藥理學(xué)抗高血壓藥

第二十四章抗高血壓藥主講：陳欲云化學(xué)與制藥工程學(xué)院E-mail：chenyuyun@PHARMACOLOGY概述：高血壓是臨床常見病癥，WHO建議：在靜息狀態(tài)下動(dòng)脈收縮壓超過(guò)140mmHg,舒張壓超過(guò)90mmHg的個(gè)體為高血壓?？煞譃樵l(fā)性高血壓〔90%~95%〕和繼發(fā)性高血壓。原發(fā)性高血壓亦稱高血壓病。繼發(fā)性高血壓是某些疾病的一種表現(xiàn)。高血壓可分為輕度、中度、重度及高血壓危象。抗高血壓藥2編輯ppt根椐化學(xué)藥物作用部位和作用機(jī)制不同可分類：〔一〕利尿藥：氫氯噻嗪等。〔二〕ACEI及AT1阻斷藥：卡托普利、氯沙坦等。〔三〕β—腎上腺素受體阻斷藥：普萘洛爾等?！菜摹斥}拮抗藥：硝苯地平、氨氯地平等?？垢哐獕核?編輯ppt〔五〕交感神經(jīng)抑制藥：1、中樞性抗高血壓藥：可樂(lè)定等。2、神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美加明等。3、去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢抑制藥：利舍平、胍乙啶等。4、腎上腺素受體阻斷藥：α1-阻斷藥，哌唑嗪、烏拉地爾等；α1β受體阻斷藥，拉貝洛爾。抗高血壓藥4編輯ppt〔六〕擴(kuò)張血管藥：1.直接舒張血管藥：肼屈嗪、硝普鈉。2.鉀通道開放藥：吡那地爾等。3.其他：吲達(dá)帕胺等?？垢哐獕核?編輯ppt一.利尿藥氫氯噻嗪

Hydrochlorothiazide

作用溫和的利尿藥特點(diǎn)：

1.臨床抗高血壓的一線藥，可單獨(dú)應(yīng)用治療輕度高血壓或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療中、重度高血壓。

抗高血壓藥6編輯ppt2.降壓機(jī)制：⑴用藥初期機(jī)制：通過(guò)排鈉排水，使細(xì)胞外液和血容量減少而降壓；⑵長(zhǎng)期用藥機(jī)制：①排鈉使血管壁細(xì)胞內(nèi)鈉量減少，鈉—鈣交換，使胞內(nèi)鈣含量減少，血管平滑肌舒張而降壓；②胞內(nèi)鈣減少可使血管平滑肌對(duì)收縮血管物質(zhì)的反響性降低；③可誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生擴(kuò)張血管物質(zhì)，如激肽、前列腺素等?？垢哐獕核?編輯ppt二、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶抑制藥及AT1阻斷藥〔一〕血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥代表藥：卡托普利Captopril依那普利Enalapril等腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)〔RAAS〕在心血管系統(tǒng)中是重要調(diào)節(jié)因素，亦參與了高血壓的發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)代分子生物學(xué)研究證明存在局部RAAS,存在腎素、血管緊張素原的mRNA，有相關(guān)基因表達(dá)，并以旁分泌及自分泌方式對(duì)心血管及神經(jīng)系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)起調(diào)節(jié)作用。

抗高血壓藥8編輯ppt

ACEI通過(guò)對(duì)RAAS中的血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制，減少Ⅱ的形成，從而發(fā)揮心血管系統(tǒng)疾病的治療作用，可降低病死率，提高生活質(zhì)量。

抗高血壓藥9編輯ppt抗高血壓作用機(jī)制

1.抑制循環(huán)中的RAAS活性，減少AngⅡ的形成，改善血流動(dòng)力學(xué)。即為用藥初期的降壓機(jī)制。

2.抑制心血管局部組織RAAS的活性，減少局部組織的ATⅡ的形成，表現(xiàn)作用較持久，降低交感神經(jīng)對(duì)心血管系統(tǒng)的作用，從而產(chǎn)生降壓和改善心功能作用。此與藥物的長(zhǎng)期降壓療效有關(guān)?？垢哐獕核?0編輯ppt藥物與ACE結(jié)合方式如以下圖：以卡托普利為例，卡托普利的三個(gè)基團(tuán)可與酶的三個(gè)活性部位相結(jié)合，一是脯氨酸羧基與酶的正電荷部位〔精氨酸〕呈離子鍵結(jié)合；二是肽鍵的羰基與酶的供氫部位呈氫鍵結(jié)合；三是巰基與酶的Zn2+結(jié)合，終使酶失去活性?？垢哐獕核?1編輯ppt3.減少緩激肽的降解ACE〔即激肽酶Ⅱ〕是一種具有多種底物的水解酶，其可降解組織內(nèi)緩激肽〔bradykinin,BK)。當(dāng)其受到抑制時(shí)，緩激肽降解減少,從而增加血管內(nèi)皮超級(jí)化因子(endothelium-derivedhyperpolarizingfactor,EDRF)及NO釋放和前列腺素的合成，產(chǎn)生強(qiáng)有力的血管擴(kuò)張和抗血小板聚集作用?？垢哐獕核?2編輯ppt臨床應(yīng)用及特點(diǎn)：

1.適用于各型高血壓，降壓時(shí)不伴有心率加快。是臨床抗高血壓一線藥。

2.長(zhǎng)期應(yīng)用，不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙。

3.防止和逆轉(zhuǎn)高血壓患者的血管壁增厚和心肌增生肥大，對(duì)心臟產(chǎn)生保護(hù)作用。并能改善高血壓患者的生活質(zhì)量和降低死亡率。

抗高血壓藥13編輯ppt不良反響發(fā)生率較低，主要有：1.低血壓見于開始劑量過(guò)大；2.刺激性干咳常見于用藥后1周，與激肽在肺部積聚有關(guān)。3.高血鉀可見于伴有腎功能不全或服用保鉀利尿藥者。4.對(duì)胎兒發(fā)育有影響，妊娠禁忌用藥。5.其他有血管神經(jīng)性水腫，低血鋅以及而引起的皮疹、味覺及嗅覺缺損，補(bǔ)充鋅可望克服。偶見中性白細(xì)胞減少。抗高血壓藥14編輯ppt〔二〕血管緊張素Ⅱ受體〔AT1〕阻斷藥血管緊張素Ⅱ受體有兩種亞型即AT1和AT2。AT1受體主要分布于血管平滑肌、心肌組織，也存在于腦、腎及腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞，其對(duì)心血管功能的穩(wěn)定有調(diào)節(jié)作用。AT2受體位于腎上腺髓質(zhì)，與心血管穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)無(wú)關(guān)。代表藥有：氯沙坦〔losartan〕、纈沙坦〔Valsartan〕等。

抗高血壓藥15編輯pptAT1阻斷藥的特點(diǎn)：

1.選擇性阻斷AT1受體，作用強(qiáng)效，其代謝產(chǎn)物亦有較強(qiáng)的阻斷作用，抑制血管收縮，降低外周阻力，使血壓下降，并能逆轉(zhuǎn)肥大的心肌細(xì)胞。2.口服易吸收，其體內(nèi)代謝產(chǎn)物維持時(shí)間長(zhǎng)，治療高血壓50mg/日。本藥不適用于左心室收縮功能不全及進(jìn)行性腎損害的患者。3.不引起咳嗽及血管神經(jīng)性水腫，其他不良反響相似ACEI。抗高血壓藥16編輯ppt三

-受體阻斷藥的特點(diǎn)1.口服給藥，作用慢而溫和，有明顯個(gè)體差異。一般宜從小量開始。2.抗高血壓機(jī)制⑴減少心排出量心臟

1受體阻斷，心收縮性抑制并減慢心率，心排出量減少而降壓。

抗高血壓藥17編輯ppt⑵抑制腎素分泌腎臟腎小球旁細(xì)胞的1受體阻斷，腎素釋放減少。吲哚洛爾在降壓時(shí)不影響腎素活性。⑶降低外周交感神經(jīng)活性阻斷外周交感神經(jīng)末梢突觸前膜的2受體，抑制正反響而減少去甲腎上腺素的釋放。⑷中樞降壓作用及其他作用能增加前列環(huán)素的合成?？垢哐獕核?8編輯ppt3.廣泛用于高血壓的治療，對(duì)輕、中度高血壓有效，高血壓伴有心絞痛者療效好并能減少發(fā)作次數(shù)，心排出量及腎素活性偏高者及伴有腦血管病變者療效也較好。在藥物代表中，選擇性受體阻斷藥美托洛爾、阿替洛爾的作用優(yōu)于普萘洛爾，它們?cè)诘蛣┝繒r(shí)主要作用于心臟，而對(duì)支氣管的影響小，對(duì)伴有阻塞性肺疾病的高血壓患者相對(duì)平安些。

抗高血壓藥19編輯ppt四鈣拮抗藥治療高血壓的一類重要藥物，其通過(guò)阻滯鈣通道，松弛小動(dòng)脈平滑肌，降低外周阻力而降壓。亦能逆轉(zhuǎn)高血壓所致左心室肥厚。常用藥有硝苯地平、氨氯地平等。硝苯地平(Nifedipine)：1、對(duì)正常血壓無(wú)降壓作用，對(duì)高血壓患者降壓較強(qiáng)、快、短，伴有心率增快?，F(xiàn)臨床常用其緩釋劑〔長(zhǎng)效〕進(jìn)行治療，可與其他藥物合用。2、不良反響可見眩暈、低血壓、心悸、踝部水腫等。抗高血壓藥20編輯ppt氨氯地平Amlodipine特點(diǎn)：1.口服給藥吸收好，起效和緩，漸進(jìn)降壓，維持平穩(wěn)而持久。2.選擇性舒張血管平滑肌,對(duì)心率、房室結(jié)傳導(dǎo)、心肌收縮力均無(wú)明顯影響,適用于高血壓治療,并能減輕或逆轉(zhuǎn)左室肥厚。3.常見不良反響有頭痛、水腫、頭暈、惡心等?？垢哐獕核?1編輯ppt其他類降壓藥一.交感神經(jīng)抑制藥〔一〕中樞性抗高血壓藥：可樂(lè)定Clonidine又稱二氯苯胺咪唑啉。1.藥理作用及機(jī)制：⑴口服給藥可見明顯的降壓作用，作用中等偏強(qiáng)；對(duì)胃腸道的分泌和運(yùn)動(dòng)有抑制作用，適用于患胃腸道潰瘍病的高血壓患者；對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜作用?？垢哐獕核?2編輯ppt⑵降壓機(jī)制：①除沖動(dòng)中樞2受體外，還可沖動(dòng)延腦腹外側(cè)吻部端的Ⅰ1咪唑啉受體，降低外周交感神經(jīng)張力而致血壓下降。②能促進(jìn)內(nèi)源性阿片肽的釋放，擴(kuò)張血管而降壓；且具有鎮(zhèn)痛作用。③還能沖動(dòng)外周交感神經(jīng)突觸前膜的2受體及其相鄰的咪唑啉受體，引起負(fù)反響而減少神經(jīng)末梢對(duì)去甲腎上腺素的釋放?？垢哐獕核?3編輯ppt2.臨床應(yīng)用

治療中度高血壓，常用于其他降壓藥無(wú)效時(shí)。對(duì)高血壓危象應(yīng)靜脈滴注給藥。還可用于嗎啡類藥物成癮者的戒毒治療。

抗高血壓藥24編輯ppt3.不良反響可見口干、嗜睡、頭痛、便秘等，可引起水鈉潴留，與利尿藥合用可減輕。長(zhǎng)期應(yīng)用不宜突然停藥，可引起交感神經(jīng)功能亢進(jìn)現(xiàn)象，如心悸、出汗、血壓升高等。甲基多巴Methyldopa作用相似可樂(lè)定，適用腎功能不良的高血壓患者?？垢哐獕核?5編輯ppt

莫索尼定Moxonidine第二代中樞降壓藥1.口服給藥，作用維持時(shí)間長(zhǎng)。q.d.與受體結(jié)合較牢，故時(shí)間長(zhǎng)。2.作用相似可樂(lè)定，亦是沖動(dòng)延腦腹外側(cè)核吻端的Ⅰ1咪唑啉受體而發(fā)揮降壓作用。臨床可用輕度.中度高血壓治療。3.不良反響常見于消化道病癥少見?？垢哐獕核?6編輯ppt〔二〕神經(jīng)節(jié)阻斷藥：阻斷交感神經(jīng)節(jié)而發(fā)揮強(qiáng)而快的降壓作用。副作用多，現(xiàn)已少用。主要作用麻醉輔助藥控制性降壓。代表藥美加明Mecamylamine.抗高血壓藥27編輯ppt腎上腺素受體阻斷藥α-受體阻斷藥：哌唑嗪prazosin人工合成藥。特點(diǎn)：⑴選擇性阻斷α1受體，擴(kuò)張動(dòng)、靜脈，降低外周阻力而降壓，降壓時(shí)不伴有心率加快；還能降低VLDL、LDL，增加HDL。⑵降壓作用較強(qiáng)，快、維持時(shí)間可達(dá)10小時(shí)。主要用于中度高血壓的治療及并發(fā)腎功能不良者。⑶首次用藥時(shí)可出現(xiàn)‘首劑現(xiàn)象’，表現(xiàn)體位性低血壓、暈厥、心悸、意識(shí)消失等。臨睡時(shí)服用或小劑量〔0.5mg)可防止?？垢哐獕核?8編輯ppt特拉唑嗪Terazosin

能選擇性阻斷

1受體。除降壓外，還能降低前列腺及膀胱出口平滑肌緊張度，改善排尿，可用于前列腺肥大的治療，特別適用伴高血壓的患者。

烏拉地爾Urapdidil

新型

1阻斷藥

可選擇性阻斷中樞、血管上的α1受體，降低中樞交感活性，外周阻力下降而降壓。適用于各型高血壓和急性左心衰竭的治療?？垢哐獕核?9編輯ppt、受體阻斷藥：

拉貝洛爾Labetalol

通過(guò)對(duì)

1和受體阻斷而發(fā)揮作用，其中受體阻斷作用較強(qiáng)?？蓽p慢心率，減少心排出量，降壓作用溫和。適用于各型高血壓治療，靜脈注射可治療高血壓危象?？垢哐獕核?0編輯ppt二、擴(kuò)張血管藥〔一〕直接舒張血管藥能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，糾正血壓上升所致的血流動(dòng)力學(xué)異常。但不抑制交感神經(jīng)活性，不引起直立性低血壓。常用藥物有肼屈嗪、硝普鈉等。

抗高血壓藥31編輯ppt

肼屈嗪Hydralazine

選擇性擴(kuò)張小動(dòng)脈的口服降壓藥，作用快、較強(qiáng)、短。適用于中度高血壓的聯(lián)