羥亞胺下游產(chǎn)品類(lèi)似物鎮(zhèn)痛藥哌替啶的合成工藝(原創(chuàng))

1:介紹:度冷丁學(xué)名哌替啶,又稱(chēng)鹽酸哌替啶,嘜啶、地美露，美吡利啶；利多爾；吡利啶；化學(xué)名為1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽。其鹽酸鹽為白色、或幾乎無(wú)嗅、味微苦，結(jié)晶狀的粉末，易溶于水和乙醇，溶于氯仿，乙醇中幾乎不溶。mp.186~189℃。為人工合成的阿片受體激動(dòng)劑，屬于苯基哌啶衍生物，是一種臨床應(yīng)用的合成鎮(zhèn)痛藥，其作用和機(jī)理與嗎啡相似，但鎮(zhèn)靜、麻醉作用較小，僅相當(dāng)于嗎啡的1/10—1/7。長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生依賴(lài)性，被列為嚴(yán)格管制的麻醉藥品，一般制成針劑的形式。分析結(jié)構(gòu)式我們可以看到，哌替啶下有一叔氮,所以具有堿性,并且4未連有酯鍵,按常理而言易水解不穩(wěn)定,但是其鄰位有一苯基,具有空間位阻,所以其他基團(tuán)難以進(jìn)攻,故比較穩(wěn)定,短時(shí)煮沸不易水解。2:藥理作用:杜冷丁(哌替啶)是人工合成鎮(zhèn)痛藥，為常用鎮(zhèn)痛藥之一。皮下或肌內(nèi)注射后，10分鐘即可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，但作用持續(xù)時(shí)間比嗎啡短，僅2~4小時(shí)，常與異丙嗪合用作為麻醉前給藥或組成人工冬眠合劑。作用時(shí)間維持2—4小時(shí)左右。毒副作用也相應(yīng)較小，惡心、嘔吐、便秘等癥狀均較輕微，對(duì)呼吸系統(tǒng)的抑制作用較弱，一般不會(huì)出現(xiàn)呼吸困難及過(guò)量使用等問(wèn)題。杜冷丁是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥,它是嗎啡的合成代用品,即對(duì)嗎啡結(jié)構(gòu)改造后的產(chǎn)物，具有與嗎啡類(lèi)似的性質(zhì)。對(duì)結(jié)構(gòu)具體分析為將嗎啡的B、C、E環(huán)去掉后的產(chǎn)物,僅保留了A、D環(huán),其中A環(huán)屬于苯環(huán),D環(huán)屬于哌啶環(huán),再經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的修飾即成為哌啶類(lèi)鎮(zhèn)痛藥。反復(fù)作用也可成癮，不良反應(yīng)與嗎啡相似。所以，無(wú)論從其藥理作用、成癮性，對(duì)人體的危害來(lái)講，還是從法律文件規(guī)定上講，度冷丁都是一種毒品。3:毒副作用:度冷丁的濫用是我國(guó)當(dāng)前所面臨的毒品問(wèn)題之一。據(jù)上海戒度康復(fù)中心的調(diào)查，部分人是從治療某些疾病而逐漸上癮的，但大多數(shù)吸毒者濫用度冷丁只是為了追求感官刺激。度冷丁有一定的成癮性，連續(xù)使用1--2周便可產(chǎn)生藥物依賴(lài)性。研究表明，這種依賴(lài)性以心理為主，生理為輔，但兩者都比嗎啡的依賴(lài)性弱。停藥時(shí)出現(xiàn)的戒斷癥狀主要有精神萎靡不振、全身不適、流淚流涕、嘔吐，腹瀉、失眠，嚴(yán)重者也會(huì)產(chǎn)生虛脫。度冷丁能使瞳孔散大，而大部分麻醉性鎮(zhèn)痛藥卻使瞳孔縮小。它具有一定的成癮性，連續(xù)使用1-2周便可產(chǎn)生藥物依賴(lài)。研究表明，這種依賴(lài)性以心理為主，生理為輔，但兩者均比嗎啡的依賴(lài)性弱。過(guò)量中毒可出現(xiàn)阿托品樣中毒癥狀，如瞳孔散大、心跳加快、興奮、譫妄，還可產(chǎn)生肌肉陣攣、反射亢進(jìn)、震顫、驚劂。停藥時(shí)出現(xiàn)的戒斷癥狀主要有精神萎靡不振、全身不適、流淚、嘔吐、腹瀉、失眠、嚴(yán)重者也會(huì)產(chǎn)生虛脫。4:合成路線(xiàn):5:合成工藝:合成異煙酸甲酰氯:(1)在3.2升甲醇和300毫升含8888克氯化鈉的水中加入1246克異煙酸，加入克甲基碘烷。將上述混合物攪拌回流qq2417259829小時(shí)，然后用真空除去甲醇。用硫酸鈉將碘還原為碘化物，加鹽酸至1.5升。用濃鹽酸調(diào)試使ph值達(dá)到12。注：異煙酸可以用煙酸代替，從而生產(chǎn)B-哌替啶，代替杜冷丁。這兩種藥物的藥效差別很小，而且配方?jīng)]有變化（只要使用等摩爾量的煙酸），所以你可以使用任何一種酸。(2)將AmberliteIRA-400（陰離子交換樹(shù)脂）泥漿（6.30當(dāng)量）放入直徑10cm、高度100cm的玻璃管中。樹(shù)脂用20×1的5%鹽酸洗滌，然后用40×1的蒸餾水洗滌。黃色水溶液通過(guò)色譜柱，以每分鐘50毫升的流速收集出水，出水最好不含碘。將三公升半的廢水濃縮，用醋酸干燥和提取殘?jiān)?。將二甲苯加入熱醋酸溶液中，冷卻，并用干氯化氫飽和，得到336g粗品。醋酸重結(jié)晶提純。合成1－甲基-4-羧哌啶鹽酸鹽。在氧化鉑存在下，在10000psi、MP:231-232°的甲醇中，在高壓反應(yīng)容器中定量還原異煙酸甲硫氨酸。1bar≈14.5psi，1巴（bar）=100千帕（kPa）注：以上兩個(gè)步驟有點(diǎn)困難，可通過(guò)從知名化學(xué)品供應(yīng)商處購(gòu)買(mǎi)1-甲基-4-羧哌啶鹽酸鹽來(lái)省去。1－甲基-4-苯甲酰哌啶的合成：將1-甲基-4-羧哌啶鹽酸鹽（335g）和2000ml亞硫酰氯的混合物回流qq2014481378小時(shí)。除去多余的亞硫酰氯后，引入8000ml干甲苯形成漿液。加入67g無(wú)水氯化銅，持續(xù)攪拌20000分鐘。將深棕色混合物攪拌1/2小時(shí)，然后倒入2.50升碎冰上。冷卻后，加入足夠的90%氫氧化鈉溶液，使堿性，同時(shí)攪拌。分離甲苯相，用乙醚萃取水相。甲苯和乙醚溶液混合，用6份300毫升35%鹽酸萃取。用NaOH將酸萃取物調(diào)節(jié)至14pH，并用乙醚重新萃取。乙醚溶液在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)成暗的紅棕色油。將該油分餾以收集在5mm處以122°通過(guò)的淡黃色油。將上述產(chǎn)品溶解于乙醚中，使氯化氫（干燥）通過(guò)溶液，并將生成的鹽在丙酮中重結(jié)晶，熔點(diǎn)：208-209°C。甲基-4-氯-4-苯甲酰哌啶鹽酸鹽的合成：氯氣在500毫升冰醋酸中緩慢地通過(guò)（鼓泡）進(jìn)入48g上述產(chǎn)品的溶液中170度下190小時(shí)。蒸發(fā)至1250毫升，加入1升干苯。所得白色粉末由氯仿重結(jié)晶，產(chǎn)生45g鹽酸鹽，熔點(diǎn)：181°至182°。然后從骨架A再結(jié)晶，熔點(diǎn)：48-49°C。甲基-4-氯-4-苯甲酰哌啶的重排反應(yīng)：在含有200毫升干苯的攪拌回流溶液中加入50毫升苯（含3.5克以上產(chǎn)品）和18克研成細(xì)粉的干燥的氫氧化鈉。攪拌回流qq930984155分鐘，然后冷卻，用525毫升水萃取，直至提取物的pH達(dá)到中性（約）。用三份25毫升乙醚洗滌合并水提取物，并用鹽酸調(diào)節(jié)至1pH。水溶液濃縮至50毫升（真空蒸發(fā)），過(guò)濾，用鹽酸酸化至6.5。冷卻溶液，用水、丙酮、乙醚清洗晶體，然后