益生菌在癌癥預(yù)防和治療中的價(jià)值

益生菌在癌癥預(yù)防和治療中的價(jià)值癌癥是一種全球健康負(fù)擔(dān)，是全世界第二大死亡原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，約三分之一的癌癥死亡是由現(xiàn)代生活方式和飲食習(xí)慣造成的，包括膳食纖維攝入量低、久坐不動(dòng)的生活方式、肥胖、吸煙和飲酒等。隨著近些年來全球腸道菌群研究的推進(jìn)，在這些可變的風(fēng)險(xiǎn)因素中，人們對(duì)飲食對(duì)健康和疾病的影響越來越感興趣。大量證據(jù)表明，腸道菌群在維持健康狀態(tài)方面起著關(guān)鍵作用，而食物是塑造其組成的重要原因之一。不同的飲食模式和膳食成分可對(duì)腸道菌群組成產(chǎn)生重大的影響。與人類健康特別相關(guān)的是水果和蔬菜的攝入量，它們是膳食纖維的主要來源，而膳食纖維可以選擇性地促進(jìn)腸道有益細(xì)菌的生長(zhǎng)，從而有益于宿主的腸道環(huán)境。這些有益微生物通過合成維生素和必需氨基酸產(chǎn)生短鏈脂肪酸等代謝物、增強(qiáng)腸道黏膜屏障功能、抵御病原菌的定植、降解致癌物質(zhì)和刺激宿主的免疫系統(tǒng)等方式影響宿主的健康。越來越多的研究表明，腸道菌群在癌癥的發(fā)生和治療過程中發(fā)揮著重要作用，它們參與調(diào)節(jié)癌癥的發(fā)生和癌癥治療的反應(yīng)。補(bǔ)充益生菌是一種簡(jiǎn)單可行的調(diào)節(jié)腸道菌群組成的方式，益生菌也被發(fā)現(xiàn)在預(yù)防癌癥發(fā)生、增強(qiáng)癌癥治療有效性和降低癌癥治療的副作用方面具有有益作用。益生菌與癌癥預(yù)防許多研究評(píng)估了特定的益生菌菌株對(duì)不同類型癌癥的保護(hù)作用，

一些不同的益生菌菌株均表現(xiàn)出降低各種不同類型癌癥的發(fā)生的作用，研究較多的是結(jié)直腸癌和乳腺癌。■在氧化偶氮甲烷（AOM）誘導(dǎo)的結(jié)腸癌大鼠模型中，飲食中添加干酪乳桿菌Shirota菌株可以通過增加細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，顯著降低腫瘤的發(fā)生率?！龈衫胰闂U菌BL23可以通過調(diào)節(jié)宿主免疫向Th17反應(yīng)轉(zhuǎn)化，預(yù)防1,2-二甲基肼（DMH）誘導(dǎo)的小鼠結(jié)直腸癌的發(fā)生；干酪乳桿菌BL23也可以通過抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，阻止氧化偶氮甲烷誘導(dǎo)的小鼠結(jié)直腸癌的發(fā)生?！鍪人崛闂U菌聯(lián)合兩歧雙歧桿菌和嬰兒雙歧桿菌可以降低腸道潛在致病菌的數(shù)量，減少腸道炎癥并通過增強(qiáng)TLR-2信號(hào)通路促進(jìn)腸道上皮屏障功能，從而有效降低1,2-二甲基肼誘導(dǎo)的結(jié)腸癌大鼠的腫瘤發(fā)生率和腫瘤體積。TLR-2是細(xì)菌分子的受體，其刺激可以維持腸道緊密連接的完整性，防止損傷，其缺乏可破壞上皮屏障功能，從而加重結(jié)腸炎癥。.鼠李糖乳桿菌GG可以顯著降彳氐1,2-二甲基肼誘導(dǎo)的大鼠腸道炎癥以及結(jié)腸腫瘤的發(fā)生和腫瘤體積。PROBIOTICSoiFinnonrTcoinuInrTnonrniikQTOCDTnmrrHC-oiFinnonrTcoinu■益生菌枯草芽抱桿菌和丁酸梭菌均可以顯著降低1,2-二甲基肼誘導(dǎo)的小鼠腫瘤發(fā)生率和腫瘤大??；抑制腫瘤發(fā)生的同時(shí)，脾臟中Th2

和Th17淋巴細(xì)胞的數(shù)量減少，外周血中CD4+和CD8+T細(xì)胞的數(shù)量

增加。?APCMin小鼠是遺傳易感的腸道腫瘤小鼠，丁酸梭菌可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群和抑制Wn卯-catenin信號(hào)通路大大減少腸癌的發(fā)生。Wnt/p-catenin信號(hào)通路是結(jié)腸癌中異常激活的通路，Wnt的刺激會(huì)抑制p-catenin降解系統(tǒng)，導(dǎo)致其積累和核易位，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)?！龊兄参锶闂U菌、保加利亞乳桿菌、副干酪乳桿菌、嗜酸乳桿菌、短雙歧桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌的復(fù)合益生菌可以減輕葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎癥和結(jié)腸腺瘤的發(fā)生。■在DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎之前預(yù)防性補(bǔ)充或者與DSS同時(shí)補(bǔ)充益生菌均可以減少炎癥和減少結(jié)腸發(fā)育不良。有趣的是，即使在15個(gè)DSS周期（每個(gè)周期為連續(xù)7天0.7%的DSS，接著是10天的蒸餾水）后，與DSS同時(shí)補(bǔ)充益生菌的小鼠中沒有一只發(fā)生結(jié)腸腺瘤，而預(yù)防性補(bǔ)充益生菌的小鼠有20%發(fā)生腺瘤，未補(bǔ)充益生菌的小鼠中有45%發(fā)生腺瘤?！雒刻煅a(bǔ)充布拉酵母菌可以顯著降低APCMin小鼠的結(jié)腸腫瘤數(shù)量、大小和發(fā)育不良程度，這是通過抑制EGFR和AKT細(xì)胞增殖途徑來調(diào)節(jié)的；布拉酵母菌也可以顯著降低AOM/DSS誘導(dǎo)小鼠腫瘤發(fā)生和大小，降低結(jié)腸促炎細(xì)胞因子TNF-a和IL-6的水平，恢復(fù)腸道菌群平衡?！鲈诨瘜W(xué)誘導(dǎo)乳腺癌大鼠模型中，益生菌干酪乳桿菌Shirota菌株的攝入可以降低乳腺腫瘤的體積。?同樣，植物乳桿菌LS/07被證明可以減緩7,12-二甲基苯蔥損傷大鼠的乳腺腫瘤生長(zhǎng)。在癌癥誘導(dǎo)之前和之后補(bǔ)充植物乳桿菌可以顯著降低腫瘤的發(fā)生率，增加腫瘤組織內(nèi)的CD4+和CD8+T細(xì)胞，減少血清TNFa的水平?！鲈谌橄倌[瘤移植之前和之后補(bǔ)充嗜酸乳桿菌ATCC4356可以通過增加IL-12和降低免疫抑制的TGF-p的產(chǎn)生，大大減緩腫瘤的生長(zhǎng)。以上都是在動(dòng)物模型中進(jìn)行的研究，少數(shù)在人群中進(jìn)行的追蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期攝入益生菌可以降低癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)：?日本的一項(xiàng)研究顯示，從青春期開始，定期攝入干酪乳桿菌Shirota菌株和大豆異黃酮可以預(yù)防乳腺癌。?2011年，意大利的一項(xiàng)為期12年的追蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，酸奶的攝入可以降低結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且在男性中更明顯；2019年，華盛頓大學(xué)與中山大學(xué)合作調(diào)查了3萬名男性和5萬名女性1986-2012年間的生活方式，發(fā)現(xiàn)喝酸奶可以降低男性的結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)，但在女性中沒有發(fā)現(xiàn)這種效果。益生菌提高抗腫瘤治療的療效除了預(yù)防癌癥以外，一些研究顯示出益生菌在提高癌癥治療的療效方面的作用。首先是化療：■膀胱癌患者經(jīng)尿道切除術(shù)后應(yīng)用表阿霉素的同時(shí)補(bǔ)充干酪乳桿菌可以顯著提高患者的無復(fù)發(fā)生存率。■在肺癌小鼠模型中，嗜酸乳桿菌可以提高順鉑化療的有效性，與單用順鉑相比，順鉑化療聯(lián)合口服益生菌可以更顯著地降低腫瘤體積并延長(zhǎng)生存期，這可能是通過降低癌基因VEGFA的表達(dá)，促進(jìn)抑癌基

因BAX和CDKN1B的表達(dá)，增加血清抑制腫瘤細(xì)胞增殖的IL-6和IFN-Y的水平以及降低免疫抑制的IL-10的水平來實(shí)現(xiàn)的。■在DMH誘導(dǎo)的大鼠結(jié)直腸癌模型中，使用含有嗜酸乳桿菌、副干酪乳桿菌、乳雙歧桿菌和兩歧雙歧桿菌的益生菌混合制劑可以增強(qiáng)5-氟尿嘧啶的化療效果。與單獨(dú)使用5-氟尿嘧啶化療相比，化療同時(shí)使用益生菌可以顯著降低腫瘤惡性程度，只有40%的大鼠發(fā)生管狀腺瘤和60%發(fā)生原位癌，而僅接受化療的大鼠100%發(fā)生原位癌?！龊谏匾浦擦鲂∈笤诮邮芸筆D-L1免疫治療的同時(shí)補(bǔ)充兩歧雙歧桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌、乳雙歧桿菌和短雙歧桿菌，與單獨(dú)應(yīng)用抗PD-L1治療相比，可以顯著降低腫瘤體積，增加腫瘤浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞數(shù)量。■除了大家熟知的乳酸桿菌和雙歧桿菌以外，其它一些鮮為人知的有益細(xì)菌也顯示出有益的效果。嗜黏蛋白阿克曼氏菌可以幫助恢復(fù)那些對(duì)抗PD-1免疫治療無反應(yīng)的黑素瘤小鼠對(duì)免疫治療的反應(yīng)，腫瘤大小明顯降低。這可能是由于對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)增強(qiáng)，包括腸系膜和腫瘤引流淋巴結(jié)中CD4+T細(xì)胞的積累以及IL-12的分泌增加，它通常與抗PD-1治療協(xié)同作用?！龈渭?xì)胞癌和乳腺癌小鼠在接受抗TGF-B免疫治療的同時(shí)補(bǔ)充益生菌大腸桿菌Nissle1917，與單純免疫治療相比，聯(lián)合治療可以顯著減少腫瘤大小、降低與細(xì)胞增殖相關(guān)的Ki67的表達(dá)、增加細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。益生菌降低抗腫瘤治療的毒性益生菌除了能夠提高抗腫瘤治療的臨床療效外，還能幫助緩解一些與傳統(tǒng)抗癌治療相關(guān)的不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)往往導(dǎo)致推遲或停止治療。腸道損傷是化療和放療的主要并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為腹瀉和黏膜炎?！鼋Y(jié)直腸癌患者在5-氟尿嘧啶輔助化療期間補(bǔ)充鼠李糖乳桿菌GG可以減少嚴(yán)重腹瀉和腹部不適，并且相對(duì)于未接受益生菌的患者，可以減少化療藥物的劑量?！銎渌嫔惨殉晒τ糜诰徑?-氟尿嘧啶化療誘導(dǎo)的腸道毒性。小鼠在5-氟尿嘧啶化療前和化療期間補(bǔ)充兩歧雙歧桿菌G9-1,可以顯著減少體重下降和腸道損傷；此外，炎癥反應(yīng)降低，菌群失調(diào)減弱。■單劑量注射5-氟尿嘧啶之前補(bǔ)充嬰兒雙歧桿菌也可以顯著減少大鼠的體重下降、腸絨毛縮短、腹瀉發(fā)生以及炎癥因子的表達(dá)?！鲅a(bǔ)充含有短雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌和嗜熱鏈球菌的復(fù)合益生菌可以減輕5-氟尿嘧啶誘導(dǎo)的腸道損傷（包括降低腸道組織評(píng)分嚴(yán)重程度，增加絨毛長(zhǎng)度、隱窩深度和黏液層），降低炎癥細(xì)胞因子和炎癥標(biāo)志物的表達(dá)。?鼠李糖乳桿菌或嗜酸乳桿菌和兩歧雙歧桿菌復(fù)合益生菌可以減輕5-氟尿嘧啶誘導(dǎo)的體重下降和腹瀉，同時(shí)，絨毛縮短減少、隱窩深度恢復(fù)、促炎細(xì)胞因子的表達(dá)受到抑制?！隽硪环N經(jīng)常導(dǎo)致腸道毒性的化療藥物是伊立替康，用于治療晚期結(jié)直腸癌。一項(xiàng)小型的試點(diǎn)研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者在接受伊立替康化療的同時(shí)補(bǔ)充由短雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌、嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、植物乳桿菌、嗜熱鏈球菌、短乳桿菌和嬰兒雙歧桿菌組成的復(fù)合益生菌，可以顯著降低患者腹瀉的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，減少小腸結(jié)腸炎和腹脹的發(fā)生?！鲈诮o大鼠單劑量注射伊立替康前后補(bǔ)充一種復(fù)合益生菌制劑可以顯著減輕腸道黏膜炎，體重減輕、腹瀉嚴(yán)重程度和隱窩損傷?！鲆嫔€可為正在接受腸癌或?qū)m頸癌輔助放療的患者提供益處。在放療期間攝入益生菌可以顯著降低小腸結(jié)腸炎的發(fā)生、腹瀉的嚴(yán)重程度和每日排便次數(shù)，并延遲止瀉藥物的使用?！鰧m頸癌患者在接受放療的同時(shí)接受順鉑化療，在放療前和放療期間補(bǔ)充嗜酸乳桿菌和兩歧雙歧桿菌可以顯著降低患者腹瀉的嚴(yán)重程度和對(duì)抗腹瀉藥物的需求。?同樣，宮頸癌患者在放療期間補(bǔ)充嗜酸乳桿菌和乳雙歧桿菌可以顯著降低腹瀉的發(fā)生和嚴(yán)重程度，止瀉藥物的使用和腹痛的發(fā)作次數(shù)減少?；熀头暖煶藢?dǎo)致腸道黏膜炎以外，也可能導(dǎo)致口咽部黏膜炎，這種情況在頭頸部癌癥患者中很常見?！鼋邮茼樸K化療和放療的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者在治療期間和治療結(jié)束后補(bǔ)充益生菌短乳桿菌，可以顯著降低患者口腔黏膜炎的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，并使更多的患者能夠順利完成抗癌治療。■頭頸癌患者在接受順鉑化療和放療的同時(shí)補(bǔ)充包括長(zhǎng)雙歧桿菌、乳酸乳球菌和屎腸球菌在內(nèi)的復(fù)合益生菌，口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度也明顯降低，這是通過增強(qiáng)患者的免疫力來實(shí)現(xiàn)的，益生菌顯著抵消了抗癌治療引起的CD8+、CD4+和CD3+T細(xì)胞的減少。益生菌作為藥物傳遞和基因治療的載體益生菌在癌癥治療領(lǐng)域的另一個(gè)前景是作為藥物傳遞或基因治療

的載體?？紤]到許多化療和免疫治療藥物的系統(tǒng)性毒性，利用厭氧菌株對(duì)厭氧的腫瘤微環(huán)境的親和力，一些益生菌已被改造用于在腫瘤部位局部提供治療或者給腫瘤部位傳遞抗癌蛋白以抑制其生長(zhǎng)，這具有提高藥物療效和減少不良反應(yīng)的雙重優(yōu)勢(shì)。7A癌癥預(yù)防r 平癡腸道苗群增強(qiáng)兌疫系規(guī)聲低炎瘟反應(yīng)7A癌癥預(yù)防r 平癡腸道苗群增強(qiáng)兌疫系規(guī)聲低炎瘟反應(yīng)I 調(diào)節(jié)増殖和凋亡「誹低洽廿毎性r@@近年來，大量研究表明了腸道菌群在癌癥發(fā)生和治療反應(yīng)中的作用。通過使用益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群可能是幫助預(yù)防癌癥發(fā)生、提高標(biāo)準(zhǔn)抗癌治療的臨床療效以及減輕副作用的有力工具。益生菌的這些益處大多是通過平衡腸道菌群、調(diào)節(jié)宿主免疫和炎癥反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的。很明顯，許多不同的益生菌菌株都能有效地用于預(yù)防多種不同類型的癌癥的發(fā)生，提供多種不同的治療方案的療效和降低其副作用。然而，目前大量的研究還來自動(dòng)物模型的研究，還需要在人類患者中進(jìn)一步驗(yàn)證。但是，癌癥作為一種令人聞之色變、聽之喪膽的可怕疾病，一