藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用

藥物對血液系統(tǒng)的

毒性作用藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用藥物可影響血液的形成和功能，產(chǎn)生血液毒性(hematotoxicity)。易感性：藥物進入機體，通過血液運輸，完成吸收、分布、代謝和排泄等過程，外周血液中的各種成分與藥物接觸的時機較多，容易受到損傷；同時，血液系統(tǒng)具有攜帶氧、維持血管完整性及參與機體免疫等重要的生理功能，并具有高速增殖分化的特性，因此血液系統(tǒng)對藥物毒性具有極高的易感性，使其比其他系統(tǒng)更容易受到藥物的損傷，是藥物毒性作用的重要靶器官。2藥害事件氨基比林與白細胞減少癥氨基比林是1893年合成的一種解熱鎮(zhèn)痛藥。1922～1934年，氨基比林作為一種新型的解熱鎮(zhèn)痛藥物流行于歐洲、美國，常被人們用于退熱、止痛。許多服過此藥的人出現(xiàn)口腔炎、發(fā)熱、咽喉痛等病癥，血象檢查發(fā)現(xiàn)粒細胞大量減少。自1931-1934年僅美國死于氨基比林引起白細胞減少癥的就有1981人，在歐洲死亡200余人。1938年美國取消氨基比林，1982年我國淘汰氨基比林注射液及片劑。3藥害事件“維C銀翹片〞事件2021年6月18日，香港方面?zhèn)鞒鲆荒敲葱侣?，呼吁市民不?yīng)購置或服用一種標(biāo)示為“維C銀翹片〞的口服產(chǎn)品，因為此產(chǎn)品可能含有多種未標(biāo)示及已被禁用的西藥成分〔非那西丁、氨基比林〕，服用后可能危害健康。維C銀翹片是最常見的一種專治感冒咳嗽、發(fā)熱等病癥的藥。醫(yī)管局的化驗結(jié)果顯示，該種產(chǎn)品含有兩種未標(biāo)識及已被禁用的西藥成分非那西丁和氨基比林，但在產(chǎn)品標(biāo)示的成分，包括VC,對乙氨基酚〔撲熱息痛：退燒緩解頭痛〕及馬來酸氯苯那敏〔撲爾敏：減少鼻黏液分泌緩解鼻塞〕并未被檢出。初步調(diào)查發(fā)現(xiàn)，病人從內(nèi)地購置該產(chǎn)品。非那西丁和氨基比林曾被用作止痛之用，但因其可引致嚴重副作用，已在香港禁售，非那西丁會引致溶血性貧血、變性血紅素血癥及硫血紅素血癥，氨基比林那么會引致粒性白血球缺乏癥。4藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用血液的生理功能運輸功能：運輸氧、二氧化碳和營養(yǎng)物質(zhì)，同時將組織細胞代謝產(chǎn)物、有害物質(zhì)等輸送到排泄器官排出體外。

緩沖作用：各種物質(zhì)的運輸可以使新陳代謝正常順利進行；血液本身可以緩沖某些理化因素的變化；通過血液運輸為機體調(diào)節(jié)系統(tǒng)提供必須的反響信息?！簿S持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)〕調(diào)節(jié)機體的功能：通過運輸體液調(diào)節(jié)物質(zhì)到達作用部位而完成。如：激素的全身性體灌調(diào)節(jié)作用。防御和保護作用：各類白細胞的作用，血漿球蛋白的作用，生理止血、凝血過程的發(fā)生，擴凝系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)的存在等均可以表達出血液的防御保護功能。藥物毒性通常影響血液系統(tǒng)的兩個方面：(1)紅細胞的攜氧功能(2)紅細胞、白細胞和血小板的生成5藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用原發(fā)毒性：一個或多個血液成分受到直接影響，血液系統(tǒng)作為藥物毒性作用的直接靶器官，通常為藥物的嚴重毒性作用。繼發(fā)毒性：藥物產(chǎn)生的次一級效應(yīng)影響血液系統(tǒng)，是其他組織受損或系統(tǒng)紊亂，間接影響血液成分的結(jié)果。由于血細胞可以反映出許多化學(xué)物質(zhì)對其他組織的局部或系統(tǒng)毒性作用，因此繼發(fā)毒性可能更為常見。6藥物對血液系統(tǒng)的

毒性作用一、血液系統(tǒng)的組成和血細胞的生成二、藥物的血液毒性三、藥物血液毒性評價血液系統(tǒng)的組成血液由血漿和懸浮于其中的有形成分—血細胞兩局部組成。血細胞包括紅細胞、白細胞和血小板。血漿中溶解有多種化學(xué)物質(zhì)。8血液系統(tǒng)的組成按容積計算，血漿占55%，其中包括：水〔91%〕、蛋白質(zhì)〔7%〕、脂質(zhì)〔1%〕、糖類〔0.1%〕、無機鹽類〔0.9%〕、代謝產(chǎn)物：尿素、肌酐、尿酸等。血漿9血細胞的功能紅細胞：運輸氧及二氧化碳，主要通過紅細胞中的血紅蛋白來實現(xiàn)。白細胞：分為粒細胞〔中性/嗜酸性/嗜堿性〕，單核細胞和淋巴細胞〔T/B/NK)三大類。白細胞是機體防御系統(tǒng)的重要組成局部，通過吞噬和產(chǎn)生抗體等方式來抵御和消滅入侵的病原微生物。中性粒細胞和單核細胞的吞噬和游走功能很強，可以通過毛細血管的內(nèi)皮間隙，從血管內(nèi)滲出，游走在組織間隙中，吞噬侵入的細菌、病毒、寄生蟲等病原體和換死的組織碎片。淋巴細胞為免疫細胞，參與機體的體液免疫和細胞免疫。血小板：參與止血凝血。10血細胞的生成包括血液細胞的形成與分化。造血器官的演變：卵黃囊造血—肝、脾、胸腺、淋巴結(jié)造血—骨髓造血出生后骨髓成為主要的造血器官，其他器官造血功能根本停止，但在特定應(yīng)激情況下，肝脾可再次恢復(fù)造血功能，成為髓外造血。血細胞的生成(hematopoiesis)1112血細胞的生成(hematopoiesis)干細胞〔StemCell〕是一種未充分分化，尚不成熟的細胞，具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，醫(yī)學(xué)界稱為“萬用細胞〞。干細胞在不斷分化的同時還能自我復(fù)制，保持自身數(shù)量相對恒定，是自我復(fù)制還是分化成為功能細胞，主要由于細胞本身的狀態(tài)和微環(huán)境因素所決定。造血干細胞是體內(nèi)各種血細胞的唯一來源，它主要存在于骨髓、外周血、臍帶血和胎盤組織中。具有多向分化能力，多能干細胞在特定造血微環(huán)境和多種因子調(diào)節(jié)下，沿髓系或淋巴細胞系分化，先分化為各類血細胞的祖細胞，再進一步定向分化為各類成熟血細胞。造血祖細胞具有增殖能力，但缺乏多向分化能力，只能向一個或幾個血細胞系定向分化，也成為定向干細胞。血細胞的生成(hematopoiesis)13血細胞的生成(hematopoiesis)紅細胞系粒細胞單核細胞系

嗜酸性粒細胞系噬堿性粒細胞系巨核細胞系淋巴細胞系14干細胞—祖細胞—原始細胞—幼稚細胞—成熟細胞血細胞的生成(hematopoiesis)15血細胞的產(chǎn)生過程需要一系列造血生長因子的參與和調(diào)節(jié)。造血生長因子(hemopoieticgrowthfactor,HGF)是一系列活性蛋白，作用于骨髓造血細胞上的相應(yīng)受體，促進其分化增殖和定向成熟。集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CFS)粒細胞集落刺激因子(G-CSF)單核—粒細胞集落刺激因子(GM-CSF)紅細胞生成素(EPO)干細胞因子(stemcellfactor,SCF)白細胞介素(interleukin,IL)(IL1-IL11)分別刺激不同階段造血細胞的活性，IL-3刺激所有髓系細胞。藥物對產(chǎn)生EPO的腎小管周細胞或產(chǎn)生IL-3/G-CSF/GM-CSF等造血生長因子的組織細胞產(chǎn)生毒性時，分別導(dǎo)致相應(yīng)血細胞生成障礙，因此某種血細胞譜系數(shù)目低于正常生理范圍可以提示特定的毒理學(xué)意義。血細胞的生成調(diào)節(jié)16藥物對血液系統(tǒng)的

毒性作用一、血液系統(tǒng)的組成和血細胞的生成二、藥物的血液毒性三、藥物血液毒性評價藥物的血液毒性對紅細胞的毒性高鐵血紅蛋白血癥/溶血性貧血/巨幼紅細胞性貧血和鐵粒幼紅細胞性貧血/毒物引起的低氧血癥對骨髓抑制對白細胞的毒性

粒細胞減少癥/藥源性白血病對血小板及止血功能的影響血小板減少癥和血小板功能障礙/出血性疾病18藥物對紅細胞的血液毒性紅細胞總量占循環(huán)血量的40-45%，作為運輸?shù)妮d體，主要負責(zé)氧和二氧化碳的運輸，并維持血液PH的穩(wěn)定。常見的化學(xué)物質(zhì)對紅細胞的毒性作用根本上可分為兩個類型，其結(jié)果均導(dǎo)致紅細胞運輸氧的能力降低：對血紅蛋白氧結(jié)合的競爭性抑制破壞紅細胞造成循環(huán)紅細胞數(shù)降低的藥源性貧血。19高鐵血紅蛋白血癥20血紅蛋白與氧親和力升高擴散到組織中的氧減少血紅蛋白與氧親和力下降擴散到組織中的氧增加氧解離曲線血紅蛋白中含二價鐵(Fe2+)對化學(xué)氧化極為敏感，可以失去一個電子變?yōu)槿齼r鐵(Fe3+)，這樣的血紅蛋白被稱為高鐵血紅蛋白(MetHb)，MetHb與氧的結(jié)合能力高于血紅蛋白，因此MetHb的增多可以減少組織中氧氣的擴散量，導(dǎo)致組織低氧血癥。正常人血MetHb僅占血紅蛋白總量的1%左右，并且較為恒定；21高鐵血紅蛋白血癥當(dāng)血中MetHb量超過1%時，稱為高鐵血紅蛋白血癥(methemoglobinemia)這種病癥會降低人體血液中攜帶氧氣的能力，令此癥患者血液顏色比正常人較深，甚至出現(xiàn)皮膚發(fā)紫/變藍(紫紺癥)，臨床有藍血人病之稱。22高鐵血紅蛋白血癥23葡萄糖-6-磷酸葡萄糖-6-磷酸鹽GSSGGSHNADPNADPHG-6-PD谷胱甘肽還原酶正常情況下，紅細胞內(nèi)的復(fù)原性谷胱甘肽(GSH)可保護紅細胞膜上含巰基的酶和血紅蛋白免受氧化劑的損害，GSH自身被氧化為氧化型谷胱甘肽(GSSH)，而葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)催化生成的NADPH又使GSSG復(fù)原為GSH。高鐵血紅蛋白血癥保護HB免受氧化劑損害，自身氧化24NADH-高鐵血紅蛋白還原酶紅細胞內(nèi)高鐵血紅蛋白復(fù)原為正常血紅蛋白最重要的途徑為NADH在NADH-高鐵血紅蛋白復(fù)原酶的作用下，通過細胞色素b5將電子傳遞給三價鐵離子。高鐵血紅蛋白血癥當(dāng)紅細胞內(nèi)血紅蛋白氧化作用超過抗氧化和復(fù)原能力100倍以上，MetHb迅速增多，引起高鐵血紅蛋白血癥。25高鐵血紅蛋白血癥α1α2β1β2血紅蛋白的四聚體具有穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，但與氧的親合能力很弱。當(dāng)氧和血紅蛋白分子中一個亞基血紅素鐵結(jié)合后，就會引起該亞基的構(gòu)象發(fā)生改變，這個亞基構(gòu)象的改變又會引起另外三個亞基相繼發(fā)生變化、整個血紅蛋白分子構(gòu)象的改變，會使所有亞基血紅素鐵原子的位置都變得適于與氧結(jié)合，血紅蛋白與氧結(jié)合的速度大大加快。26高鐵血紅蛋白血癥NADPH溶血性貧血—免疫溶血紅細胞的生成與破壞紅細胞的平均壽命約為120天。變形-脆性-破損，停滯在脾和骨髓中被巨噬細胞所吞噬。藥物引起的溶血性貧血是因藥物增加紅細胞的破壞速率。假設(shè)紅細胞生成速率>破壞速率，那么能自身代償，不發(fā)生貧血；否那么發(fā)生貧血。貧血是指單位容積循環(huán)血液內(nèi)的血紅蛋白量、紅細胞數(shù)和紅細胞壓積低于正常的病理狀態(tài)。藥源性溶血性貧血(drug-inducedhemolyticanemia,DHA)的發(fā)生主要包括免疫機制和非免疫機制〔氧化溶血〕27免疫性溶血藥物引起的免疫性溶血性貧血系指某些藥物通過免疫機制對紅細胞產(chǎn)生免疫性損傷多數(shù)與藥物劑量和療程無直接相關(guān)。α-甲基多巴—自身抗體型青霉素—半抗原型奎尼丁—免疫復(fù)合物型頭孢菌素—非特異型28溶血性貧血—免疫溶血藥物IgG或IgM抗體介導(dǎo)紅細胞表面的抗原紅細胞損傷溶血溶血性貧血—免疫溶血29溶血性貧血—免疫溶血30免疫復(fù)合物型〔代表藥物奎尼丁〕藥物首次與機體接觸時與血清蛋白結(jié)合形成抗原，刺激機體產(chǎn)生抗體，當(dāng)重復(fù)應(yīng)用該藥后，導(dǎo)致藥物-抗體(免疫)復(fù)合物吸附在紅細胞膜上并激活補體，破壞紅細胞，產(chǎn)生血管內(nèi)溶血，稱為免疫復(fù)合物型溶血性貧血。屬于此種類型的藥物多達10余種，但發(fā)生率都不高。主要有睇波芬、異煙肼、利福平、奎寧、奎尼丁、非那西丁、對氨水楊酸、柳氮磺吡啶及胰島素等。溶血性貧血—免疫溶血31溶血性貧血-氧化溶血氧化溶血正常情況下機體通過保護機制使紅細胞免受氧化損傷，主要有NADH-高鐵血紅蛋白復(fù)原酶、超氧化物歧化酶以及谷胱甘肽通路等。某些外源性物質(zhì)表現(xiàn)出加強氧化復(fù)原反響并影響細胞正常防御機制的能力，與血紅蛋白之間的反響導(dǎo)致自由基形成，使血紅蛋白、巰基酶及紅細胞膜上某些蛋白質(zhì)發(fā)生變性反響，誘發(fā)紅細胞氧化損傷通常只有在外源性物質(zhì)暴露劑量很高或有害產(chǎn)物分解代謝缺乏的情況下才會打破保護機制發(fā)生明顯的氧化損害，如果細胞自身的保護機制存在缺陷那么更容易發(fā)生。嚴重程度取決于藥物劑量。一般在用藥2—3天后發(fā)生血管內(nèi)溶血，停藥7—10天開始緩解。32NADH-高鐵血紅蛋白還原酶葡萄糖-6-磷酸葡萄糖-6-磷酸鹽GSSGGSHNADPNADPHG-6-PD谷胱甘肽還原酶溶血性貧血-氧化溶血蠶豆病〔6-磷酸葡萄糖脫氫酶〔G-6-PD〕缺乏癥〕：有的人在食用或接觸過蠶豆后會突發(fā)寒戰(zhàn)、高熱、面色蒼白、腰酸背痛、氣促、乏力、煩躁、亦可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道病癥。33因G6PD的缺陷不能提供足夠的NADPH以維持復(fù)原型谷胱甘肽的復(fù)原性，在遇到蠶豆中某種因子后更誘發(fā)了紅細胞膜被氧化，紅細胞膜上的磷脂分子中的不飽和脂肪酸氧化生成過氧化脂質(zhì)，損害細胞膜。G-6-PD有保護正常紅細胞免遭氧化破壞的作用，新鮮蠶豆是很強的氧化劑，當(dāng)G-6-PD缺乏時那么紅細胞被破壞而致病，

這種病多見于兒童，男性患者約占90%以上。溶血性貧血-氧化溶血34溶血性貧血-氧化溶血硫化血紅蛋白(sulfhemoglobin)生成是藥物氧化損傷性溶血的共同特征，氧化變性的血紅蛋白溶解性降低，形成一種稱為海因茨體(Heinzbody)的包涵體，結(jié)合在細胞膜外表，它是紅細胞受到氧化損傷的標(biāo)志。硫化血紅蛋白不能逆轉(zhuǎn)為血紅蛋白，只能被脾臟去除。35氧化溶血的幾種情況36巨幼紅細胞性貧血37巨幼紅細胞性貧血(megaloblasticanemia)是由于DNA合成障礙引起的一組貧血。藥源性巨幼貧主要由干擾葉酸和VitB12吸收和利用的藥物以及抗代謝藥等引起。如長期應(yīng)用苯妥英鈉、甲氨蝶呤等影響葉酸的吸收與利用。鐵粒幼紅細胞性貧血38毒物引起的低氧血癥一氧化碳和血紅蛋白的親和力比氧要高200-250倍，結(jié)合形成碳氧血紅蛋白，直接抑制氧和血紅蛋白結(jié)合，碳氧血紅蛋白本身無攜氧功能，還能阻礙氧合血紅蛋白解離，引起低氧血癥。39毒物引起的低氧血癥皮膚呈櫻桃紅色劇烈頭痛——惡心、嘔吐、氣促——暈厥無力——昏迷、死亡。處理：立即吸氧，以促進細胞呼吸和碳氧血紅蛋白的去除，直至病癥消失，嚴重中毒者應(yīng)考慮高壓氧艙治療。注意要早期糾正血糖水平的異常以防止神經(jīng)細胞受損。40毒物引起的低氧血癥氰化物和硫化氫中毒與線粒體內(nèi)膜呼吸鏈中的細胞色素氧化酶的三價鐵離子結(jié)合，阻止其復(fù)原成二價鐵，導(dǎo)致傳遞電子的氧化過程中斷，細胞因缺氧而內(nèi)窒息。中樞神經(jīng)系統(tǒng)最敏感，大劑量中毒常發(fā)生閃電式昏迷和死亡。臨床首要是吸氧、常用的搶救方法是靜脈注射硫代硫酸鈉。41骨髓抑制血液系統(tǒng)旺盛的增殖和再生能力：100-300萬/秒。對細胞生長、DNA合成和有絲分裂有不良影響的藥物容易影響造血細胞。42可以作用于個別細胞系或細胞分化中的某些階段，也可能對所有造血細胞產(chǎn)生毒性作用——血細胞數(shù)量及功能改變。血小板減少、粒細胞減少、全血細胞減少。分裂增殖迅速的組織也會以同樣方式受到影響，如真皮細胞、胃腸道細胞等。藥物引起的骨髓抑制可逆性、永久性血小板減少所致出血、貧血引起皮疲勞或心血管和呼吸系統(tǒng)生理指標(biāo)改變、粒細胞減少導(dǎo)致各種炎癥易感性提高等。假設(shè)藥物造成的骨髓損傷涉及髓系，首先可出現(xiàn)血小板減少性出血，那么存在高度威脅生命的內(nèi)出血危險；最嚴重損傷時導(dǎo)致再障，紅骨髓減少，代之以脂肪髓，造血功能衰竭，全血細胞減少。發(fā)生率不到百萬分之五，病死率達50%，生存期中位數(shù)90天。臨床主要用血小板、白細胞計數(shù)等手段評價藥物的骨髓抑制作用。43藥物引起的骨髓抑制44藥物引起的骨髓抑制劑量依賴性短期長期非劑量依賴性藥物主要作用于較成熟干細胞，因骨髓仍保留一定量的多能干細胞，停藥后造血功能較易恢復(fù)。不僅作用于進入增殖周期的干細胞，還作用于非增殖周期的干細胞，導(dǎo)致較難恢復(fù)的長期骨髓抑制。與劑量關(guān)系不大，與體質(zhì)特異性有關(guān)，常導(dǎo)致持續(xù)的骨髓抑制。抗腫瘤藥物：阿糖胞苷、甲氨蝶呤等骨髓抑制是腫瘤化療中最常見的主要限制性毒性反響骨髓的抑制程度根據(jù)WHO分為0～Ⅳ級45級別白細胞血紅蛋白血小板0級≥4.0×109/L≥110g/L≥100×109/LⅠ級(3.0～3.9）×109/L95～100g/L(75～99)×109/LⅡ級(2.0～2.9)×109/L80～94g/L(50～74)×109/LⅢ級(1.0～1.9)×109/L65～79g/L(25～49)×109/LⅣ級(0～1.0)×109/L<65g/L<25×109/L白細胞受影響最大，尤其是中性粒細胞；隨著劑量的增大和時間的延長，血小板、紅細胞也會受影響。白細胞減少到1.0×109/L以下，特別是粒細胞低于0.5×109/L，持續(xù)5天以上，患者發(fā)生嚴重感染幾率大大提高，且病情嚴重。

血小板數(shù)低于50×109/L，特別是低于25×109/L那么有出血危險，可發(fā)生腦出血、胃腸道出血等。藥物對細胞各周期的影響46骨髓抑制相對較輕，恢復(fù)較快。氯霉素強效抗生素，但由于引起骨髓抑制等嚴重不良反響，已被頭孢菌素等其他抗生素所替代，極少用于全身性感染治療。可引起劑量相關(guān)的可逆性血細胞減少，常為紅細胞減少，也可伴有白細胞和血小板減少；有時會出現(xiàn)全血細胞減少或開展為粒細胞性白血病，氯霉素在抑制細菌蛋白質(zhì)合成的同時也抑制了宿主骨髓細胞線粒體蛋白的合成。引起與用量和療程無關(guān)的再障罕見〔2-4/10萬〕，病死率高達50%，為特異質(zhì)反響?？赡苁且驗楣撬柙煅毎嬖谶z傳代謝缺陷，對氯霉素敏感所致。47有機溶劑苯中毒可致再生障礙性貧血接觸高于50-70ppm的苯可導(dǎo)致白細胞減少，以淋巴細胞最敏感，主要是苯的代謝產(chǎn)物，能夠作用于造血祖細胞，抑制其DNA和RNA的合成，并損害染色體。急性苯中毒多為誤服或急性吸入含苯的有機溶劑所致，這些有機溶劑包括油漆、稀料、工業(yè)膠水等。慢性苯中毒是長期吸入低濃度苯及代謝產(chǎn)物酚類所致。急性中毒主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制病癥。輕者酒醉狀，伴惡心、嘔吐、步態(tài)不穩(wěn)、幻覺、哭笑失常等表現(xiàn)。重者意識喪失、肌肉痙攣或抽搐、血壓下降、瞳孔散大，可因呼吸麻痹死亡。慢性中毒主要影響造血系統(tǒng)。48對白細胞的毒性粒細胞減少癥約占藥源性血液病中的40%。中性粒細胞和單核細胞在炎癥反響與宿主防御中具有重要作用。影響中性粒細胞和單核細胞的藥物可能會引起感染。49級別白細胞0級≥4.0×109/LⅠ級(3.0～3.9）×109/LⅡ級(2.0～2.9)×109/LⅢ級(1.0～1.9)×109/LⅣ級(0～1.0)×109/L粒細胞減少癥應(yīng)考慮適當(dāng)應(yīng)用抗菌藥物預(yù)防感染，一旦出現(xiàn)發(fā)熱應(yīng)立即給予廣譜高效抗生素治療。對白細胞的毒性50對白細胞的毒性藥源性白血病腫瘤化療藥、氯霉素及苯等通過骨髓損傷，在特定條件下可能會導(dǎo)致白血病，以急性髓性白血病(AML)居多，其次是骨髓增生異常綜合癥(MDS)。潛伏期1-20年發(fā)病前有較長時間的貧血、白細胞減少或MDS血液學(xué)改變。一旦發(fā)生，病情迅速，對常規(guī)治療反響差，預(yù)后不良，生存期短。腫瘤生物學(xué)過程復(fù)雜，發(fā)病機制較多樣，其中以細胞遺傳學(xué)異常，特別是與5號和7號染色體的缺失有關(guān)。51對血小板及止血功能的影響血小板減少癥和血小板功能障礙血小板生成減少/破壞增加。抗增殖劑如腫瘤化療藥對造血祖細胞特別是髓系造血干細胞的損傷，導(dǎo)致血小板生成減少并不少見。某些藥物通過免疫介導(dǎo)機制使血小板抗體生成，血小板破壞增多，導(dǎo)致血小板減少。青霉素——半抗原形成奎尼丁——誘導(dǎo)血小板膜糖蛋白上新麥角固醇〔抗原決定簇〕引起抗體反響。阿昔單抗——誘導(dǎo)血小板膜糖蛋白抗原決定簇暴露與天然抗體作用。52出血性疾病53合成需要VitK的參與。出血性疾病滅活凝血因子靜脈抗凝劑—肝素。預(yù)防和治療急性血栓形成。促進纖維蛋白溶解纖溶劑將無活性的纖溶酶轉(zhuǎn)化為有活性的纖溶酶，降解纖維蛋白和纖維蛋白原，限制血栓增大和溶栓。藥效主要是溶解病理性血栓，但也能溶解血液中游離的纖維蛋白原，影響正常凝血，引起出血。鏈激酶、尿激酶危險性相對較高。阿尼普酶、t-PA等對血凝塊中的纖維蛋白有選擇性，危險性較小。54含絲氨酸的凝血因子及凝血酶?！步z氨酸蛋白酶〕藥物對血液系統(tǒng)的

毒性作用一、血液系統(tǒng)的組成和血細胞的生成二、藥物的血液毒性三、藥物血液毒性評價藥物血液毒性評價鑒于造血過程的復(fù)雜性和血液成分所執(zhí)行的重要功能，評價新藥對血液系統(tǒng)的