足劑量arb對降壓及靶器官保護的應用探討課件

足劑量ARB對降壓及靶器官保護的應用探討2021年11月12日AHA/ACC/CDC高血壓管理科學建議2021年12月17日ASH/ISH

社區(qū)高血壓管理臨床實踐指南2021年-新的高血壓指南/建議相繼發(fā)布2021年12月18日JNC8

美國高血壓指南2021年6月15日ESH/ESC動脈高血壓管理指南2021年1月加拿大高血壓教育方案CHEP建議JNC8指南：高血壓治療策略的轉(zhuǎn)變策略定義描述A起始1種藥物，用至最大劑量，然后加用第2種藥物若起始治療血壓無法達標，增加至最大劑量使血壓達標若使用單藥最大劑量無法使血壓達標，則加用第2種藥物(噻嗪類利尿劑，CCB，ACEI或ARB)，并且將第2種藥物滴定至最大劑量使血壓達標若采用2種藥物聯(lián)合治療血壓不達標，則加用第3種藥物(噻嗪類利尿劑，CCB，ACEI或ARB)，避免聯(lián)合使用ARB和ACEI。并且將第3種藥物滴定至最大劑量使血壓達標B起始1種藥物，用至最大劑量前加用第2種藥物起始1種藥物，然后在第1種藥物增加至最大劑量前聯(lián)合第2種藥物，然后將兩種藥物均滴定至最大劑量使血壓達標；若血壓仍不達標，則加用第3種藥物(噻嗪類利尿劑，CCB，ACEI或ARB)，避免聯(lián)合使用ARB和ACEI。并且將第3種藥物滴定至最大劑量使血壓達標C起始2種藥物，自由聯(lián)合或單片復方制劑均可同時起始2種藥物，自由聯(lián)合或單片復方制劑均可。一些小組成員建議當收縮壓＞160和/或舒張壓＞100mmHg時起始≥2種藥物聯(lián)合治療若采用2種藥物聯(lián)合治療血壓不達標，則加用第3種藥物(噻嗪類利尿劑，CCB，ACEI或ARB)，避免聯(lián)合使用ARB和ACEI。并且將第3種藥物滴定至最大劑量使血壓達標推薦足劑量單藥治療高血壓JAMA.doi:10.1001/jama.2021.284427PublishedonlineDecember18,2021.JNC8指南：血壓管理流程圖

≥18歲的成人高血壓患者所有年齡伴CKD，伴或不伴糖尿病年齡

≥60歲所有年齡伴糖尿病，無CKD年齡<60

歲進行生活方式干預(貫穿血壓管理全程)基于年齡、糖尿病和CKD等伴發(fā)情況設定目標血壓，并開始降壓藥物治療伴糖尿病或CKD目標血壓<140/90mm

Hg目標血壓

<150/90mm

Hg目標血壓<140/90mm

Hg目標血壓<140/90mm

Hg非黑人黑人起始應用ACEI或ARB，單用或與其他類藥物聯(lián)用起始降壓治療，單用或聯(lián)用噻嗪類利尿劑、ACEI、ARB或CCB起始降壓治療，單用或聯(lián)用噻嗪類利尿劑或CCB選擇一種藥物滴定策略A.

第1種藥物用至最大劑量，然后加用第2種藥物

B.

第1種藥物增至最大劑量前加用第2種藥物C.

起始2種藥物，自由聯(lián)合或單片復方制劑治療所有人種一般人群(無糖尿病或CKD)JAMA.doi:10.1001/jama.2021.284427PublishedonlineDecember18,2021.JNC8推薦氯沙坦目標劑量為100mgJAMA.doi:10.1001/jama.2021.284427PublishedonlineDecember18,2021.基于充分的循證醫(yī)學證據(jù)，ARB被JNC8推薦為起始治療用藥JNC8明確推薦氯沙坦降壓治療目標劑量為100mgASH/ISH社區(qū)高血壓管理臨床實踐指南JHypertens.2021Jan;32(1):3-15Thesedrugsdonotappeartohavedose-dependentside-effects,soitisperfectlyreasonabletostarttreatmentwithmediumorevenmaximumapproveddoses.ARB類藥物的副作用似乎不具有劑量依賴性開始治療時就使用中等甚至是最大批準的劑量的ARB是完全合理的推薦氯沙坦的常用劑量是50-100mg/天最新隊列研究：大劑量氯沙坦不增加風險Hypertension.publishedonlineFebruary17,2021;組中劑量vs低劑量aHR(95%CI)高劑量vs中劑量aHR(95%CI)奧美沙坦(n=10370)整體隊列1.18(1.04‐1.34)1.20(1.05‐1.37)合并心血管疾病者1.62(1.21‐2.17)1.40(1.03‐1.90)合并CKD者0.77(0.51‐1.14)1.44(0.99‐2.10)氯沙坦(n=8656)整體隊列1.06(0.96‐1.19)0.86(0.77‐0.97)合并心血管疾病者1.14(0.95‐1.36)0.86(0.71‐1.04)合并CKD者1.25(0.96‐1.63)1.10(0.83‐1.47)纈沙坦(n=16004)整體隊列1.24(1.12‐1.37)1.43(1.30‐1.58)合并心血管疾病者1.58(1.32‐1.89)1.63(1.36‐1.94)合并CKD者0.71(0.55‐0.91)1.06(0.84‐1.33)大劑量奧美沙坦和纈沙坦增加風險2021年2月17日Hypertension雜志在線發(fā)表了加拿大學者進行的一項隊列研究。此項回憶性隊列研究共納入45185例接受ARB治療的糖尿病患者，其中10370例(23%)接受奧美沙坦治療。對社會經(jīng)濟背景特征、共病、實驗室數(shù)據(jù)、藥物應用、醫(yī)療保健應用和奧美沙坦治療傾向進行校正之后，利用時間依賴性Cox模型計算危險比。主要終點為全因住院或全因死亡。RAS抑制劑全面干預心血管事件鏈腎小球血管收縮炎癥纖維化鈉重吸收腎臟肥大纖維化心臟增生肥大炎癥氧化纖維化血管收縮血管反響回路AT1receptorReninAngIAngiotensinogenAngII生物效應ACEACE=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶;Ang=血管緊張素ACEIsARBAdaptedfrom:MüllerDN,LuftFC.

ClinJAmSocNephrol2006;1:221–8不能完全抑制RAAS活性

使得ARB的靶器官保護作用未能充分顯示盡管ACEI和ARB治療能夠給患者帶來益處，但是仍有相當一局部患者發(fā)生腎臟疾病和死亡。有研究者推測目前ACEI和ARB腎臟保護作用受到限制的原因是由于不能夠完全地抑制RAAS的活性。Nephrology2021;15:57–60.ARB靶器官保護存在劑量依賴性ELITEII平均劑量41mg

OPTIMAAL平均劑量45mg

LIFE平均劑量82mg

RENAAL平均劑量86mg

陽性結(jié)果中性結(jié)果系列研究提示：ARB類藥物的保護作用與劑量相關HEAAL研究氯沙坦50mgvs150mg陽性結(jié)果氯沙坦LIFE研究被JNC8屢次引用LIFE研究的證據(jù)級別被JNC8評為“GOOD〞，并被屢次引用subanalysesonthosewithIsolatedSystolicHypertensionISH患者亞組分析subanalysisofsubjectswithandwithoutclinicallyevidentvasculardisease有/無臨床血管疾病患者的亞組分析patientswithahistoryofatrialfibrillation有房顫病史的患者innon-smokinghypertensivepatientswithleftventricularhypertrophy非吸煙的LVH患者onstrokeinpatientswithisolatedsystolichypertensionandleftventricularhypertrophy對ISH患者腦卒中的影響inpatientswithdiabetes,hypertension,andleftventricularhypertrophy糖尿病患者albuminuriapredictcardiovascularoutcome蛋白尿預測心血管預后圓形：主要終點

三角：次要終點

綠色：有統(tǒng)計學差異且對氯沙坦有利

黃色：0.05<p<0.1白色：p>0.1JNC8SupplementSupplementto2021Evidence-basedguidelineforthemanagementofhighbloodpressureinadults:reportbythepanelappointedtotheEighthJointNationalCommittee(JNC8)LIFE研究中50%患者使用氯沙坦100mg藥物劑量氯沙坦阿替洛爾50mg434(9%)436(10%)50mg含氫氯噻嗪在內(nèi)的其它治療*844(18%)930(20%)100mg含或不含氫氯噻嗪在內(nèi)的其它治療*2284(50%)1979(43%)中斷研究藥物1043(23%)1243(22%)平均劑量82mg79mg*排除ACEI，ARB，β-受體阻滯劑Dahlof.B,etal.,Lancet,2002,359:995-1003.可否使用科素亞?100mg，使其降壓和保護作用最大化？科素亞?100mg強效降壓科素亞?100mg強效降壓一項在健康人群中進行的氯沙坦劑量-反響研究顯示：氯沙坦降壓療效呈劑量依賴性，100mg降壓療效最大平臥位直立位2.DoigJK,etal.JournalofCardiovascularPharmacology1993;21:732-738.

一項在輕至中度高血壓伴2型糖尿病患者中展開的為期8周的研究顯示：氯沙坦100mg進一步降低伴糖尿病高血壓患者血壓科素亞?100mg強效降壓氯沙坦50mg(n=87)治療4周氯沙坦100mg(n=33)繼續(xù)治療4周針對所有患者針對未達標*患者血壓自基線下降均值〔mmHg〕P＜0.001P＜0.001P＜0.001P＜0.001*治療4周后血壓>130/85mmHg；3.Pablos-VelascoPLetal.,JHypertens2002;20(4):715-719.科素亞?100mg強效降壓一項在高血壓合并糖尿病，冠心病，左心室肥大，心衰和外周動脈疾病患者中展開的為期10-14周的研究顯示：氯沙坦100mg為根底的降壓治療強效降低高血壓伴糖尿病或冠心病患者的血壓氯沙坦100mg的使用比例為45.7%4.BonnerG,etal.,CurrMedResOpin2021;25(4):981-990.SBPDBP血壓自基線下降均值〔mmHg〕科素亞?100mg強效降壓氯沙坦50/100mg治療加用利尿劑治療*基線血壓：SBP160±13mmHg;DBP96±7mmHg*治療6個月后血壓：SBP137±8mmHg;DBP82±6mmHg5.Lozan

JV,etal.,NephroDianTransplant;2001;16[suppl1]:85-89.SBP/DBP自基線下降均值(mmHg)DBPSBPmmHg患者SBP/DBP達標率(＜90mmHg,%)一項在高血壓伴2型糖尿病和微量白蛋白尿患者中展開的為期6個月的研究顯示：滴定至氯沙坦100mg，82%的患者DBP達標一項在高血壓伴高尿酸血癥患者中展開的為期12周的研究顯示：氯沙坦100mg與厄貝沙坦300mg降壓幅度相當科素亞?100mg強效降壓6.ADangetal.JournalofHumanHypertension.2006;20:45-50科素亞?100mg強效降蛋白尿科素亞?100mg強效降蛋白尿尿白蛋白排出量增加是腎臟損害的標志微量白蛋白尿證實是心血管事件的獨立預測因素科素亞?100mg強效降蛋白尿一項在伴有蛋白尿但不合并糖尿病的慢性腎功能不全患者中展開的為期3.7年的研究顯示：氯沙坦100mg與氯沙坦50mg相比更顯著降低蛋白尿7.HouFF,etal.JAmSocNephrol2007;

18:1889-1898.蛋白尿的變化貝那普利常規(guī)劑量組(n=90)貝那普利倍增劑量組(n=90)氯沙坦常規(guī)劑量組(n=90)氯沙坦倍增劑量組(n=90)第1組vs

第3組P<0.05第2組vs第4組P<0.05

科素亞?100mg強效降蛋白尿RENNAL研究亞洲人群亞組顯示：氯沙坦顯著降低亞洲糖尿病腎病患者的蛋白尿47%P=0.001時間(月)06122436-60-50-40-30-20-1001020

蛋白尿較基線值的中位改變(%)安慰劑+常規(guī)治療科素亞+常規(guī)治療8.ChanJCNetal.DiabetesCare2004;27:874–879.科素亞?100mg強效降尿酸尿酸是多種心血管相關死亡的危險因素高血壓、CVD、CKD的危險因素新近研究認為其可能是代謝綜合征與該類患者腎臟病變之間的紐帶血尿酸水平的降低可逆轉(zhuǎn)成人新發(fā)高血壓的發(fā)生率，并延緩已確診伴CKD高血壓患者的腎功能不全進展尿酸增高是新發(fā)糖尿病的獨立危險因素尿酸增加與卒中獨立相關科素亞?100mg強效降尿酸9.AdelE.Berbari.ESHUpdateonHypertensionManagement.2021.科素亞?100mg強效降尿酸一項在高血壓伴高尿酸血癥患者中展開的為期2個月的研究顯示：氯沙坦較厄貝沙坦顯著降低高血壓伴高尿酸血癥患者的血尿酸水平依那普利20mg氯沙坦50mg氯沙坦100mg厄貝沙坦150mg厄貝沙坦300mgP＜0.05P＜0.05血尿酸水平較基線改變均值〔μmol/L〕10.GregoireWurzneretal.Journalofhypertension.2001;19:1855-1860一項在高血壓伴高尿酸血癥患者中展開的為期12周的研究顯示：氯沙坦較厄貝沙坦顯著降低高血壓伴高尿酸血癥患者的血尿酸水平科素亞?100mg強效降尿酸氯沙坦厄貝沙坦P＜0.0016.ADangetal.JournalofHumanHypertension.2006;20:45-50科素亞?100mg強效降尿酸一項在輕中度高血壓的患者中展開的為期12周的研究顯示：氯沙坦較纈沙坦顯著降低輕中度高血壓患者的血尿酸水平氯沙坦纈沙坦P=0.0111.Rushetal.CLINICALTHERAPEUTICS.2001;23(8):1166-117912周后血尿酸水平較基線改變均值〔mg/dl〕科素亞?100mg強效靶器官保護作用LIFE研究：

氯沙坦顯著降低心血管復合終點風險

風險降低13.0%p=0.021風險人數(shù)氯沙坦4605 452444604392 431242474189 41124047 38971889901阿替洛爾

4588 4494441443494289420541354066399238211854876阿替洛爾氯沙坦612182430364248546066024681012ARR:13.0%,p=0.021URR:14.6%,p=0.0091416百分率〔%〕LIFE研究顯示：氯沙坦較阿替洛爾顯著降低心血管死亡、卒中和心梗復合終點發(fā)生的風險達13%12.Dahlof.B,etal.,Lancet,2002,359:995-1003.RENNAL研究：氯沙坦顯著降低糖尿病腎病患者終末期腎病(ESRD)風險RENNAL研究顯示：氯沙坦較氯撫慰劑顯著降低糖尿病腎病患者終末期腎病(ESRD)風險達28%月ESRD發(fā)生率〔%〕0122436480102030撫慰劑 762 715 610 347 42氯沙坦 751 714 625 375 69風險降低

28%P=0.00213.BrennerBMetalNEnglJMed2001;345(12):861–869.RENNAL研究中有71%的患者使用氯沙坦100mg氯沙坦100mg是降壓療效

與腎保護的最正確使用劑量50**#******＃＃時間〔周〕P<0.05vs根底值＃P<0.05vs前一劑量較基線改變(%)100150500014.LavemanGD,etal.AJKD2001;38:1381-4一項劑量應答研究顯示：氯沙坦100mg是降壓療效與腎保護的最正確劑量與其他ARB相比，

氯沙坦100mg降壓和保護劑量一致高血壓降低左心室肥大患者卒中風險2型糖尿病腎病患者氯沙坦50-100mg50-100mg50-100mg纈沙坦80-320mg/d沒有適應癥沒有適應癥坎地沙坦8mg沒有適應癥沒有適應癥厄貝沙坦150-300mg沒有適應癥300mg替米沙坦40-80mg沒有適應癥沒有適應癥根據(jù)美國說明書15.AdvTher2021;27:257-84科素亞?100mg平安性如何？科素亞?100mg起始治療耐受性良好一項在伴有心血管風險的原發(fā)性高血壓患者中展開的為期10-14周的研究顯示：氯沙坦100mg起始治療整體耐受性良好，無嚴重不良反響發(fā)生4.BonnerG,etal.,CurrMedResOpin2021;25(4):981–990大劑量氯沙坦耐受性良好HEAAL研究顯示：氯沙坦150mg總體臨床相關不良事件發(fā)生率很低氯沙坦

150mg氯沙坦

50mg平均隨訪時間(年)*4.74.7脫落率(%)28.327.3因不良事件脫落率(%)7.77.0平均劑量(mg/天)**128.945.6*隨訪時間=從分組到研究結(jié)束或首要終點出現(xiàn)**包括脫落藥物16.KonstamMAetal,Lancet2021;374:1840–48足劑量氯沙坦治療心衰的結(jié)果

HEAAL研究HEAAL研究設計篩查開放調(diào)整隨訪2周50mgqd100mgqd50mgqd+P1周1周(1周)氯沙坦12.5mg-25mgqd隨機化50mgqd+P50mg組150mgqd150mg組KonstamMA,etal.,Lancet2021;374:1840–48.患者隨訪時間及藥物用量氯沙坦150mg(N=1921)氯沙坦50mg(N=1913)中位隨訪時間(年)*4.74.7停藥(%)28.327.3因不良反應停藥(%)7.77.0平均劑量(mg/日)**128.945.6*隨訪=從隨機分配到研究結(jié)束或到達終點時的時間**包含不用藥時間KonstamMA,etal.,Lancet2021;374:1840–48.主要研究終點主要終點：

全因死亡或因心力衰竭住院次要終點：

所有原因?qū)е碌乃劳龌蛞蛐难芗膊∽≡篕onstamMA,etal.,Lancet2021;374:1840–48.研究結(jié)果：全因死亡或因心衰入院氯沙坦150mg與50mg相比，降低全因死亡或因心衰入院的風險達10%

(p=0.027)01234501020304050首次事件發(fā)生的患者百分比（%）氯沙坦50mg氯沙坦150mg氯沙坦150mg氯沙坦50mg有風險的患者數(shù)Hazardratio:0.90,p=0.02716461683

14211492

12751343

11261205

644711

KonstamMA,etal.,Lancet2021;374:1840–48.研究結(jié)果主要終點和重要的次要終點及組分氯沙坦150mg(N=1921)氯沙坦50mg(N=1913)HR(95%CI)P值例數(shù)發(fā)生率*例數(shù)發(fā)生率*全因死亡或因心衰入院82811.188912.40.90(0.82-0.99)0.027全因死亡或因心血管疾病入院103715.6108517.00.92(0.85-1.01)0.068全因死亡6357.66658.20.94(0.84-1.04)0.24因心衰入院4506.05037.00.87(0.76-0.98)0.025因心血管疾病入院76211.582612.90.89(0.81-0.98)0.023KonstamMA,etal.,Lancet2021;374:1840–48.*每100患者-年研究結(jié)果：NYHA分級的變化p=0.015p=0.013排除死亡病例包含死亡病例KonstamMA,etal.,Lancet2021;374:1840–48.

HEAAL研究中國亞組分析患者分布隨機選擇了545名中國患者，共有510名〔93.6%〕患者完成所有終點的隨訪，結(jié)束日期為死亡日期或終點截止日期，與總組類似〔97.1%〕?；颊叻植荚趦蓚€患者人群中類似。中國人群的平均〔中位〕隨訪時間為4.2〔4.8〕年，而總HEAAL組為4.3〔