信必可藥理學

信必可?

Symbicort?福莫特羅-布地奈德協(xié)同作用的藥理學1編輯ppt信必可?吸入治療的療效依賴于單一組份的藥理學特性組份間的分子相互作用劑型吸入裝置2編輯ppt布地奈德與福莫特羅的藥理學特性3編輯ppt布地奈德——

高氣道選擇性的吸入性糖皮質激素C=OOHOOCH-OHOCHCH37Budesonide4編輯ppt吞咽部分體循環(huán)口咽部胃腸道吸收肝中首過代謝滅活體循環(huán)藥量=A+B剩余活性藥物肺部吸收肺沉積AB吸入給藥的藥物體內過程>5um2~5um<2um呼出5編輯ppt布地奈德具有中度的親脂性吸入藥物在氣道中的轉運吸收代謝全身吸收粘液纖毛轉運沉積沉積溶解溶解受體相互作用結合6編輯pptMiller-LarssonAetal.1998大鼠氣道灌注試驗7編輯ppt100806040200-20大鼠氣管以同位素標記藥物外表灌流后滯留時間比較01 23 4 5 6 7 8占原始水平的％BUDFPBDP氫化可的松灌流后時間(小時)(Miller-Larssonetal.1994)布地奈德在氣道滯留時間長8編輯pptBudesonideBudesonideGCSreceptornucleuslipolysisBudesonideesters(inactive)esterification獨特的氣道內酯化作用，延長氣道滯留時間酯化反應C=OOHOOCH-OHOCHCH37BudesonideC21位游離羥基9編輯ppt肺〔%〕012204060801000保存酯化反響抑制酯化反響24時間〔小時〕體循環(huán)〔%〕01220406080100024布地奈德在肺和體循環(huán)中滯留時間比較10編輯ppt布地奈德不同給藥方式的體內分布總藥量原型藥物酯化藥物3.10.7(23%)0.9(30%)4.72.1(45%)1812(68%)2(12%)1.61.1(70%)1.6(33%)39027(7%)315(81%)264(16%)18(72%)1.10.7(70%)1.1肌肉注射1nmol/rat(250g)氣管內滴注1nmol/rat(250g)氣管血漿

總藥量原型藥物酯化藥物>400倍<5倍11編輯ppt血漿皮質激素(nmol/L)100200300400500600治療前一年后治療前一年后400μgbid(n=227)800μgbid(n=104)基線激素水平ACTH刺激后(Kemp,1995)布地奈德對內源性激素水平的影響治療前一年后口服激素依賴性亞組(n=142)12編輯ppt福莫特羅——

速效、長效的完全2受體沖動劑13編輯pptGINA更新的2受體沖動劑分類體系速效長效短效慢效非諾特羅吡布特羅丙卡特羅沙丁胺醇特布他林福莫特羅—班布特羅沙美特羅(GINA

WorkshopReport,2003)14編輯ppt不同2受體沖動劑在膜外表的擴散方式沙丁胺醇親水性作用短起效快福莫特羅適中親水/脂性作用長起效快沙美特羅親脂性作用長起效慢15編輯ppt信必可和沙美特羅替卡松治療成人哮喘起效時間的比較信必可和沙美特羅替卡松治療成人哮喘起效時間的比較Palmqvistetal(2001)Palmqvistetal(2001)信必可320/9μg信必可160/4.5μg沙美特羅替卡松50/250μg*與沙美特羅替卡松相比，p

<0.01251050-50510150.513%FEV1改變值時間(分)1520時間(h)2**安慰劑***16編輯ppt17編輯ppt18編輯ppt19編輯ppt20編輯ppt人支氣管樣本沙美特羅對福莫特羅松弛作用的抑制。以氨甲膽堿1mol/L-1保持張力，無(<)與有(<)沙美特羅1mol/L-1

存在的量效曲線。為沙美特羅的效應。福莫特羅(logmolL-1)100500人支氣管松弛(%〕-10-9-8-7-6-5人支氣管樣本上沙美特羅與福莫特羅的相互作用21編輯pptBalanag

ERS2003FEV1(%D)時間(分)信必可1280/36mg沙丁胺醇1600mgNS-50601205152535451803.903.743.58-5060120180血清K+(mmol/L)NSn=88(急診病例)福莫特羅和沙丁胺醇〔金標準〕治療急性嚴重哮喘緩解病癥時間的比較福莫特羅和沙丁胺醇〔金標準〕治療急性嚴重哮喘的比較22編輯ppt23編輯ppt福莫特羅-布地奈德分子間的相互作用24編輯ppt布地奈德和福莫特羅間互補作用modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-191抗原病毒?呼吸道高反應性巨噬細胞嗜酸性粒細胞T-淋巴細胞布地奈德福莫特羅病毒?AdenosineExerciseFog肥大細胞支氣管收縮血漿滲出感覺神經激活25編輯ppt糖皮質激素受體?2-腎上腺素受體布地奈德對?2腎上腺素受體的作用布地奈德抗炎作用福莫特羅對糖皮質激素受體的作用福莫特羅支氣管擴張布地奈德和福莫特羅間有利的相互作用modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-19126編輯ppt布地奈德對?2-腎上腺素受體的作用?2-受體基因細胞核GREGREGREmRNA布地奈德?2-腎上腺素受體糖皮質激素受體modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-19127編輯ppt布地奈德對?2-腎上腺素受體的作用

增加2-受體表達

對抗炎癥和慢性過度刺激引起的2-受體功能降低28編輯ppt福莫特羅對糖皮質激素受體的作用細胞核GREGREGREmRNA布地奈德?2-腎上腺素受體糖皮質激素受體蛋白福莫特羅

PKA

cyclicAMP+MAPK激素敏感性基因modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-19129編輯ppt福莫特羅和布地奈德間

相互協(xié)同作用的分子根底福莫特羅激活GR通過：GR從細胞液移位到細胞核內增加GR結合至糖皮質激素反響元件(GRE)的活性福莫特羅誘導GR依賴蛋白Rothetal,ERJ2000Rothetal,AJRCCM200130編輯ppt劑型吸入裝置:都保氣道靶向性給藥裝置31編輯ppt吸入器對吸入治療效果的影響肺沉積率(Thorssonetal,1998)都保是加壓定量吸入器的2倍減少藥量依從性(Cochraneetal,2000,Bosleyetal,1994)都保吸入器平均依從率86%平均依從率20~73%吸入缺乏24~69%;吸入過量2~23%方便性(Cochraneetal,2000)易攜帶體積小60吸在手吸次少旋轉順滑對都保偏好的OR比值2.94

(95%CI=1.74-4.89,P<0.001)32編輯ppt051015202505101520253035微細顆粒(直徑<5μm)劑量率(標示量)肺沉積率%(標示量)mean±SEMR=0.94TurbuhalerpMDICyclohalerRotahaler沙丁胺醇,體內–體外相關性Olssonetal.,199633編輯ppt0%0102030(L)2.53.0pMDITurbuhaler40Borgstr?metal.,1996微細顆粒劑量肺沉積率FEV1In-vitro,in-vivo&cli