鄭曉教授課件

消除顧慮，輕裝上陣

合理使用阿片類(lèi)藥物當(dāng)前，患者的癌痛控制情況不理想AnnalsofOncology19:1985–1991,20212021年系統(tǒng)綜述：26項(xiàng)研究顯示，43%的癌癥患者的疼痛控制不好；亞洲人群這一比例更高達(dá)59.1%采用自行設(shè)計(jì)的患者疼痛認(rèn)知及控制狀況調(diào)查問(wèn)卷，對(duì)上海市三甲醫(yī)院746位癌癥患者進(jìn)行調(diào)查解放軍護(hù)理雜志.2007;24(2):25-27.在患者疼痛緩解程度上，采用0-10(沒(méi)有緩解到完全緩解)評(píng)分，5分以下的占52.9％，說(shuō)明有一半多的患者疼痛沒(méi)有緩解癌痛未控制的患者比例(%)52.9%緩解程度在5分以下的患者比例(%)對(duì)上海市76家醫(yī)院醫(yī)生及癌痛患者的調(diào)查結(jié)果調(diào)查顯示：鎮(zhèn)痛藥劑量缺乏

是患者癌痛控制不佳的重要原因之一許德鳳.中國(guó)腫瘤,2001;10(7):389-392.中國(guó)麻醉藥品用藥頻度：

在GDP前十位國(guó)家中相對(duì)極低注:*基于統(tǒng)計(jì)目的的限定日劑量；GDP排名前10位從左向右排列來(lái)源:InternationalNarcoticsControlBoard(INCB)Narcoticdrugs2021report,AverageconsumptioninS-DDDpermillioninhabitantsperday,2021-2021fromp275InternationalMonetaryFund(IMF)SelectedcountriesandsubjectsGDP,2021report193美國(guó)中國(guó)日本德國(guó)法國(guó)巴西英國(guó)意大利俄國(guó)加拿大6000050000400003000020000100000(g)每百萬(wàn)人每日平均消耗量（S-DDD*）47809中國(guó)麻醉藥品：

年消耗量占全球比重低，羥考酮更低來(lái)源:

InternationalNarcoticsControlBoard(INCB)Consumptionofprincipalnarcoticdrugs,2003-2007reportConsumptionoffentanyl,principalfentanylanalogsandpiritramide,2003-2007report阿片類(lèi)藥物應(yīng)用缺乏的

“顧慮〞何在

阿片類(lèi)藥物的使用“顧慮〞顧慮一：阿片類(lèi)藥物容易“成癮〞顧慮二：一旦使用阿片類(lèi)藥物，可能就需終身需要用藥顧慮三：用阿片類(lèi)藥出現(xiàn)嘔吐、鎮(zhèn)靜等不良反響，應(yīng)立即停藥顧慮四：非阿片類(lèi)比阿片類(lèi)藥物更平安臨床軍醫(yī)雜志.2006;34(5):635-637.顧慮一：阿片類(lèi)藥物容易“成癮〞消除顧慮，合理使用阿片類(lèi)藥物疼痛是成癮的天然拮抗劑，使用阿片類(lèi)藥物不易“成癮〞臨床軍醫(yī)雜志.2006;34(5):635-637.藥物成癮性(addiction)反復(fù)使用致依賴(lài)性藥物所引起的一種周期性特殊中毒狀態(tài)特征：不顧一切地使用該藥不擇手段地獲得該藥表現(xiàn)：渴求(craving)強(qiáng)迫性用藥行為(compulsiveuse)反復(fù)使用傾向(relapse)目的：體驗(yàn)追求精神效應(yīng)主要反映精神依賴(lài)性特征，同時(shí)也多伴有身體依賴(lài)性的表現(xiàn)中國(guó)人的歷史心理陰影：鴉片煙的毒害國(guó)人“嗎啡成癮恐懼癥〞百年之后至今未愈疼痛不敢用嗎啡：病人怕成癮，家屬怕成癮，醫(yī)生怕成癮這種狀況與國(guó)外形成鮮明對(duì)照：美國(guó)：醫(yī)用嗎啡消耗量占全球的58.7%，人口只占4.9%中國(guó)：2007年醫(yī)用嗎啡消耗量占1.6%，人口占世界20%應(yīng)正確區(qū)別耐受性與成癮性

阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥具有耐受性慢性疼痛患者連續(xù)使用同一種鎮(zhèn)痛藥，容易發(fā)生耐受，即原有劑量達(dá)不到原來(lái)的鎮(zhèn)痛效果，患者要求加大用藥劑量連續(xù)應(yīng)用阿片類(lèi)藥物，產(chǎn)生耐受是一種可以預(yù)期現(xiàn)象醫(yī)務(wù)人員勿將該“用藥要求〞錯(cuò)判為“覓藥行為〞用強(qiáng)阿片治療癌痛不易成癮循證醫(yī)學(xué)的實(shí)證患者的追求：大腦皮層的優(yōu)勢(shì)興奮灶是對(duì)止痛的強(qiáng)烈要求而非為享受“欣快感〞〔疼痛是成癮的“天然拮抗劑〞〕口服控緩釋片劑或其他無(wú)創(chuàng)性給藥可防止瞬間血液濃度頂峰的形成醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)的保障口服阿片類(lèi)藥物：成癮危險(xiǎn)性極小長(zhǎng)期用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥治療，尤其是口服按時(shí)給藥，發(fā)生成癮(精神依賴(lài)性)的危險(xiǎn)性極小阿片類(lèi)藥物成癮的發(fā)生率與藥物劑型、給藥途徑及給藥方式有關(guān)。靜脈直接注射使血藥濃度突然增高，容易出現(xiàn)欣快感及毒性反響，從而易于導(dǎo)致成癮。在慢性疼痛治療中，采用阿片類(lèi)藥物控釋、緩釋制劑，口服或透皮給藥，按時(shí)用藥等方法，可以防止出現(xiàn)過(guò)高的峰值血藥濃度，并且使血液中的活性藥物在一定程度上保持恒定。這種標(biāo)準(zhǔn)化的用藥方法，可以在保證理想鎮(zhèn)痛治療的同時(shí)，顯著降低發(fā)生成癮的風(fēng)險(xiǎn)。癌痛患者阿片類(lèi)成癮非常罕見(jiàn)國(guó)外報(bào)導(dǎo)：發(fā)生率%孫燕教授：40余年臨床工作，經(jīng)歷到的成癮患者僅4例，且不是使用緩釋制劑者1990年開(kāi)展WHO癌癥鎮(zhèn)痛后，未見(jiàn)成癮發(fā)生阿片類(lèi)藥物醫(yī)源性成癮非常少見(jiàn)

美國(guó)藥物濫用警告網(wǎng)絡(luò)〔Drugabusewarningnetwork，DAWN〕系統(tǒng)1990-1996年的調(diào)查顯示：阿片類(lèi)止痛藥的醫(yī)療用藥明顯增加，而在此期間阿片類(lèi)藥物的濫用人數(shù)呈下降趨勢(shì)，醫(yī)療用藥并未增加阿片類(lèi)藥物濫用的危險(xiǎn)中國(guó)藥物濫用監(jiān)測(cè)中心：2006年-2021年，醫(yī)療用麻醉藥品和精神藥品在藥物濫用人群中非法使用或?yàn)E用的比例呈明顯下降趨勢(shì)奧施康定治療中至重度癌痛患者，

無(wú)“成癮〞發(fā)生1823例患者應(yīng)用奧施康定?片治療中至重度癌痛不良反響少，且隨時(shí)間減少(除便秘外)；無(wú)呼吸抑制及“成癮〞的發(fā)生YuSY,etal.Oncology.2021,74(suppl1):46-51.顧慮二：一旦使用阿片類(lèi)藥物，可能就需終身需要用藥消除顧慮，合理使用阿片類(lèi)藥物疼痛得到滿(mǎn)意控制，可停用或減量阿片類(lèi)藥物臨床軍醫(yī)雜志.2006;34(5):635-637.疼痛控制時(shí)，可停用或減量阿片類(lèi)藥物只要疼痛得到滿(mǎn)意控制，可以隨時(shí)平安停用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥或換用非阿片類(lèi)藥物嗎啡日用藥劑量在30-60mg時(shí)，突然停藥一般不會(huì)發(fā)生意外長(zhǎng)期大劑量用藥者，突然停藥可能出現(xiàn)戒斷綜合征。建議對(duì)長(zhǎng)期大劑量用藥的患者逐漸減量停藥。在最初的兩天內(nèi)減量25％-50％，之后每2天減量25％，直至日用量減至30~60mg時(shí)停藥減量時(shí)觀察患者的疼痛情況及有無(wú)腹瀉等沖動(dòng)病癥，如果疼痛評(píng)分>3或有戒斷病癥時(shí)應(yīng)緩慢減量NCCN關(guān)于停藥或減量的建議對(duì)于輕度疼痛的阿片類(lèi)藥物耐受患者，如果鎮(zhèn)痛良好，但是無(wú)法耐受或處理不良反響，應(yīng)在當(dāng)前劑量下減量25%如果患者出現(xiàn)難治的不良反響，疼痛評(píng)分<4分，考慮阿片鎮(zhèn)痛藥減量25%，然后再評(píng)估鎮(zhèn)痛效果不同阿片類(lèi)藥物之間換藥，如果疼痛得到有效控制，應(yīng)減量25%-50%2021年NCCN成人癌痛指南阿片類(lèi)依賴(lài)戒斷診斷標(biāo)準(zhǔn)A.以下二者之一：①曾大量長(zhǎng)期〔數(shù)周以上〕應(yīng)用阿片類(lèi)，現(xiàn)停用或減量。②在應(yīng)用阿片類(lèi)一段時(shí)期后服用某種阿片類(lèi)拮抗劑。B.在A之后幾分鐘至數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)以下3項(xiàng)以上：心境惡劣、惡心或嘔吐、肌肉酸痛、流淚流涕、瞳孔擴(kuò)大，汗毛豎起或出汗、腹瀉、哈欠、發(fā)熱、失眠。C.由于B的病癥，產(chǎn)生了臨床上明顯痛苦煩惱或在社交、職業(yè)或其他重要方面功能缺損。D.排除軀體疾病或精神障礙。美國(guó)精神病學(xué)會(huì)?精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)?第四版(DSM-IV)戒斷綜合征的處理按急癥處理注意瞳孔變化輕癥：鎮(zhèn)靜藥中重癥：藥物遞減或替代遞減替代藥物：美沙酮口服液必要時(shí)可視情況吸氧癌痛患者需長(zhǎng)期使用阿片類(lèi)藥物的合理性癌痛隨著病情進(jìn)展而加重，需要長(zhǎng)期服用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥或需要增加用藥劑量的主要是因?yàn)榘┨坻?zhèn)痛治療的需要對(duì)于中度至重度疼痛患者，疼痛會(huì)干擾和影響病人的生活質(zhì)量。長(zhǎng)期阿片類(lèi)藥物治療，對(duì)改善患者的生存質(zhì)量十分關(guān)鍵顧慮三：用阿片類(lèi)藥出現(xiàn)嘔吐、鎮(zhèn)靜等不良反響，應(yīng)立即停藥消除顧慮，合理使用阿片類(lèi)藥物除便秘外，阿片類(lèi)藥物的不良反響可耐受臨床軍醫(yī)雜志.2006;34(5):635-637.阿片藥物可能發(fā)生的不良反響常見(jiàn)副作用：惡心、嘔吐；嗜睡、鎮(zhèn)靜；便秘偶見(jiàn)副作用：運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知受損、瘙癢、譫妄罕見(jiàn)副作用：呼吸抑制

不良反響的治療原那么在給予阿片類(lèi)藥物的同時(shí)即需給與預(yù)防性處理便秘其他不良反響會(huì)隨著時(shí)間逐漸減輕而耐受進(jìn)行多系統(tǒng)評(píng)估，積極預(yù)防并治療不良反響如果不良反響持續(xù)存在，可考慮阿片類(lèi)藥物更替要認(rèn)識(shí)到癌痛與腫瘤并存，不良反響可能來(lái)自其他治療或癌癥本身慢性疼痛長(zhǎng)期服用奧施康定平安性良好隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照研究：奧施康定?長(zhǎng)期治療106例中重度慢性疼痛患者不良反響評(píng)估結(jié)果四種典型不良反響便秘、嗜睡、惡心、瘙癢均隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而顯著減少(p<0.001)SmifotdH,etal.ArchInternMed.2000;16(27):853-60.平均持續(xù)時(shí)間比惡心7550250瘙癢便秘嗜睡755025001224364860720122436486072周便秘——需高度重視便秘的特點(diǎn)：不可耐受預(yù)處理：積極防治，藥物與非藥物治療手段相結(jié)合掌握常用藥物的特點(diǎn)，治療應(yīng)有針對(duì)性腫瘤患者發(fā)生便秘的相關(guān)因素藥物相關(guān)腫瘤相關(guān)基礎(chǔ)疾病相關(guān)其他長(zhǎng)春堿類(lèi)直接相關(guān)糖尿病纖維素?cái)z入不足皮質(zhì)激素類(lèi)腸道梗阻痔瘡排便環(huán)境改變NSAIDs腹腔神經(jīng)受侵或壓迫肛裂年齡抗膽堿能藥高鈣血癥甲減液體攝入不足抗抑郁藥間接相關(guān)柯興綜合征利尿劑無(wú)力肥胖阿片類(lèi)納差骨折降壓藥放療后腸道炎5-HT3RT活動(dòng)減少抗驚厥藥抑郁抗組胺藥低血鉀三級(jí)二級(jí)一級(jí)刺激性瀉劑+滲透性瀉劑預(yù)防便秘刺激性瀉劑+軟化劑采取直腸措施〔栓劑、灌腸〕藥物所致便秘的治療階梯阿片類(lèi)藥物便秘的預(yù)防預(yù)防性的措施預(yù)防性使用緩瀉劑維持足夠液體攝入量維持足夠膳食纖維攝入如果條件允許，適當(dāng)鍛煉刺激性緩瀉劑+大便軟化劑阿片類(lèi)劑量增加時(shí)應(yīng)調(diào)整緩瀉劑劑量阿片類(lèi)藥物所致便秘的治療采用何種藥物、治療方法取決于引起便秘的原因和嚴(yán)重程度提倡聯(lián)合用藥口服給藥為主，必要時(shí)采取直腸措施治療便秘藥物的分類(lèi)緩瀉劑潤(rùn)腸劑胃腸動(dòng)力藥外周阿片受體拮抗劑阿片類(lèi)藥物便秘的治療緩瀉劑

大便軟化劑大便刺激劑容積性瀉劑滲透性瀉劑外表活性劑多庫(kù)酯鈉、石蠟油等乳果糖山梨醇、聚乙二醇鎂鹽、檸檬酸鹽纖維、甲基纖維素、蚤草丹蒽醌、番瀉葉、大黃、蘆薈二苯甲烷類(lèi)蒽醌類(lèi)比沙可啶蓖麻油脂肪酸類(lèi)緩瀉劑與阿片類(lèi)藥物的關(guān)系

研究背景：臨終關(guān)心醫(yī)院87%的口服強(qiáng)阿片類(lèi)藥物的患者需要使用緩瀉劑74%口服弱阿片類(lèi)藥物的患者需要口服緩瀉劑64%未使用阿片類(lèi)藥物的患者需要服用緩瀉劑SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-9晚期癌癥患者即使不服用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，其便秘的發(fā)生率也很高，并需要使用緩瀉劑治療外周阿片受體拮抗劑的作用機(jī)制選擇性抑制外周的阿片受體體外研究顯示甲基納曲酮與μ-和κ-受體親和力低不透過(guò)血腦屏障，無(wú)中樞活性甲基納曲酮適應(yīng)證：進(jìn)展期腫瘤患者如出現(xiàn)阿片治療相關(guān)性便秘，常規(guī)治療效果不佳時(shí)，可使用甲基納曲酮阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的不良反響：惡心嘔吐發(fā)生率約30%，用藥初期發(fā)生，持續(xù)4-7天出現(xiàn)惡心嘔吐及嚴(yán)重程度個(gè)體差異明顯鑒別：其他便秘、腦轉(zhuǎn)移、化療、放療、高鈣血癥等原因所致的惡心嘔吐預(yù)防：初用阿片第一周內(nèi)，同時(shí)預(yù)防性用胃復(fù)安治療：輕度，選用胃復(fù)安、氯丙嗪或氟哌啶醇；重度，按時(shí)用止吐藥，必要時(shí)用HT3受體拮抗劑；持續(xù)大于一周，減少阿片用量，換藥或改給藥徑

抗嘔吐藥的作用部位

抗嘔吐藥的分類(lèi)

各抗嘔吐藥的受體親合力比較藥物分類(lèi)多巴胺（D2）M-膽堿能受體組胺受體5-HT3受體吩噻嗪類(lèi)＋＋＋＋＋～＋＋＋＋～＋＋＋—～＋丁酰苯類(lèi)＋＋＋＋—＋—～＋抗組胺藥＋～＋＋＋＋＋＋＋＋—抗膽堿藥＋＋＋＋＋＋—苯甲酰胺類(lèi)＋＋＋—＋＋＋5-HT3受體拮抗藥———＋＋＋＋三環(huán)抗抑郁藥＋＋＋＋＋～＋＋＋＋＋＋～＋＋＋＋——表示無(wú)作用，＋多少表示作用強(qiáng)度治療阿片藥物導(dǎo)致的惡心嘔吐預(yù)防嘔吐多模式方案一般口服阿片藥很少發(fā)生，芬太尼帖劑(FDA發(fā)出警告140例死亡病例，主要原因是芬太尼呼吸肌僵直、肺通氣缺乏雙重藥理機(jī)制)前期表現(xiàn)：呼吸頻率變慢保證通暢呼吸道；輔助通氣呼吸；呼吸復(fù)蘇納絡(luò)酮0.4mg＋NS10mlIV慢(呼吸次數(shù)：≦8次/分〕嗎啡和納洛酮半衰期相近，解救較為容易；芬太尼半衰期較長(zhǎng)，不易成功解救阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的不良反響：呼吸抑制阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的不良反響：精神病癥個(gè)別患者服用嗎啡可引起精神病癥，包括：認(rèn)知障礙、幻覺(jué)、譫妄等，但多數(shù)精神病癥僅表現(xiàn)為認(rèn)知能力的下降出現(xiàn)精神病癥應(yīng)注意與腦轉(zhuǎn)移瘤等疾病鑒別安定藥尤其是氟哌啶醇在出現(xiàn)譫妄的患者中使用比較普遍如果出現(xiàn)躁動(dòng)不安，可用苯二氮卓類(lèi)藥物處理，嚴(yán)重時(shí)需要減量或停藥1.BrueraE,etal.JPainSymptomManage7:192-195