血液透析血管同路的研究與應(yīng)用發(fā)展

血液透析血管通路的研究與應(yīng)用進(jìn)展葉朝陽(yáng)林曰勇

隨著醫(yī)療條件和醫(yī)保制度的改善，血液透析患者數(shù)逐漸增加，患者的生存期不斷延長(zhǎng)，許多單位10年以上的血液透析患者數(shù)已經(jīng)達(dá)到50%以上，而且糖尿病發(fā)病率不斷增加，使得血液透析患者的血管通路問(wèn)題成為長(zhǎng)期血液透析的最主要問(wèn)題之一，血管通路方面的研究相對(duì)于其他腎臟病臨床與基礎(chǔ)研究顯得不多，但是近幾年關(guān)于長(zhǎng)期血液透析血管通路內(nèi)容還是令人耳目一新。下面結(jié)合近幾年發(fā)表文獻(xiàn)和美國(guó)腎臟病年會(huì)的交流論文，總結(jié)提供給大家。1血管通路的基礎(chǔ)研究1.1動(dòng)靜脈內(nèi)瘺狹窄和人造血管搭橋靜脈端狹窄的生物學(xué)機(jī)理研究

臨床經(jīng)驗(yàn)表明[1,2]，內(nèi)瘺狹窄是內(nèi)瘺失功能的主要原因，研究表明動(dòng)靜脈吻合手術(shù)后，手術(shù)局部的創(chuàng)傷使機(jī)體血液細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生VEGF和PDGF，VEGF結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞的VEGF-R(1,2,&3)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞增生或遷移，同時(shí)使增生的內(nèi)膜內(nèi)形成新血管；PDGF通過(guò)結(jié)合-PDGFRa&b，使得血管平滑肌細(xì)胞增生或遷移，也可作用于血管外膜的成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞，使這些細(xì)胞增生或向內(nèi)膜方向遷移，造成吻合口血管新內(nèi)膜增生(NeointimalHyperplasia)，血管內(nèi)膜明顯增厚，管腔顯著狹窄。有報(bào)道表明[3,4]，動(dòng)靜脈內(nèi)瘺吻合的血管走行顯著影響吻合血管內(nèi)膜的增生情況。由于吻合的靜脈流出道走行不同，造成血管靜脈壁受到的血流沖擊力(血管壁受到的剪切力）影響不同，因而導(dǎo)致靜脈壁內(nèi)膜增生不均衡，吻合口后彎曲明顯的靜脈顯示內(nèi)膜和中層增生明顯，容易造成吻合口狹窄(向心性增生）。而沒(méi)有彎曲的靜脈輸出道血管壁通常沒(méi)有明顯的吻合口狹窄，表現(xiàn)為偏心性增生。研究者建議可以采用計(jì)算機(jī)模擬內(nèi)瘺的走行情況給患者制作最佳的血管內(nèi)瘺。關(guān)于動(dòng)靜脈內(nèi)瘺口狹窄的細(xì)胞增生時(shí)效性研究：有作者報(bào)道，內(nèi)瘺吻合后，在術(shù)后的2～7天可以見(jiàn)到內(nèi)膜、中膜和外膜細(xì)胞浸潤(rùn)，以及開(kāi)始了細(xì)胞增生，7天后可以見(jiàn)到內(nèi)膜出芽式增生；中膜增生的強(qiáng)度明顯弱于外膜；28天后主要是外膜和內(nèi)膜增生，但是42天后，中膜和外膜的增生就消退了，但內(nèi)膜的增生仍然繼續(xù)。上述研究提示：抗狹窄的預(yù)防性用藥應(yīng)該在早期使用才有效，血管外周用藥應(yīng)當(dāng)在第一周內(nèi)使用。

意大利作者[5]報(bào)道內(nèi)瘺狹窄與Adducin基因有關(guān)，Adducin是細(xì)胞骨架蛋白，由ADD1,ADD2,ADD3基因編碼，ADD1460Trp等位基因與氧自由基產(chǎn)生有關(guān)，初步研究結(jié)果提示,ADD1460Trp等位基因與氧化應(yīng)激、內(nèi)皮失功導(dǎo)致內(nèi)膜增厚、以及終末器官損害有關(guān)。1.2自體內(nèi)瘺內(nèi)膜增生的干預(yù)機(jī)制研究

細(xì)胞生物學(xué)研究[6-8]：采用藥物Sunitinib(舒尼替尼)做體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，了解其對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞增生和遷移的干預(yù)作用效果Sunitinib是一種多靶點(diǎn)受體部位的酪氨酸蛋白酶抑制劑，它可以作用于PDFG-R和VEGF-R(1,2,&3)以及KIT，F(xiàn)LT3，CSR-1R，RET等，可以抑制腎細(xì)胞和胃腸道間皮細(xì)胞腫瘤的增生。研究結(jié)果表明：Sunitinib可以明顯抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞增生和遷移，其作用是通過(guò)Erk和AkT的信號(hào)傳導(dǎo)途徑發(fā)揮作用，從而干擾細(xì)胞增殖周期調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，抑制了細(xì)胞的增殖。同時(shí)，影響基質(zhì)金屬蛋白酶從血管平滑肌細(xì)胞中釋放，干預(yù)細(xì)胞的遷移，也參與其中的作用。所以，Sunitinib這類藥物有望成為防止血管內(nèi)瘺狹窄的新藥。

人重組彈性蛋白酶（PRT-201）：在兔子的動(dòng)靜脈內(nèi)瘺模型中，使用PRT-201可以擴(kuò)張內(nèi)瘺的靜脈輸出道。因?yàn)閺椥缘鞍资侵饕募?xì)胞外基質(zhì)之一，分布于動(dòng)脈和靜脈壁的三層結(jié)構(gòu)中，增加血管壁的彈性，限制了血管的擴(kuò)張。使用彈性蛋白酶后，可以降解彈力纖維，增加血管壁的順應(yīng)性，增加血管的擴(kuò)張程度，減少血管的痙攣。骨橋蛋白(OsteopontinOPN):可能促進(jìn)慢性腎衰竭機(jī)體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺內(nèi)膜的增生，損傷血管壁的OPN表達(dá)明顯增加，而正常對(duì)照動(dòng)物無(wú)變化。慢性腎衰竭機(jī)體的內(nèi)環(huán)境紊亂可能加重動(dòng)脈內(nèi)瘺吻合口的內(nèi)膜增生。還有報(bào)道誘導(dǎo)亞鐵血紅素氧化酶-1(HO-1)可能是保護(hù)動(dòng)靜脈瘺管通暢的指標(biāo)之一，由于HO-1基因的多態(tài)性，更長(zhǎng)鏈的GT重復(fù)序列，具有S/S基因型的HO-1和遠(yuǎn)紅外線治療可以提高瘺管的通暢率。遠(yuǎn)紅外線照射可以減輕血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的通過(guò)一氧化氮和氧自由基作用的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增生。2血管通路的臨床應(yīng)用研究2.1中央靜脈導(dǎo)管的研究進(jìn)展關(guān)于長(zhǎng)期滌綸套導(dǎo)管的臨床使用，近幾年國(guó)內(nèi)也不斷增加，主要原因是老年人和血管條件差的患者不斷增加，插管技術(shù)已經(jīng)提高，但是，導(dǎo)管使用維護(hù)仍然需要特別強(qiáng)調(diào)，國(guó)內(nèi)許多醫(yī)生對(duì)導(dǎo)管感染的認(rèn)識(shí)以及處理不規(guī)范，導(dǎo)致導(dǎo)管失用。使用長(zhǎng)期導(dǎo)管的患者，透析過(guò)程發(fā)現(xiàn)畏寒、發(fā)熱，高度懷疑導(dǎo)管內(nèi)感染，必須立即采血培養(yǎng)，檢查血象，同時(shí)靜脈使用廣譜抗菌素，待培養(yǎng)結(jié)果和藥敏情況調(diào)整用藥，使用抗菌素至少2～3周；MermelAL等[10]認(rèn)為，對(duì)于復(fù)雜性感染，比如伴有心內(nèi)膜炎、骨髓炎等，或者帶有皮下埋置球或盒的患者，必須延長(zhǎng)使用抗菌素的時(shí)間，甚至2個(gè)月。非復(fù)雜性導(dǎo)管感染，體溫正常后，或臨床急性感染癥狀控制后，可以采用抗菌素封管，一般時(shí)間不少于4周。以往有報(bào)道采用抗生素封管對(duì)比高濃度的枸櫞酸封管、或者抗菌素加枸櫞酸封管，以及其他抗菌物質(zhì)的封管；以便降低導(dǎo)管的感染率，延長(zhǎng)長(zhǎng)期導(dǎo)管的使用壽命，但是，對(duì)于長(zhǎng)期預(yù)防性使用抗菌素的不利影響一直有爭(zhēng)議，如藥物的毒性，細(xì)菌的耐藥性等；還要考慮藥物對(duì)機(jī)體的整體損害。許多作者研究觀察時(shí)間只有半年至一年，更長(zhǎng)的導(dǎo)管使用時(shí)間則需要進(jìn)一步評(píng)估。為了減少導(dǎo)管的感染率延長(zhǎng)使用壽命，有廠家開(kāi)發(fā)了一種特殊的“導(dǎo)管帽”，類似于肝素帽，但封閉導(dǎo)管腔后下次使用時(shí)，不需要卸下導(dǎo)管帽，只需消毒表面后直接連接血路管即可，因?yàn)閷?dǎo)管帽有一層特殊的封口膜，連接導(dǎo)管和注射器可以直接頂開(kāi)膜，血液透析結(jié)束后卸下管路后鹽水封管，不需要注入肝素，初步研究表明該導(dǎo)管帽可以保持使用至少一周。還有新開(kāi)發(fā)的一種長(zhǎng)期導(dǎo)管，導(dǎo)管頂端開(kāi)口為對(duì)稱“Z”型，減少導(dǎo)管貼壁造成血流不暢的機(jī)會(huì)，增加透析充分性。新型長(zhǎng)期留置導(dǎo)管的使用：目前國(guó)外已經(jīng)開(kāi)發(fā)研究了抗凝物外涂層的長(zhǎng)期留置導(dǎo)管，動(dòng)物插管研究表明可以大大減少導(dǎo)管在動(dòng)物體內(nèi)凝血和纖維蛋白鞘的形成。同時(shí)，導(dǎo)管外抗菌藥物涂層的抗感染導(dǎo)管已在臨床應(yīng)用。一些改良的滌綸套導(dǎo)管，如外接頭可以拆卸式的單根雙腔滌綸套導(dǎo)管更方便臨床使用，這類導(dǎo)管在手術(shù)留置時(shí)減少了皮下隧道部分的打折概率。對(duì)于導(dǎo)管的血流量評(píng)價(jià)，新型的血流量測(cè)定儀可以直接測(cè)定導(dǎo)管內(nèi)的血流量。長(zhǎng)期導(dǎo)管的失功能主要是纖維蛋白鞘和血栓形成，早些年Gray等[11]。對(duì)于導(dǎo)管外的纖維蛋白鞘采用經(jīng)皮血管腔內(nèi)纖維蛋白鞘剝脫術(shù)，即刻成功率達(dá)到89%～95.6%，30天通暢率達(dá)到52%～78%，手術(shù)后中位通暢時(shí)間32天；目前Reddy等[12]報(bào)道采用經(jīng)導(dǎo)管腔內(nèi)纖維蛋白鞘剝脫術(shù)，即刻成功率和30天通暢率達(dá)到100%，手術(shù)后中位通暢時(shí)間108.5天。2.2永久性動(dòng)靜脈瘺管的研究進(jìn)展自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺仍然是首選的最佳血管通路，我國(guó)、日本以及歐洲的大多數(shù)國(guó)家80%～90%的患者使用自體內(nèi)瘺。自體內(nèi)瘺的成熟標(biāo)準(zhǔn)是遵照“6“原則，即瘺管血流量＞600ml/min，動(dòng)脈化的靜脈血管直徑＞0.6cm，皮下深度＜0.6cm，血管邊界清晰可見(jiàn)；筆者建議再增加兩個(gè)“6”，就是手術(shù)4～6周后使用，可以供穿刺的血管至少6cm以上。由于美國(guó)移植血管搭橋內(nèi)瘺患者較多，在新版NKFKDOQI指南中[13]，討論移植血管的狹窄、血栓、感染等問(wèn)題的處理比較詳細(xì)。針對(duì)人造血管搭橋狹窄的處理國(guó)外相當(dāng)多的放射介入醫(yī)生開(kāi)展這項(xiàng)工作。移植內(nèi)瘺狹窄處理后的預(yù)后：在AVG狹窄成型術(shù)或手術(shù)修復(fù)后，各單位應(yīng)當(dāng)檢測(cè)瘺管的初級(jí)通暢率，合理的目標(biāo)如下：①血管成型術(shù)：病變部位治療后殘余狹窄小于30%，用于檢測(cè)狹窄的臨床或生理學(xué)參數(shù)應(yīng)當(dāng)恢復(fù)到最低正常范圍；②術(shù)后6個(gè)月的初級(jí)通暢率達(dá)到50%；外科手術(shù)修復(fù)后指標(biāo)：①用于檢測(cè)狹窄的臨床或生理學(xué)參數(shù)應(yīng)當(dāng)恢復(fù)到最低正常范圍；②術(shù)后1年的初級(jí)通暢率達(dá)到50%。上述瘺管狹窄的處理國(guó)外通常采用經(jīng)皮球囊擴(kuò)張術(shù)。JefreyH.等報(bào)道[14]，在自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺和移植血管內(nèi)瘺手術(shù)后采用一種含有同源的主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的發(fā)泡膠(Vascugel)，觀察65例患者，自體內(nèi)瘺31例，移植血管內(nèi)瘺34例，手術(shù)后4周，與安慰劑乳膠(19例)比較，瘺管吻合口增生明顯減少，傷口感染和血栓形成無(wú)差別。改進(jìn)瘺管和人造血管的吻合線和吻合技術(shù)，可以減少瘺管的內(nèi)膜增生性狹窄，提高通暢率。有作者報(bào)道30例人造血管內(nèi)瘺狹窄失功能的患者，采用經(jīng)皮球囊成型術(shù)+血管周圍藥物，隨訪一年，比對(duì)照組明顯延長(zhǎng)血管的使用壽命。Kakkos等[15]報(bào)道采用AngioJet新鮮血栓清除術(shù)，觀察研究GAVF261例次和AV內(nèi)瘺24例次的血管通路血栓形成患者，技術(shù)成功率98.2%；臨床成功率95.1%；隨訪結(jié)果:36.6%未再發(fā)生血栓，9%失敗改為手術(shù)治療，52.3%再發(fā)血栓重復(fù)治療。雖然兒童尿毒癥血液透析患者較少，但尿毒癥兒童的血管通路是最難的問(wèn)題之一，法國(guó)一個(gè)單位觀察統(tǒng)計(jì)分析了大量的臨床資料，報(bào)道20例兒童(年齡1～9歲)，制作內(nèi)瘺33例次，共進(jìn)行臨床干預(yù)41次，取得較好效果；為我們提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。如留置導(dǎo)管兒童采用特殊端口的細(xì)留置導(dǎo)管，兒童的永久血管通路可以采用動(dòng)脈血管的淺置技術(shù)供血液透析穿刺使用。3DOPPS研究有關(guān)血管通路研究的部分結(jié)果

DOPPsⅢ研究的結(jié)果也逐漸發(fā)表公布，其中部分內(nèi)容與血管通路有關(guān)。在維持性血液透析患者中，日本的自體內(nèi)瘺使用仍然達(dá)到91%，移植血管搭橋7%，而美國(guó)自體內(nèi)瘺使用仍然只有47%，移植血管使用28%，長(zhǎng)期導(dǎo)管使用為25%，比較前面兩期研究(AVF使用率24%，31%)有顯著提高。歐洲國(guó)家的自體內(nèi)瘺使用率大多數(shù)在70%～85%，許多歐洲國(guó)家和加拿大，導(dǎo)管使用增加2～3倍，長(zhǎng)期導(dǎo)管使用最多的國(guó)家是加拿大39%，最少的是日本2%。表1是11個(gè)國(guó)家的自體血管通路使用情況表111個(gè)國(guó)家的自體血管通路使用情況比國(guó)家日本意大利德國(guó)法國(guó)西班牙英國(guó)比利時(shí)新西蘭瑞典加拿大美國(guó)DOPPsI939084768270--------24DOPPsII9185838079696072585431DOPPsIII9183807470675777595047

總之，血管通路研究仍然是臨床上十分重要的問(wèn)題，國(guó)內(nèi)的血液透析患者逐漸累積增加，這方面的問(wèn)題也將日益突出，無(wú)法解決通路的部分患者可以轉(zhuǎn)為腹膜透析避開(kāi)通路問(wèn)題，如果這些患者不能或者不愿行腹膜透析呢？血液凈化治療的醫(yī)生應(yīng)該想方設(shè)法解決問(wèn)題，我們的任務(wù)仍然十分艱巨。參考文獻(xiàn)[1]Roy-ChaudhuryP,SukhatmeVP,CheungAK.Hemodialysisvascularaccessdysfunction:Acellularandmolecularviewpoint[J].JAmSocNephrol,2006,17:1112-1127.[2]CastierY,LehouxS,HuY.Characterizationofneointimallesionsassociatedwitharteriovenousfistulasinamousemodel[J].KidneyInt,2006,70:315-320.[3]DemberLM,KaufmanJS,BeckGJ,etal.Designofthedialysisaccessconsortium(DAC)clopidogrelpreventionofearlyAVfistulathrombosis[J].TrialClin,2005,2:413-422.[4]AsifA,GadaleanFN,MerrillD,etal.Inflowstenosisinarteriovenousfistulasandgrafts:Amulticenter,prospectivestudy[J].KidneyInt,2005,67:1986-1992.[5]ChiaraL,MarcoM,CristinaT,etal.ArteriovenousfistulapatencyinhemodialysispatientsroleofAdducingenes[J].ASNmeeting,2008,(Abstract).[6]MasakiT,RathiR,ZentnerG,etal.Inhibitionofneointimalhyperplasiainvasculargraftsbysustainedperivasculardeliveryofpaclitaxel[J].KidneyInt,2004,66:2061-2069.[7]KujiT,MasakiT,GotetiK,etal.Efficacyoflocaldipyridamoletherapyinaporcinemodelofarteriovenousgraftstenosis[J].KidneyInt,2006,69:2179-2185.[8]CastierY,BrandesRP,LesecheG,etal.p47phox-dependentNADPHoxidaseregulatesflow-inducedvascularremodeling[J].CircRes,2005,97:533-540.[9]KellyB,MelhemM,DesaiP,etal.PerivascularpaclitaxelpolymersreduceneointimalhyperplasiaandvenousstenosisinPTFEarteriovenousgrafts:Apossiblesolutionforhemodialysisvascularaccessdysfunction[J].JAmSocNephrol2004,15:25A.[10]MermelAL,FarrB,SherertzR.etal.guidelineforthemanegementofintravascularcatheter-relateinfecition[J].ClinInfectDis,2001,32:1249-1272.[11]GrayRJ,LevitinA,BuckD,etal.PercutaneousFibrinSheathStrippingvsTranscatheterUrokinaseInfusionforMalfunctioningWell-positionedTunneledCentralVenousHemodialysis