曲拉西利在廣泛期小細胞肺癌中的應用進展2023

曲拉西利在廣泛期小細胞肺癌中的應用進展2023起效，并增加新的不良反應風險。對于出現(xiàn)嚴重細胞暫時停滯在細胞周期的G1期，從而減少了暴露于化療藥物中造成的巴系也起到保護作用，改善免疫微環(huán)境，提高患者治療療效。本文將對前言在中國，肺癌(lungcancer,LC)是目前發(fā)病率和死亡率均居于首位的肺癌的15%～20%[2-3],是侵襲性極高、異質性很強的神經內分泌腫瘤。的出現(xiàn)為SCLC患者顯著延長了生存期[4-6],但化療仍是SCLC的治療基一線化療中約有50%的患者發(fā)生中性粒細胞減少和貧血，20%～30%的患者出現(xiàn)血小板減少，其中≥3級的中性粒細胞減少和血小板減少為20%~35%[4-5],導致患者無法完成標準治療進而影響到治療療效、降低患者的生存質量甚至危及生命。因此減少甚至避免化療所紅系的促紅細胞生成素，針對巨核系的白介髓保護，而且其不良反應(發(fā)熱、骨痛[7]、血栓形成[8]等)也限制了這依賴性激酶4和6(CDK4/6)抑制劑曲拉西利(trilaciclib)應運而生?；熕幬锟梢詺焖俜至训哪[瘤細胞，但貧血、血小板減低等，導致治療周期延遲、化療CDK4/6被認為是驅動細胞分裂的關鍵調節(jié)因子，其通過與一類叫細胞周期蛋白D(dcyclinD)的蛋白結合，磷酸化視網膜母細胞瘤基因(Rb),釋放轉錄因子(E2F),進而促進細胞周高效、選擇性、可逆性CDK4/6抑制劑，可在化療期間保護造血干細胞和祖細胞(hematopoieticstemandprogenitorcells,HSPCs)并提高抗停滯在細胞周期G1期[13],細胞暫時停止分裂，從而免受化療藥物的殺傷，在化療期間保護造血干細胞和前體細胞。有研體外處理Rb缺失的SCLC細胞并未誘導其阻滯在G1周期，也未保護細在CDK4/6依賴性腫瘤小鼠模型中進行試驗表聯(lián)合細胞毒性藥物使用起到保護骨髓而不拮依賴性成纖維細胞24h,其結果顯示成纖維細胞在治療期間表現(xiàn)出強烈的G1細胞周期阻滯，但在trilaciclib洗脫后16h內恢復至基線并重新進入細胞周期。在洗脫16h后進行檢測發(fā)現(xiàn)，細胞周期動力學保持正常，與Trilaciclib聯(lián)合化療使用時，對T細胞一過性的抑制可正向改變腫瘤免疫毒性T細胞應答一致[20],產生的細胞毒性T細胞和調節(jié)性T細胞(regulatoryTcell,Treg)之間細胞周期動力學的差異性改變導致細胞毒性T細胞的比例高于Tregs、T細胞活化增強和調節(jié)性T細胞介導的免上單獨增加trilaciclib或與ICI組合增加了CD8這些事件促進了細胞毒性T淋巴細胞介導的腫瘤細胞清除。因此，數(shù)據(jù)證實trilaciclib介導造血干/祖細胞保護同樣產生了T細胞短暫增殖停滯(保護其免受化療誘導的損傷),隨后在恢復過程中調整了T細胞比例，在Tregs較少的情況下激活細胞毒性T淋巴細胞導致觀察到抗腫2.1.1第1部分10例，240mg/m2組19例，結果顯示與trilaciclib為200mg/m2組使用，降低了紅細胞輸注(11.1%vs.40.0%)血小板輸注(0vs.10%)嚴重感染(11.1%vs.20.0%)和靜脈使用抗生素(11.1%vs.40.0%)患2.1.2第2部分共納入77例患者，進行1:1隨機，最終trilaciclib組39例，安慰劑組38例；化療方案為依托泊苷100mg/m2第1~3天、卡鉑AUC為5時第1天、trilaciclib為240mg/m2或安慰劑第1～3天(直到疾病進展4級血紅蛋白下降發(fā)生率為10%,嚴重中性粒細胞減少發(fā)生率(febrileneutropenia,FN)為5.1%,而安慰劑組分別為18%及42.1%。隨著時間的推移trilaciclib組紅細胞輸血率為0.5/100周，3%接受了促紅細胞生組因血液學不良反應而推遲治療的比例降低(39.5%vs.67.6%,P=0.017),需降低劑量的患者明顯減少(7.9%vs.35.1%,P=0.0033)。mvs.10.6m在接受依托泊苷/卡鉑或拓撲替康治療的中國廣泛期SCLC患者中使用驗。該研究共入組95例患者，其中12例患者進入開放標簽的安全性及PK評價，結果證實在中國患者的藥代動力學特征、安全性及骨髓保護作用與西方人群臨床數(shù)據(jù)相當，因此選用240mg/m2劑量進入隨機雙盲安慰劑對照的第2部分。第2部分研究為隨機對照研究部分，共納入83例患者，在每個化療周期的開始前給予240mg/m2trilaciclib或安慰劑靜脈滴注。截至2021年12月結果顯示，與安慰劑組相比，化療前使用P=0.0003),顯著降低嚴重中性粒細胞減少(severeneutropenia,SN)的發(fā)生率(7.3%vs.45.2%,P<0.0001)、FN的發(fā)生率(2.4%vs.16.7%,P=0.0267)以及3/4級血液學不良反應的發(fā)生率(53.7%vs.88.1%,P=0.0005)。Trilaciclib240mg/m2在中國患者中耐2.3真實世界數(shù)據(jù)2022年中國臨床腫瘤學會(CSCO)SCLC患者中首個真實世界研究數(shù)據(jù)，共30例患者參加的研究結果顯示，首個治療周期SN發(fā)生率3.3%(1/30),僅1例接受拓撲替康(TPT)患者發(fā)生了SN,無FN。3/4級血液學不良事件發(fā)生率為20.0%,EP和TPT方案分別為11.5%和75.0%。10.0%患者(7.7%EP和25.0%TPT)接受案的比例分別為11.5%和50.0%。所有治療周期累計SN發(fā)生率6.7%,EP方案3.8%,TPT方案25.0%,未報告FN,3/4級血液學不良事件發(fā)生率36.7%,EP和TPT方案分別為26.9%和100%。靜脈或口服給予抗生素的發(fā)生率為13.3%,EP和TPT方案為11.5%和25.0%,26.7%患者03安全性Trilaciclib的3項Ⅱ期隨機對照臨床試驗安全性匯總數(shù)據(jù)結果見表1,在trilaciclib組122例患者和安慰劑組118例患者中，分別有94.3%和96.6%的患者發(fā)生至少一項不良事件(adverseevents,AE),29.5%和25.4%的患者發(fā)生嚴重不良事件(seriousadverseevents,SAE)。唯一與trilaciclib相關的AE為疲乏(11.5%)和惡心(10.7%);除2例患者(2級深靜脈血栓形成1例和3級血栓性靜脈炎1例)。在接受trilaciclib治療的6例患者(4.9%)中觀察到致死性AE:肺炎(n=2)(急性)呼無致死性AE被認為與trilaciclib相關。同時在發(fā)生率>10%的不良反應表1小細胞肺癌三項Ⅱ期隨機對照臨床試驗匯總常見安全性人群中的不良事件總結例(%)化由于化療導致的骨髓抑制或膿血癥導致住院不良反應事件(發(fā)生率>10%)中性粒細胞減少癥白細胞減少癥中性粒細胞計數(shù)減少的系統(tǒng)綜述和薈萃分析中，分析了包括4項隨機對照研究共納入345例患事件(treatmentemergentadverseevent,TEAE)發(fā)生率為93.3%,≥3級TEAE發(fā)生率為46.7%,藥物相關TEAE發(fā)生率為33.3%,均與化療相關。任何SAE發(fā)生率為30%。26.7%的患者發(fā)生化療藥物減量。無癌臨床實踐指南(2022.v2)》中被也已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準，用于統(tǒng)性化療的ES-SCLC患者，在接受含鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷方案治療前05結語細胞周期各個階段的順利進行是細胞增殖的基礎，周期蛋白依賴性激酶(CDK)與細胞周期蛋白(cyclin)的結合在其中發(fā)揮著重要的調控作用。周期。造血