慢性中重度哮喘的藥物聯(lián)合治療課件

慢性中重度哮喘的藥物聯(lián)合治療哮喘定義一種呼吸道慢性炎癥疾病許多細(xì)胞和細(xì)胞組分參與慢性類癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和反復(fù)發(fā)作的喘鳴、胸悶、咳嗽和氣短廣泛的、不同程度的、通常是可逆的氣流受限Asthma:

急性

炎癥慢性炎癥氣道重塑最少的(最好沒有)慢性癥狀最少的(不經(jīng)常)發(fā)作沒有急診最少的(最好沒有)按需使用

2受體激動(dòng)劑沒有活動(dòng)限制(包括運(yùn)動(dòng))晝夜PEF變異小于20%(接近)正常PEF最少的(或沒有)藥物治療不良反應(yīng)PEF：峰值呼氣流速哮喘控制標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)：達(dá)到哮喘控制目標(biāo)：盡可能最好的結(jié)果緩解劑：短效吸入性

β2-激動(dòng)劑，按需使用控制劑：每日吸入激素控制劑：

每日吸入激素每日吸入長(zhǎng)效

β2激動(dòng)劑加用（如需要）當(dāng)哮喘得到控制，降級(jí)治療監(jiān)測(cè)疾病STEP1:間歇STEP4:重度持續(xù)STEP3:

中度持續(xù)STEP2:輕度持續(xù)降級(jí)控制劑：無-茶堿SR-白三烯-口服激素控制劑：每日吸入激素每日吸入長(zhǎng)效

β2激動(dòng)劑GINA的哮喘管理方案（成人）吸入糖皮質(zhì)激素與長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合治療哮喘的基本原理ICSLABAJohnson.CurrAllergyClin

Immunol2002氣道炎癥平滑肌功能障礙氣道重塑LABAICS支氣管狹窄氣道高反應(yīng)性平滑肌增生炎癥介質(zhì)釋放炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)/活化粘膜水腫細(xì)胞的增殖上皮損傷基底膜增厚哮喘加重哮喘病理生理學(xué)抗原病毒?腺苷運(yùn)動(dòng)塵霧肥大細(xì)胞支氣管痙攣血漿滲出感覺神經(jīng)激活長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑病毒?氣道高反應(yīng)性巨噬細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞T-lymphocyte吸入激素Barnes2001哮喘治療藥物細(xì)胞水平的作用?2-受體

激素對(duì)?2-受體的作用

激素受體激素抗炎作用

?2-激動(dòng)劑對(duì)激素受體的作用?2-受體激動(dòng)劑支氣管擴(kuò)張作用Barnes2001激素與2受體激動(dòng)劑之間的相互作用協(xié)同互補(bǔ)機(jī)制：

吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)?2受體的作用吸入糖皮質(zhì)激素進(jìn)入細(xì)胞后在細(xì)胞液中結(jié)合沒有活性的糖皮質(zhì)激素受體活化的糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物移位(translocation)進(jìn)入細(xì)胞核，通過與DNA的作用或與細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子的交互作用產(chǎn)生抗炎作用，同時(shí)也誘導(dǎo)?2受體的轉(zhuǎn)錄，對(duì)抗炎癥誘導(dǎo)的?2受體水平下調(diào)和解偶聯(lián)等所致敏感性降低協(xié)同互補(bǔ)機(jī)制：

?2受體激動(dòng)劑對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的作用絕大多數(shù)無活性的糖皮質(zhì)激素受體存在于細(xì)胞液中長(zhǎng)效?2受體激動(dòng)劑通過依賴MAPK磷酸化機(jī)制使糖皮質(zhì)激素受體預(yù)激活長(zhǎng)效?2受體激動(dòng)劑增加糖皮質(zhì)激素受體核位長(zhǎng)效?2受體激動(dòng)劑延長(zhǎng)糖皮質(zhì)激素受體核內(nèi)停留時(shí)間200019851980吸入激素1972沙丁胺醇1968聯(lián)合治療1995哮喘藥物治療進(jìn)展1990長(zhǎng)效?2

受體激動(dòng)劑短效?2

受體激動(dòng)劑大量應(yīng)用支氣管痙攣

炎癥

重塑1975吸入激素應(yīng)用增多

吸入型糖皮質(zhì)激素聯(lián)合?2受體激動(dòng)劑顯著減少哮喘急性發(fā)作OptimaFACET(number/patient/year)P400+Oxis9ugP800+Oxis18ugP800P400P200P2000.00.60.81.00.20.40.910.360.910.250.950.50P：布地奈德O：福莫特羅舒利迭?

（丙酸氟替卡松＋沙美特羅）

信必可?（布地奈德+福莫特羅）聯(lián)合治療藥物(ICS+LABA)GOAL哮喘控制的結(jié)果GOAL試驗(yàn)中對(duì)哮喘控制的定義無無≥80%預(yù)計(jì)值，每天無無無無因不良反應(yīng)而被迫改變治療方案所有參數(shù):全面控制所有參數(shù):Patientsassessedforasthmacontrolduringthelast8weeksofa12weektreatmentperiod.Patientsconsidered“Well/Totallycontrolled”iftheirasthmaachievedthesecriteriaonatleast7ofthelast8weeks.日間癥狀急救β2-激動(dòng)劑使用

清晨PEF夜間憋醒哮喘加重急診就醫(yī)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)每周*GOALStudy2天分?jǐn)?shù)>12天&4次80%預(yù)計(jì)值，每天無無無良好控制2個(gè)以上參數(shù):使用低激素劑量的舒利迭達(dá)到哮喘全面控制2060040舒利迭500舒利迭250氟替卡松500氟替卡松250舒利迭100氟替卡松100GOALStudy未用激素(S1)低劑量吸入激素(S2)中等劑量吸入激素(S3)%第一階段達(dá)到哮

喘全面控制病人

0GOALStudy20804060使用低激素劑量的舒利迭達(dá)到哮喘良好控制舒利迭500舒利迭250氟替卡松500氟替卡松250舒利迭100氟替卡松100%第一階段達(dá)到哮

喘良好控制病人

未用激素(S1)低劑量吸入激素(S2)中等劑量吸入激素(S3)第二階段達(dá)到哮喘全面控制208006040%病人舒利迭第二階段舒利迭第一階段氟替卡松第二階段44%29%50%16%28%40%GOALStudy氟替卡松第一階段未用激素(S1)低劑量吸入激素(S2)中等劑量吸入激素(S3)20800604075%62%78%47%60%70%GOALStudy%病人氟替卡松第二階段氟替卡松第一階段舒利迭第二階段舒利迭第一階段未用激素(S1)低劑量吸入激素(S2)中等劑量吸入激素(S3)第二階段達(dá)到哮喘良好控制小結(jié)

達(dá)到哮喘全面控制的是使用舒利迭，而非單用吸入激素（氟替卡松）使用舒利迭比單用吸入激素（氟替卡松）、達(dá)到持續(xù)哮喘控制的病人更多

-更低的吸入激素劑量

-更早AdaptedfromTattersfieldetal:AJRCCM1999-15-5-10501015AsthmaWorseningDaysbeforeandaftersevereexacerbation425例急性發(fā)作前和后緩解藥的應(yīng)用(datafromFACET)Exacerbation“機(jī)會(huì)窗”早期簡(jiǎn)易劑量調(diào)整，預(yù)防哮喘發(fā)作SymbicortSMART機(jī)會(huì)窗信必可3分鐘快速起效，擴(kuò)張支氣管Palmqvistetal.Pulm

Pharmacol

Ther2001;14:29-340-55152520100510150.5123分鐘小時(shí)**FEV1增值比例（％）Placebo舒利迭50/250μg信必可?160/4.5μg2inhalations1inhalation1inhalationMinutesHours沙丁胺醇親水性作用短起效快福莫特羅適中親水/脂性作用長(zhǎng)起效快沙美特羅親脂性作用長(zhǎng)起效慢不同2受體激動(dòng)劑在膜表面的擴(kuò)散方式TherapyusedovertimeMedicationUse信必可維持+SABA按需信必可可調(diào)節(jié)維持+SABA按需信必可維持+信必可按需根據(jù)氣道高反應(yīng),嗜酸性粒細(xì)胞，

或癥狀調(diào)節(jié)維持劑量(allwithactionplans)1個(gè)吸入裝置：維持＋緩解SMART取代SABA，快速控制固定劑量控制藥調(diào)整維持治療劑量AMD

最新哮喘治療策略SymbicortSMART治療方案可行嗎？ReplacedbySMART=SymbicortMaintenanceAndRelieverTherapy信必可維持緩解治療輕度間歇中度持續(xù)重度持續(xù)STEPStudy輕度持續(xù)STAYStudySTEAMStudyCOSMOSStudy信必可四個(gè)國際大型多中心臨床試驗(yàn)

(n=7,490)STEAM信必可維持+緩解vs2倍劑量布地奈德+SABA一級(jí)終點(diǎn)：清晨峰流速morningpeakflow信必可維持+緩解vs2倍劑量布地奈德+SABA一級(jí)終點(diǎn):發(fā)生第一次哮喘嚴(yán)重發(fā)作的時(shí)間STEP信必可維持+緩解vs

信必可固定維持劑量(FD)+SABAvs4倍劑量布地奈德+SABA一級(jí)終點(diǎn):發(fā)生第一次哮喘嚴(yán)重發(fā)作的時(shí)間STAY6-months12-months12-months為期6個(gè)月為期12個(gè)月為期12個(gè)月SMART:

SymbicortMaintenanceAndRelieverTherapy信必可維持緩解治療研究信必可SMART有效控制哮喘顯著降低患者嚴(yán)重

發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)Dayssincerandomisation患者急性發(fā)作需要醫(yī)療干預(yù)率(%)Symbicort

SMART

Symbicort+SABA2–4xBUD+SABA

a

SymbicortSingleInhalerTherapysignificantlyreducedtheriskofexacerbationsincludingrepeats(p<0.001)

vsfixedBUDandfixedSymbicort(combineddatafromSTEAM,STAYandSTEP)第二次發(fā)作時(shí)間024681210601201802403003600首次發(fā)作時(shí)間051015203025601201802403003600第三次發(fā)作時(shí)間050601201802403004321360p<0.001

a全身激素使用天數(shù)ICS總量mg/day

STEAM輕中度

498320BUD2xSymbSMART114242STEP中重度3177640BUD2xSymbSMART1776466STAYAdults中度2577640BUD4xSymbSMART2918160Symb1255240信必可維持緩解(SMART)有效控制哮喘

明顯減少口服和吸入激素的用量COSMOS

RealWorldEffectivenessStudy沙丁胺醇按需

(patient)prn=as-neededuse舒利迭2inh.50/100μg2inh.50/500μg2inh.50/250μgTitration(doctor)信必可按需(patient)信必可2inh.160/4.5μg4inh.160/4.5μgTitration(doctor)維持按需VogelmeieretalERJ2005對(duì)比信必可SMART與舒利迭固定劑量＋SABA在治療中重度哮喘的臨床有效性和安全性SMARTSymbicort

MaintenanceAndReliefTherapy信必可維持緩解治療

嚴(yán)重哮喘急性發(fā)作總次數(shù)及復(fù)發(fā)次數(shù)住院治療或急診就醫(yī)風(fēng)險(xiǎn)全身性皮質(zhì)激素用量

需頻繁按需用藥者的人數(shù)作用原理

抑制磷酸二酯酶（PDE)

拮抗腺苷刺激內(nèi)源性兒茶酚胺抑制細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放低濃度（5-15mg/L)茶堿具有抗炎作用緩釋茶堿

口服400mg每日1次，或200mg每日2次

提倡監(jiān)測(cè)血清茶堿濃度！茶堿類藥物（黃嘌呤）半胱氨酰白三烯受體拮抗劑，5-脂氧化酶抑制劑減輕哮喘癥狀，改善肺功能，減少哮喘惡化不能取代皮質(zhì)激素，可減少激素的劑量，并提高其療效，尤其適用于阿司匹林哮喘孟魯司特10mg1/日聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑

介質(zhì)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)冷空氣變應(yīng)原阿司匹林（敏感者）LTC4LTD4和LTE4

氣道炎癥哮喘患者半胱氨酰白三烯的合成支氣管收縮血管收縮血管通透性增高刺激粘液分泌炎癥細(xì)胞聚集半胱氨酰白三烯的生理作用嚴(yán)重程度每日控制用藥其他治療選擇第3級(jí):中度持續(xù)中等劑量ICS(200–1000μgBDP或等量的ICS)＋LABA中等劑量ICS＋緩釋茶堿,或中等劑量ICS＋長(zhǎng)效口服β2-激動(dòng)劑,或大劑量ICS(>1000μgBDP或等量的ICS),或中等劑量ICS＋