納米顆粒與腫瘤診治課件

生物醫(yī)學(xué)納米技術(shù)納米顆粒與腫瘤診治第四講：納米顆粒與腫瘤診治《生物醫(yī)學(xué)納米技術(shù)》納米顆粒與腫瘤診治物質(zhì)尺度用特殊尺度空間的物質(zhì)來改變?nèi)藗兊恼J(rèn)識(shí)！1納米（nm）=10-9米（m）1納米（nm）=10埃（A） 納米效應(yīng)納米顆粒與腫瘤診治納米生物醫(yī)學(xué)納米生物學(xué)醫(yī)學(xué)：一方面，是利用納米技術(shù)（包括納米材料）研究生命體的特征，發(fā)現(xiàn)新的生命現(xiàn)象和規(guī)律，為人類健康和疾病診斷與治療提供新的理論和方法；另一方面，模擬生命體精細(xì)的調(diào)節(jié)機(jī)制，通過仿生研究制備新型納米材料和建立新的納米技術(shù)?！{米技術(shù)與生物醫(yī)學(xué)的交叉與融合?！瑫r(shí)，納米生物學(xué)、納米醫(yī)學(xué)又是納米科學(xué)與技術(shù)的重要研究領(lǐng)域。納米物理學(xué)納米化學(xué)納米材料學(xué)納米加工學(xué)納米測(cè)量學(xué)納米機(jī)械學(xué)納米電子學(xué)納米生物學(xué)納米醫(yī)學(xué)納米科學(xué)技術(shù)生物醫(yī)學(xué)納米技術(shù)納米生物醫(yī)學(xué)納米顆粒與腫瘤診治

腫瘤：診斷與治療，能否象慢性病一樣控制？納米顆粒與腫瘤診治——NCI2004PreventionandControlofCancerDevelopingnanoscaledevicesthatcandelivercancerpreventionagentsDesigningmulticomponentanticancervaccinesusingnanoscaledeliveryvehiclesEarlyDetectionandProteomicsCreatingimplantable,biofouling-indifferentmolecularsensorsthatcandetectcancer-associatedbiomarkersthatcanbecollectedforexvivoanalysisoranalyzedinsitu,withtheresultsbeingtransmittedviawirelesstechnologytothephysicianDeveloping“smart”collectionplatformsforsimultaneousmassspectroscopicanalysisofmultiplecancer-associatedmarkers納米顆粒與腫瘤診治CancerNanotech——NCI2004ImagingDiagnosticsDesigning“smart”injectable,targetedcontrastagentsthatimprovetheresolutionofcancertothesinglecelllevelEngineeringnanoscaledevicescapableofaddressingthebiologicalandevolutionarydiversityofthemultiplecancercellsthatmakeupatumorwithinanindividualMultifunctionalTherapeuticsDevelopingnanoscaledevicesthatintegratediagnosticandtherapeuticfunctionsCreating“smart”therapeuticdevicesthatcancontrolthespatialandtemporalreleaseoftherapeuticagentswhilemonitoringtheeffectivenessoftheseagentsNano-Clinics納米顆粒與腫瘤診治CancerNanotech——NCI2004QualityofLifeEnhancementinCancerCare?Designingnanoscaledevicesthatcanoptimallydelivermedicationsfortreatingconditionsthatmayariseovertimewithchronicanticancertherapy,includingpain,nausea,lossofappetite,depression,anddifficultybreathingInterdisciplinaryTrainingCoordinatingeffortstoprovidecross-traininginmolecularandsystemsbiologytonanotechnologyengineersandinnanotechnologytocancerresearchersCreatingnewinterdisciplinarycoursework/degreeprogramstotrainanewgenerationofresearchersskilledinbothcancerbiologyandnanotechnology學(xué)科交叉醫(yī)工結(jié)合轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)納米顆粒與腫瘤診治核殼結(jié)構(gòu)磁性熒光納米棒Fe3O4TiO2AuAuAuFe3O4Fe2O3/SiO2Fe2O3/CdTe/AlgCdTeQDsFe3O4/PLA豐富多彩的納米材料Angew.Chem.Int.Ed.2007；NanoscaleResLett.2009;J.Phys.Chem.C2010；JournalofControlledRelease2008；MaterialsLetters2008；Biomaterials2009；Small,2010；JMaterChem2010;Langmuir2010;Nanotechnology2011;AdvFuncMater2011納米顆粒與腫瘤診治

DevelopmentofDiagnosticandTherapeuticNanoparticleAgents

（納米顆粒作為診斷和治療制劑）

(1) 半導(dǎo)體量子點(diǎn)：SemiconductorQuantumDots(Fluolable)(2) 金屬納米顆粒：MetallicNanoparticles(SERS,SRP,Thermo)(3) 氧化物納米顆粒：MetalOxide(Superparamagnetic)(4)有機(jī)/聚合物納米顆粒：Organic/PolymericNanoparticles(DrugDeliveryandTargeting)(5)多功能納米顆粒：MultifunctionalNanoparticles(Imaging,DetectionandTreatment)納米顆粒與腫瘤診治尺寸：一個(gè)重要的納米特性Fe3O4orFe2O3單疇超順磁Neel弛豫Brownian弛豫磁滯效應(yīng)微米對(duì)照100nm氧化鐵納米粒子SAR值和矯頑力隨尺寸的變化關(guān)系不同尺寸區(qū)間具有不同的磁學(xué)特性，導(dǎo)致不同的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用原理。10nm，20nm，50nm，100nm,1mJ.Magn.Magn.Mater.2004，268:33(cited65)

納米顆粒與腫瘤診治D=12.5±1.1nmD=22.5±2.2nmMagneticnanoparticles(MNPs)D=17.3±1.6nm納米顆粒與腫瘤診治表面修飾XiaohuGao,etal,R.Weissleder,Nat.Biotechnol.,2000,18,410-414W.J.Parak,NanoLett.,2004,4,703–707納米顆粒與腫瘤診治Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,6042–6108表面：Nano-BioBridge---Targeting/SensingFunction納米顆粒與腫瘤診治納米粒子與細(xì)胞相互作用MNPs/pHprobe/FAFreemoleculespH=6pH=5pH=7納米顆粒與腫瘤診治細(xì)胞胞吞作用的類型？Nano>250nm<150nm50-80nm40-50nm巨噬細(xì)胞嗜中性粒細(xì)胞樹枝狀細(xì)胞多數(shù)細(xì)胞多數(shù)細(xì)胞脂肪細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞肌肉細(xì)胞淋巴細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞分泌細(xì)胞MRI細(xì)胞模型矽肺吸附與內(nèi)化動(dòng)力學(xué)過程納米顆粒與腫瘤診治隱形-超小-長(zhǎng)循環(huán)-靶向納米顆粒與腫瘤診治TargetingtowardsCancer納米顆粒與腫瘤診治NanoDrugDeliverySystem(DDS)紫杉醇白蛋白納米粒阿霉素脂質(zhì)體上市藥物納米顆粒與腫瘤診治ParticulateDrug納米藥物載體+藥物藥物本身納米化：納米中藥、維甲酸納米顆粒納米顆粒本身成為藥物：腫瘤熱療用磁性納米顆粒、金納米顆粒、富勒烯納米顆粒納米顆粒與腫瘤診治醫(yī)學(xué)影像與分子影像納米顆粒與腫瘤診治1999年美國(guó)哈佛大學(xué)Weissleder等人提出分子影像學(xué)的概念,即應(yīng)用影像學(xué)方法,對(duì)活體狀態(tài)下體內(nèi)分子的生物化學(xué)過程進(jìn)行定性和定量研究。美國(guó)分子影像學(xué)會(huì)(TheSocietyforMolecularImaging)：分子影像是利用影像學(xué)的手段來無創(chuàng)傷地研究活體條件下生物細(xì)胞內(nèi)的正?；虿±頎顟B(tài)下的分子過程.。分子影像學(xué)

第194次香山科學(xué)會(huì)議“分子影像學(xué)”研討會(huì)于2002年10月30日至11月1日在杭州召開。分子影像學(xué)是醫(yī)學(xué)影像技術(shù)和分子生物學(xué)相互交叉滲透而產(chǎn)生的新學(xué)科。分子影像技術(shù)是利用現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)影像技術(shù)(主要是PET、MRI和光學(xué)CT)對(duì)人體內(nèi)部特定的分子進(jìn)行無損傷的實(shí)時(shí)成像。目前,分子影像常用的探測(cè)方法有核探測(cè)方法、核磁共振方法和光學(xué)方法等。要實(shí)現(xiàn)分子成像技術(shù)最關(guān)鍵的是分子探針、信號(hào)放大和靈敏度探測(cè)儀器。分子影像技術(shù)是向人體輸入一種分子(分子探針)與細(xì)胞內(nèi)分子(靶分子)進(jìn)行標(biāo)記成像。由于分子探針的濃度只有納克或皮克量級(jí),因而體內(nèi)成像信號(hào)放大和高靈敏度成像儀器的研制是分子影像技術(shù)發(fā)展的關(guān)鍵。納米顆粒與腫瘤診治分子影像學(xué)技術(shù)基礎(chǔ)磁共振（MRI、MRS）核醫(yī)學(xué)（PET、SPECT）光學(xué)成像計(jì)算機(jī)斷層成像（CT）納米顆粒與腫瘤診治分子影像學(xué)關(guān)鍵技術(shù)分子探針有效的組織和細(xì)胞內(nèi)靶向技術(shù)有效的放大技術(shù)具有高空間分辨率和高敏感性成像系統(tǒng)納米技術(shù)解決方案納米探針設(shè)計(jì)納米顆粒與腫瘤診治磁共振分子影像技術(shù)——利用磁共振成像的方法來無創(chuàng)地研究生物細(xì)胞內(nèi)的分子過程的技術(shù)。核磁共振波譜（NMR）技術(shù)-核磁共振化學(xué)位移成像磁共振成像（MRI）技術(shù)特點(diǎn)：活體成像、無損、實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)、空間分辨率高、組織對(duì)比度好、功能強(qiáng)納米顆粒與腫瘤診治分子探針(molecularprobe)

磁共振分子影像技術(shù)主要可分為兩類：以非水分子為成像對(duì)象的分子影像技術(shù)：主要是指化學(xué)位移成像.可選擇核磁共振可見的生物體內(nèi)固有的或外源性的、與體內(nèi)某一特定分子過程有關(guān)的化合物或代謝物作為分子探針,直接通過化學(xué)位移成像的方法來測(cè)定其在體內(nèi)的分布。以水分子為成像對(duì)象的分子影像技術(shù)：主要指MRI，是用常規(guī)的以水分子中質(zhì)子為成像對(duì)象的成像方法來間接地表征體內(nèi)某一特定的分子過程。一般需要一種生物體內(nèi)固有的或外源性的分子探針。

分子探針雙重作用第一,它要作為一種分子探針,與生物體內(nèi)某一特定的分子過程相聯(lián)系;第二,它要能作為一種核磁共振成像的造影劑,通過某種機(jī)理改變水分子像的對(duì)比度(contrast),并且由分子探針造成的水分子像對(duì)比度的改變要與其相關(guān)聯(lián)的生物體內(nèi)的分子過程有關(guān).納米顆粒與腫瘤診治分子探針/納米探針?biāo)肿覯RI信號(hào)生物體內(nèi)分子過程分子探針（造影劑）特異性靈敏度納米顆粒與腫瘤診治分子/納米探針設(shè)計(jì)思路生物相容性到達(dá)生物體內(nèi)目標(biāo)器官的途徑：血腦屏障、細(xì)胞膜在體內(nèi)的代謝過程：活性、半衰期對(duì)特定生物過程的特異性檢測(cè)靈敏度本底信號(hào)納米顆粒與腫瘤診治納米顆粒與醫(yī)學(xué)影像納米材料成分造影模式硒化鎘(CdSe)，銻化鎘(CdTe)光學(xué)熒光成像金光學(xué)相干斷層成像(OCT)計(jì)算機(jī)斷層掃描成像(CT)氧化鐵磁共振成像(MRI)碳依賴于標(biāo)記的造影劑磷脂、聚合物依賴于標(biāo)記的造影劑可用于MRI、超聲成像等WeiboCai,XiaoyuanChen.Small,2007,3(11):1840–1854納米顆粒與腫瘤診治納米探針=納米粒子+分子探針

Nanoprobes=Nanoparticles(contrastophore)+Biovectors(parmacophore)分子影像信號(hào)生物體內(nèi)分子過程納米探針（造影劑）特異性靈敏度醫(yī)學(xué)/分子影像領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)展到從設(shè)備競(jìng)爭(zhēng)到探針競(jìng)爭(zhēng)的階段，2000年以后，研究領(lǐng)域不斷升溫，各大公司紛紛成立分子影像探針研發(fā)部門。納米顆粒與腫瘤診治磁性納米粒子與MRI醫(yī)學(xué)影像納米顆粒與腫瘤診治肝被動(dòng)靶向MRI成像(1.5TSIEMENS)Feridex-Fe2O3@DMSA

尺寸控制高的弛豫率合適的尺寸增強(qiáng)影像效果降低給藥劑量RES吞噬和肝被動(dòng)靶向穩(wěn)定性控制DMSA修飾和凍干粉劑型化FunctionalgroupforbioconjugationFunctionalgroupforbioconjugationandstabilizationStablebindingtosurfacebychemicalbond

-Fe2O3納米顆粒與腫瘤診治MRI造影劑：SPIO與USPIO納米顆粒與腫瘤診治肝脾和腫瘤被動(dòng)靶向T2*-weightedimages(TR/TEof408ms/3.5ms)atpre-injectionand4hpost-injectionof4mg/kgofSPION-PEG(a),SPION-PAA(b)andResovist(c)intheregionsofthetumorontheproximalthigh,liverandspleenofthemice.腫瘤靶向市售造影劑肝靶向柳東方等，Adv.Func.Mater.2010納米顆粒與腫瘤診治Micro-MRIMicro-USMicro-CTMicro-熒光多模式、多靶點(diǎn)納米探針腫瘤磁性微氣泡碘油量子點(diǎn)分子影像技術(shù)研究平臺(tái)多模態(tài)納米探針與分子影像納米顆粒與腫瘤診治磁性超聲微氣泡與聯(lián)合影像學(xué)研究0min10min30min60min120min100min80min70minROI1ROI4ROI3ROI2dROIbROIaROIcROI楊芳，顧寧等，Biomaterials30(2009)3882–3890楊芳，顧寧等，Small,2010，6(12):1300-1305基于磁性超聲微氣泡的雙模態(tài)造影MRIUS+E納米顆粒與腫瘤診治水動(dòng)力尺寸(80.7nm)h和TEM照片全內(nèi)反射熒光圖像EX:491nm,EM:600/37nm體外CT造影（血管造影模式：40mAs,110kV）樣品碘油雙模造影劑40mg/ml雙模造影劑20mg/ml雙模造影劑10mg/ml水CT值3070.3±0.7455.3±4.6236.8±3.0121.3±3.717.7±4.4CT像CT/熒光雙模態(tài)納米探針及功能影像研究納米顆粒與腫瘤診治不同掃描時(shí)間點(diǎn)掃描到的血管和斑塊的位置和CT值注射前注射30s后注射1.5h后斑塊處CT值增加了20HU左右注射納米乳造影劑前后斑塊的CT影像增強(qiáng)注射納米乳造影劑前后斑塊處不同掃描時(shí)點(diǎn)的CT值納米顆粒與腫瘤診治磁性液體腫瘤熱療

磁性液體熱療是一個(gè)發(fā)展中的腫瘤治療方法，它借助分布到腫瘤組織中的磁性納米材料在外加交變磁場(chǎng)中的升溫效應(yīng)（交流磁熱效應(yīng)）來達(dá)到治療目的，是腫瘤熱療的一種。一般要求磁性材料能轉(zhuǎn)化外加交變磁場(chǎng)的能量使腫瘤組織升溫到41-46℃，從而殺死腫瘤細(xì)胞。由于納米磁性顆粒易于分散和給藥，并且比亞微米或更大尺寸微球吸收更多磁場(chǎng)能量，可以降低對(duì)外加交變磁場(chǎng)輸出功率的要求，或者降低給藥量，因而得到了廣泛研究。磁性液體升溫效果與分散穩(wěn)定性的權(quán)衡。

納米顆粒與腫瘤診治IIIIIIIVSMMC7721cellline

Cellsnumbers

I:controlII:inACfield20min(80kHz,10kA/m)III:Fe2O3-Glu0.25g/lIV:Fe2O3-Glu0.25g/l,inACfield20min(80kHz,10kA/m)磁性液體熱療細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)論：對(duì)Fe2O3/Glu水基磁性液體進(jìn)行了體外的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究。當(dāng)磁性納米粒子與肝癌細(xì)胞SMMC-7721作用24h后，SMMC-7721對(duì)磁性納米納米粒子的攝入量達(dá)到最大，為每個(gè)細(xì)胞1.17ng鐵。在細(xì)胞的熱療實(shí)驗(yàn)中，對(duì)攝入了磁性粒子的肝癌細(xì)胞采用80kHz、10kA/m的磁場(chǎng)作用30min后，肝癌細(xì)胞的死亡率達(dá)到85.9%，產(chǎn)生了顯著的細(xì)胞內(nèi)熱療的效果，而對(duì)照組細(xì)胞狀況基本良好。納米顆粒與腫瘤診治

Aftertreatments1min24hrs72hrs144hrsControlLow-dosageHigh-dosageResectedtumors30days磁性液體熱療動(dòng)物實(shí)驗(yàn)JournalofNanoscienceandNanotechnology2005,5（8）：1185-1192.

納米顆粒與腫瘤診治碘油磁液經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞磁致熱療治療肝癌的實(shí)驗(yàn)研究經(jīng)動(dòng)脈栓塞熱療（ArterialEmbolizationHyperthermiaAEH