jīng)產(chǎn)道感染和經(jīng)母乳傳播。生后獲得性感染的感染途徑還有在托幼機構(gòu)通過尿液、唾液等體液的傳播。

先天性感染：經(jīng)宮內(nèi)傳播獲得，生后2周內(nèi)從新生兒體液中找到活動性CMV感染的證據(jù)即可診斷。圍生期感染：在生后3~12周證實有活動性CMV感染的證據(jù)，主要經(jīng)產(chǎn)道或母乳獲得感染。獲得性感染：出生12周后開始排毒或證實有活動性CMV感染的證據(jù)，主要經(jīng)水平傳播獲得。臨床上患兒就診前通常未做過病毒學(xué)檢測，故很難確定其感染時間，一般通過CMV相關(guān)疾病癥狀發(fā)生的時間和臨床表現(xiàn)幫助判斷。母體患原發(fā)CMV感染時，此病毒廣泛存在于母體的各種器官中，可隨血流通過胎盤而感染胎兒，尤其在妊娠4個月內(nèi)，更易造成胎兒損害。嚴重者可引起流產(chǎn)、死產(chǎn)。輕則造成出生體重偏低或畸形。嬰兒先天性感染可有遺留損害的危險，特別是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響較多。病理變化CMV感染人體后，可廣泛分布于全身各臟器，引起細胞炎癥反應(yīng)，典型的包涵體出現(xiàn)在各組織的巨細胞內(nèi)，常見于肺、肝、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、唾液腺、還包括腎、腸、腎上腺、膀胱、胰、甲狀腺、甲狀旁腺、睪丸、副睪、卵巢、心肌、眼球、骨骼、血管、皮膚等?？梢鹇蚤g質(zhì)性腎炎、肺炎、灶性肝壞死、腦壞死性肉芽腫、廣泛鈣化（包括腦室壁鈣沉積）、肝脾等髓外造血、潰瘍性腸炎等。診斷依據(jù)1.疾病高發(fā)人群：母孕期有原發(fā)感染或再發(fā)感染的新生兒1歲以下嬰兒艾滋病患兒接受骨髓、干細胞或?qū)嶓w器官移植者接受大劑量或長期免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素治療者其他免疫抑制的患兒診斷依據(jù)2.臨床特征：先天感染：常有多系統(tǒng)器官受損或以下1種或多種表現(xiàn)不同組合形式。黃疸(直接膽紅素升高為主)和肝脾大最常見。可有血小板減少性瘀斑，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累如頭小畸形、腦室擴大伴周邊鈣化灶、感音神經(jīng)性耳聾、神經(jīng)肌肉異常、驚厥和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎。外周血異型淋巴細胞增多，腦脊液蛋白增高和肝功能異常。常見腹股溝斜疝等畸形。感音神經(jīng)性耳聾發(fā)生率在癥狀性感染高達25%-50%，無癥狀性感染可達10%-15%，可呈晚發(fā)性或進行性加重。診斷依據(jù)2.臨床特征：?HCMV肝炎：多見于嬰幼兒期原發(fā)感染者，可呈黃疸型或無黃疸型或亞臨床型。有輕-中度肝大和質(zhì)地改變，常伴脾大；黃疸型常有不同程度膽汁淤積；血清肝酶輕-中度升高。輕癥有自愈性。?HCMV肺炎：多見于6個月以下原發(fā)感染的幼嬰。多無發(fā)熱，可有咳嗽、氣促、肋間凹陷，偶聞肺部啰音。影像學(xué)檢查多見彌漫性肺間質(zhì)病變，可有支氣管周圍侵潤伴肺氣腫和結(jié)節(jié)性侵潤?？砂楦螕p害。診斷依據(jù)2.臨床特征：?輸血后綜合征：多見于新生兒期輸血后原發(fā)感染者。臨床表現(xiàn)多樣，可有發(fā)熱、黃疸、肝脾大、溶血性貧血、血小板減少、淋巴細胞和異淋增多。常見皮膚灰白色休克樣表現(xiàn)?？捎蟹窝渍飨?，甚至呼吸衰竭。在早產(chǎn)兒，特別是極低體重兒病死率可達20%以上。?單核細胞增多癥樣綜合征(類傳染性單核細胞增多癥)：多為年長兒原發(fā)感染的表現(xiàn)，嬰幼兒也可發(fā)生。有不規(guī)則發(fā)熱、不適、肌痛等，全身淋巴結(jié)腫大較少見，滲出性咽炎極少，多在病程后期(發(fā)熱1-2周后)出現(xiàn)典型血象改變(白細胞數(shù)達10-20×10^9/L)診斷依據(jù)3.病毒學(xué)證據(jù)：?直接證據(jù)：在血(全血、單核細胞、血清或血漿)、尿、其他體液(肺泡灌洗液)和病變組織中獲得如下病毒學(xué)證據(jù)：⑴病毒分離：是診斷活動性HCMV感染的“金標準”；⑵顯微鏡下巨細胞包涵體；⑶免疫標記技術(shù)檢測病毒抗原，如pp65抗原等；⑷逆轉(zhuǎn)錄PCR法檢測病毒特異性基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，陽性表明活動性感染；⑸實時熒光定量PCR法檢測病毒特異性DNA載量。HCMVDNA載量與活動性感染呈正相關(guān)，高載量或動態(tài)監(jiān)測中出現(xiàn)載量明顯升高提示活動性感染可能。血清或血漿樣本HCMVDNA陽性是活動性感染的證據(jù)；全血或單核細胞陽性時存在潛伏感染的可能，高載量支持活動性感染。在新生兒期檢出病毒DNA是原發(fā)感染的證據(jù)。診斷依據(jù)3.病毒學(xué)證據(jù)：?間接證據(jù)：主要來自特異性抗體檢測。原發(fā)感染證據(jù)：⑴動態(tài)觀察到抗HCMVIgG抗體的陽轉(zhuǎn)；⑵抗HCMVIgM陽性而抗HCMVIgG陰性或低親和力IgG陽性。近期活動性感染證據(jù)：⑴雙份血清抗HCMVIgG滴度≥4倍增高；⑵抗HCMVIgM和IgG陽性。新生兒期抗HCMVIgM陽性是原發(fā)感染的證據(jù)。6個月內(nèi)嬰兒需考慮來自母體的IgG抗體；嚴重免疫缺陷者或幼嬰可出現(xiàn)特異性IgM抗體假陰性。特異性抗體可用間接免疫熒光法、ELISA法、放射免疫自顯影法、捕捉ELISA法、間接免疫組化法等，檢測患兒血清中的CMV-IgM和IgG抗體?？笴MV-IgM是原發(fā)性感染或活動性感染的標志，一般在原發(fā)感染后2周左右出現(xiàn)，持續(xù)12~28周。抗CMV-IgG在感染后終身存在，IgG抗體在短期內(nèi)有4倍以上升高則表示患兒有活動性CMV感染。但難以區(qū)別原發(fā)抑或再發(fā)感染。6個月以下嬰兒注意胎傳抗體的存在。診斷標準1.臨床診斷：具有活動性感染的病毒學(xué)證據(jù)，臨床上有具有HCMV性疾病相關(guān)表現(xiàn)，排除現(xiàn)癥疾病的其他常見病因后可作出臨床診斷。2.確定診斷：從活檢病變組織或特殊體液(如腦脊液、肺泡灌洗液)分離到HCMV病毒或檢出病毒復(fù)制標志物(病毒抗原和基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物)是HCMV疾病的確診證據(jù)。唾液腺和腎臟是無癥狀HCMV感染者常見排毒部位，單從這些組織中分離到病毒或檢出病毒復(fù)制標志物需謹慎解釋?？笻CMV藥物治療應(yīng)用指征：抗病毒治療對免疫抑制者是有益的；而免疫正常個體的無癥狀感染或輕癥疾病無需抗病毒治療。主要應(yīng)用指征包括：⑴符合臨床診斷或確定診斷的標準并有較嚴重或易致殘的HCMV疾病，包括間質(zhì)性肺炎、黃疸型或淤膽型肝炎、腦炎和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎(可累及黃斑致盲)，尤其是免疫抑制者；⑵移植后預(yù)防性用藥；⑶有中樞神經(jīng)損傷(包括感音神經(jīng)性耳聾)的先天感染者，早期應(yīng)用可防止聽力和中樞神經(jīng)損傷的惡化。抗HCMV藥物方案更昔洛韋(GCV)：首選。需靜脈給藥，大部分以原藥形式從腎臟排出，腦脊液濃度為血漿濃度的25-70%。誘導(dǎo)治療：5mg/kgq12h，2-3周；維持治療：5mg/kgqd，5-7d；總療程3-4周。若誘導(dǎo)期疾病緩解或病毒血癥、病毒尿癥清除可提前進入維持治療；若誘導(dǎo)治療3周無效，可考慮原發(fā)或繼發(fā)耐藥，或現(xiàn)癥疾病為其他病因所致；若維持期疾病進展，可考慮再次誘導(dǎo)治療；若免疫抑制因素未能消除則應(yīng)延長維持療程；藥物不良反應(yīng)用藥期間檢測血常規(guī)和肝腎功能，若