中國多發(fā)性骨髓瘤診治指引

中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。近年由于新藥的不斷出現(xiàn)使療效不斷提高，多發(fā)性骨髓瘤在診斷、治療以及療效標準方面出現(xiàn)迅速進展。鑒于此，中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會召集全國部分專家制定了此指南。一、定義多發(fā)性骨髓瘤是漿細胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（蛋白），并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷（）。常見臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全、感染等。二、臨床表現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤最常見的癥狀是與貧血、腎功能不全、感染或骨破壞相關(guān)的癥狀。常見有：骨骼癥狀：骨痛，局部腫塊，病理性骨折，可合并截癱。免疫力下降：反復(fù)細菌性肺炎和或尿路感染，敗血癥；病毒感染以帶狀皰疹多見。貧血：正細胞正色素性貧血；少數(shù)合并白細胞減少和或血小板減少。高鈣血癥：有嘔吐、乏力、意識模糊、多尿或便秘等癥狀。腎功能損害：輕鏈管型腎病是導(dǎo)致腎功能衰竭的最常見原因。高粘滯綜合征：可有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴，可突然發(fā)生意識障礙、手指麻木、冠狀動脈供血不足、慢性心力衰竭等癥狀。此外，部分患者的成分為冷球蛋白，引起微循環(huán)障礙，出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。其他：有淀粉樣變性病變者可表現(xiàn)為舌肥大，腮腺腫大，心臟擴大，腹瀉或便秘，肝、脾腫大及外周神經(jīng)病等；晚期患者還可有出血傾向。表骨髓瘤相關(guān)器官或組織損害血鈣水平增高校正血清鈣高于正常上限值上或以腎功能損害血肌酐 M貧血血紅蛋白＜ 或低于正常值 以上骨質(zhì)破壞溶骨性損害或骨質(zhì)疏松伴有壓縮性骨折其他有癥狀的高粘滯血癥、淀粉樣變、反復(fù)細菌感染（三次年）三、診斷標準、分型、分期及鑒別診斷（一）、診斷1、診斷標準主要標準：①組織活檢證明有漿細胞瘤或骨髓涂片檢查：漿細胞30%常伴有形態(tài)改變。②單克隆免疫球蛋白（蛋白）： 3， ，0 1， ，g尿中單克隆或入輕鏈1小時，并排除淀粉樣變。次要標準：①骨髓檢查：漿細胞10%?30%。②單克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述標準。③X線檢查有溶骨性損害和（或）廣泛骨質(zhì)疏松。④正常免疫球蛋白量降低： 0 10。 0凡滿足下列任一條件者可診斷為：主要標準第1項+第項；或第1項主要標準+次要標準②③④中之一；或第項主要標準+次要標準①③④中之一；或次要標準①②+次要標準③④中之一。2最低診斷標準（符合下列二項）①骨髓惡性漿細胞三10%或雖10但證實為克隆性和或活檢為漿細胞瘤且血清和或尿出現(xiàn)單克隆蛋白；如未檢測出蛋白，則需骨髓惡性漿細胞三30%和或活檢為漿細胞瘤②骨髓瘤相關(guān)的器官功能損害（至少一項，詳見表1）其他類型的終末器官損害也偶可發(fā)生，并需要進行治療。如證實這些臟器的損害與骨髓瘤相關(guān)則其也可用于骨髓瘤的診斷3、有癥狀診斷標準：①符合的診斷標準。②出現(xiàn)任何 。4無癥狀診斷標準：①符合的診斷標準。②沒有任何 的癥狀與體征。（二）、分型依照增多的異常免疫球蛋白類型可分為以下八型：型、型、型、型、型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。根據(jù)輕鏈類型分為K、人型。（三）、分期分期體系以及國際分期體系 均可用。分期體系分期分期標準中位生存期（月）F2MM3.5mg/L,白蛋白三35g/L;62不符合和期的所有患者5F2MGN5.5mg/L。2分期體系分期分期標準血紅蛋白〉l00g/L血清鈣水平W3.0mmol/L[12mg/dL]骨骼線：骨骼結(jié)構(gòu)正?；蚬铝⑿怨菨{細胞瘤血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率低g（K50g/LgA30g/L本周氏蛋白＜g/2瘤細胞數(shù)＜0.610/m2體表面積不符合和期的所有患者瘤細胞數(shù)0.61.21k/m2體表面積血紅蛋白＜85g/L血清鈣〉3.0mmol/L[12mg/dL]血清或尿骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率非常高gG＞70g/LgA50g/L本周氏蛋白〉12g/2骨骼檢查中溶骨病損大于三處瘤細胞數(shù)〉1.210/m2體表面積亞型標準腎功能正常（血清肌酐水平 176.8mol/L[2mg/dL]腎功能異常（血清肌酐水平三176.8mol/L[2mg/dL]）（四）、鑒別診斷與下列病癥鑒別：反應(yīng)性漿細胞增多（）原發(fā)性巨球蛋白血癥（WM）及轉(zhuǎn)移性癌的溶骨性病變、以及其他可以出現(xiàn)M蛋白的疾病如意義未明的單克隆丙種球蛋白病Mu輕鏈淀粉樣變性、孤立性漿細胞瘤（骨或髓外）、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病。1反應(yīng)性漿細胞增多癥（reatelasma）tss①存在原發(fā)病：如慢性炎癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、轉(zhuǎn)移癌等；②漿細胞W30%且無形態(tài)異常；③免疫表型：反應(yīng)性漿細胞的免疫表型為 3 ,而惻則為3c5④M蛋白鑒定：無單克隆免疫球蛋白或其片段；⑤細胞化學(xué)染色：漿細胞酸性磷酸酶以及5’核苷酸酶反應(yīng)多為陰性或弱陽性，MM患者均為陽性；⑥IgH基因克隆性重排陰性。2原發(fā)性巨球蛋白血癥（WaldenstrGm smargl,lWM）ema①血中坨乂型免疫球蛋白呈單克隆性增高，同時其他免疫球蛋白正常或輕度受抑制。②影像學(xué)：線攝片較少見骨質(zhì)疏松，溶骨性病變極為罕見。③漿細胞形態(tài)：骨髓中以淋巴細胞及漿細胞樣淋巴細胞多見。淋巴結(jié)、肝、脾活檢提示是彌漫性分化好的或漿樣淋巴細胞性淋巴瘤。④免疫表型：多為IgM Ig 0及。3 53、轉(zhuǎn)移性癌的溶骨性病變：①骨痛以靜止及夜間明顯；②血清堿性磷酸酶常升高；③多伴有成骨表現(xiàn)，在溶骨缺損周圍有骨密度增加；④骨髓涂片或活檢可見成堆癌細胞；⑤多數(shù)患者可查見原發(fā)灶，但部分患者可找不到原發(fā)灶。4意義未明的單克隆丙種球蛋白病mnlnalgammat ndetermnedsg,nMe診斷標準（符合下列三項）①血中M蛋白＜30g；②骨髓克隆性漿細胞＜0%③沒有 、沒有其他細胞增殖性疾患或輕鏈相關(guān)的淀粉樣變性以及其他輕鏈、重鏈或是免疫球蛋白相關(guān)的組織損傷。5、孤立性漿細胞瘤（骨或髓外）診斷標準（符合下列三項）①活檢證實為單個部位的單克隆性漿細胞瘤，線、MI和或 檢查證實除原發(fā)灶外無陽性結(jié)果，血清和或尿M蛋白水平較低；②多部位骨髓穿刺涂片或骨活檢漿細胞數(shù)正常，標本經(jīng)流式細胞術(shù)或 檢測無克隆性增生證據(jù)；③無骨髓瘤相關(guān)性臟器功能損害等。三、療效評判標準：詳見附件一。四、治療（一）治療原則、 無癥狀骨髓瘤或D分期期患者可以觀察，每月復(fù)查1次。有癥狀的或沒有癥狀但已出現(xiàn)骨髓瘤相關(guān)性器官功能衰竭的骨髓瘤患者應(yīng)早治療。年齡W65歲，適合自體干細胞移植者，避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。適合臨床試驗者，應(yīng)考慮進入臨床試驗。（二）有癥狀或D分期期以上患者的治療（化療方案詳見附件二）1、誘導(dǎo)治療：誘導(dǎo)治療期間每月復(fù)查一次血清免疫球蛋白定量及蛋白定量，血細胞計數(shù)、、肌酐、血鈣、骨髓穿刺（若臨床需要，可復(fù)查骨髓活檢）；推薦檢測血清游離輕鏈（如無新部位的骨痛發(fā)生或骨痛程度的加重，則半年以上可復(fù)查光骨骼照片、、T/CT。一般化療方案在個療程（含新藥方案可提前）時需對疾病進行療效評價，療效達以上時（達不到以上者則為原發(fā)耐藥或C需更換治療方案）可用原方案繼續(xù)治療，直至疾病轉(zhuǎn)入平臺期。年齡W65歲或適合自體干細胞移植者：可選以下方案之一誘導(dǎo)治療療程，或個療程以下但已經(jīng)達到及更好療效者，可進行干細胞動員采集。對高危患者可預(yù)防使用抗凝治療。0 VAD±T（長春新堿阿霉素地塞米松土沙利度胺0 TD（沙利度胺地塞米松）0 硼替佐米地塞米松0 40硼替佐米阿霉素地塞米松0 0丫0脂質(zhì)體阿霉素長春新堿地塞米松0 1硼（替佐米沙利度胺地塞米松年齡65歲或不適合自體干細胞移植，同時血CrN176mmol/L者：可選以下方案之一直至獲得及以上療效。0 VAD阿霉素地塞米松土長春新堿0 TD（沙利度胺地塞米松）0 40硼替佐米阿霉素地塞米松0 0丫0脂質(zhì)體阿霉素長春新堿地塞米松年齡65歲或不適合自體干細胞移植者，血CrW176mmol/L者：除以上方案之外，還可選擇以下方案之一直至獲得及以上療效。0 （馬法蘭強的松）0 （環(huán)磷酰胺長春新堿卡氮芥馬法蘭強的松）0 馬法蘭強的松硼替佐米0 馬1法蘭地塞米松沙利度胺2原發(fā)耐藥的治療①換用未用過的新的方案，如能獲得及以上療效者，條件合適者盡快行自體干細胞移植；②符合臨床試驗者，進入臨床試驗；3復(fù)發(fā)的治療化療后復(fù)發(fā)①緩解后半年以內(nèi)復(fù)發(fā)，換用以前未用過的新方案；②緩解后半年以上復(fù)發(fā)，可以試用原誘導(dǎo)緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案；③條件合適者進行干細胞移植（自體、異基因）；移植后復(fù)發(fā)①異基因移植后復(fù)發(fā)：供體淋巴細胞輸注，使用以前未使用的、含新藥的方案；②自體干細胞移植后復(fù)發(fā)：使用以前未使用的、含新藥的方案，可考慮異基因造血干細胞移植；4維持治療維持治療的意義不明確，維持治療時機在不進行移植的患者在取得最佳療效后再鞏固療程后進行；行自體造血干細胞移植后的患者在達到 及以上療效后進行。可選用反應(yīng)停 ，，聯(lián)合強的松 ；干擾素 。維持階段如無 的證據(jù)則第一年每個月復(fù)查以上指標，第二年每個月復(fù)查以上指標。5自體干細胞移植①自體造血干細胞移植常在有效化療后 療程后進行；有可能進行自體造血干細胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥物。②第一次自體干細胞移植后，獲得 以下療效的患者，可進行第二次自體干細胞移植，第二次移植一般在第一次移植后月內(nèi)進行。③第一次自體干細胞移植后，獲得 以上療效的患者，可以進行觀察或維持治療，也可以試驗進行二次自體干細胞移植，但病人不一定獲益。6異基因干細胞移植對多發(fā)性骨髓瘤患者可以進行自體降低預(yù)處理方案的異基因干細胞移植；降低預(yù)處理方案的異基因干細胞移植一般在自體干細胞移植后半年內(nèi)進行。清髓性異基因干細胞移植移可在年輕患者中進行，常用于難治復(fù)發(fā)患者。7支持治療：在化療基礎(chǔ)上進行骨病的治療①使用口服或靜脈的雙膦酸鹽藥物：包括氯膦酸二鈉、帕米膦酸二鈉、唑來膦酸、伊班膦酸。靜脈制劑使用時嚴格掌握輸注時間，使用前后注意監(jiān)測腎功能，總使用時間不要超過年，如在年以后仍有活動性骨損害，可間斷使用。帕米膦酸二鈉或唑來膦酸有引起頜骨壞死以及加重腎功能損害的可能；②在有長骨病理性骨折或脊柱骨折壓迫脊髓可行手術(shù)治療，有癥狀的脊柱壓縮性骨折可行脊柱后凸成形術(shù)；③劇烈的疼痛，止痛效果不佳時，可以局部低劑量放療，在干細胞采集前，避免全身放療。高鈣血癥①水化、利尿：日補液? ；保持尿量 天；②使用雙膦酸鹽；③糖皮質(zhì)激素和或降鈣素。貧血：可考慮促紅細胞生成素治療。腎功能不全①水化利尿；減少尿酸形成和促進尿酸排泄；②有腎功能衰竭者，應(yīng)積極透析；③慎用非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥；④避免靜脈腎盂造影。感染：積極治療各種感染，按免疫低下原則進行處理。高粘滯血癥：血漿置換可用于有癥狀的高粘綜合征患者。五、預(yù)后自然