兩種天然生物堿Benzosceptrins和Delavatine-A的全合成

兩種天然生物堿Benzosceptrins和DelavatineA的全合成活性天然產(chǎn)物(包括海洋和陸生)是現(xiàn)代藥物研發(fā)的重要資源,其豐富的化學(xué)結(jié)構(gòu)和較高的生物相容性為藥物化學(xué)家研發(fā)新藥提供了捷徑。然而,在自然界中天然產(chǎn)物資源的匱乏和有限的天然產(chǎn)物含量嚴(yán)重限制了我們對(duì)活性天然產(chǎn)物的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。因此,天然產(chǎn)物全合成作為提供活性天然產(chǎn)物的一種補(bǔ)充手段,對(duì)現(xiàn)代天然藥物化學(xué)研究具有重要的意義。本論文分別選取了分離于海洋和陸生植物的兩個(gè)活性天然產(chǎn)物作為合成對(duì)象,通過(guò)對(duì)它們的合成研究,以期解決以下問(wèn)題:1)立體構(gòu)型的確認(rèn),兩化合物的立體化學(xué)均是通過(guò)生源合成假說(shuō)推測(cè)得到,通過(guò)譜學(xué)手段僅能確認(rèn)其相對(duì)構(gòu)型。全合成研究是解決該問(wèn)題的必要手段,同時(shí)也為驗(yàn)證生源假說(shuō)提供有利證據(jù)。2)新化學(xué)的發(fā)展與運(yùn)用,兩種生物堿都屬于新骨架化合物,我們希望發(fā)展新的化學(xué),運(yùn)用非傳統(tǒng)的合成策略來(lái)實(shí)現(xiàn)二者的全合成。3)天然產(chǎn)物的大量制備,以簡(jiǎn)潔高效的方式完成兩個(gè)活性化合物的合成,從而解決因資源匱乏、天然含量低無(wú)法深入研究的問(wèn)題,為其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)奠定物質(zhì)基礎(chǔ)。本論文聚焦于兩個(gè)活性生物堿的全合成,包含兩個(gè)部分:第一部分是抗菌活性海洋天然產(chǎn)物benzosceptrinsA,B和C的全合成研究;第二部分是抗腫瘤生物堿delavatineA全合成中一些關(guān)鍵問(wèn)題的解決。兩部分工作分別以12步和13步線(xiàn)性步驟完成了全合成。在benzosceptrins的合成研究中,我們克服了常規(guī)的多取代芳環(huán)合成策略的弊端,利用噻吩甲酸銅(I)介導(dǎo)的改進(jìn)型Ullmann偶聯(lián)反應(yīng),實(shí)現(xiàn)了官能化咪唑碘化物的自偶聯(lián),構(gòu)建了關(guān)鍵的中間體。接著,我們以結(jié)構(gòu)獨(dú)特的咪唑四烯為底物實(shí)現(xiàn)8π-6π串聯(lián)電環(huán)化反應(yīng)合成核心骨架,增加了我們對(duì)電環(huán)化反應(yīng)認(rèn)識(shí)。同時(shí),在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中我們發(fā)現(xiàn),路易斯酸對(duì)該反應(yīng)具有明顯的加速作用,在Br?nsted酸活化的手性噁唑硼烷作用下可以實(shí)現(xiàn)手性催化過(guò)程。我們通過(guò)對(duì)中間體化合物的手性拆分和立體結(jié)構(gòu)鑒定,明確了benzosceptrinsA,B和C的絕對(duì)構(gòu)型與圓二色譜(CD)間的對(duì)應(yīng)關(guān)系,進(jìn)而建立了基于CD的絕對(duì)構(gòu)型確定方法,幫助我們進(jìn)一步理解吡咯聯(lián)氨基咪唑類(lèi)生物堿的生源合成。此外,利用我們的合成路線(xiàn)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)該類(lèi)化合物的大量制備,這就為研究該類(lèi)化合物生物活性奠定了基礎(chǔ)。在delavatineA的合成研究中,我們改進(jìn)了傳統(tǒng)的構(gòu)環(huán)策略,提出利用對(duì)非官能化四取代烯烴的不對(duì)稱(chēng)氫化來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)該化合物的不對(duì)稱(chēng)合成。為此,我們成功發(fā)展了新的反應(yīng)方法學(xué),在解決合成問(wèn)題的同時(shí),豐富了不對(duì)稱(chēng)氫化的研究,填補(bǔ)了金屬銠對(duì)非官能化四取代雙鍵不對(duì)稱(chēng)氫化的空白。另一方面,根據(jù)反常的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,我們獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了單位點(diǎn)保護(hù)的氨基酸對(duì)底物rac-3-39的碳?xì)滏I活化烯基化立體選擇效應(yīng),進(jìn)而發(fā)展了基于鈀催化碳?xì)滏I活化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng),為天然產(chǎn)物delavatineA提供了另一種不對(duì)稱(chēng)合成的方案。利用該動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng),我們合成了天然產(chǎn)物及其三個(gè)立體異構(gòu)體。通過(guò)比對(duì)手性HPLC保留時(shí)間、旋光、CD等理化數(shù)據(jù)確定了delavatineA的絕對(duì)構(gòu)型,并佐證了其生源假說(shuō)。值得一提的是,該反應(yīng)具有較廣的底物適用性,可用于多種手性生物活性先導(dǎo)化合物的合成。更重要的是,delavatineA的克級(jí)合成使得我們可以開(kāi)展更廣泛的生物學(xué)研究。本論文利用新化學(xué)新底物完成了具有顯著生物活性的吡咯聯(lián)氨基咪唑類(lèi)海洋生物堿benzosceptrinsA,B,C和新骨架陸生生物堿delavatineA的全合成。兩類(lèi)天然產(chǎn)物的大量合成成功解決了因天然資源匱乏、天然產(chǎn)物含量低造成的無(wú)法通過(guò)天然產(chǎn)物分離手