膠質(zhì)瘤的優(yōu)化治療

膠質(zhì)瘤的優(yōu)化治療

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的優(yōu)化治療

山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院

特需科李明煥

2016-4-232024/1/42TMZ治療GBM的療效及安全性中位PFS：6.9m，中位生存：14.6m同步放化療3-4級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率僅為7%.2024/1/43EORTC26981/NCICEORTC26981/NCIC入組人群新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤18–70歲（TMZ+RT組：平均57歲）WHO體力狀態(tài)評(píng)分0-2（TMZ+RT組：0-1/2為87%/13%）活檢或手術(shù)后6周內(nèi)2024/1/44不同腫瘤特征、臨床特征患者何進(jìn)一步優(yōu)化治療使得更多臨床獲益？?jī)?yōu)化治療2024/1/45老年GBM患者的治療啟動(dòng)放療/化療的時(shí)機(jī)延長(zhǎng)輔助化療的臨床獲益MGMT未甲基化者治療老年-GBM研究TMZvs標(biāo)準(zhǔn)放療vs低分割放療在大于60歲GBM人群的研究---Nordic隨機(jī)對(duì)照III期研究.NordicClinicalBrainTumourStudyGroup(NCBTSG).LancetOncol.

2012Sep;13(9):916-26.2024/1/46theNordicrandomised,phase3trial2024/1/47342patients,ofwhom291wererandomisedacrossthreetreatmentgroupsRT34Gy/10fn=98+25TMZ（5/28X6）n=93+2651ofwhomwererandomisedacrossonlytwogroupsRT60Gy/30fn=100PatientswithnewlydiagnosedglioblastomawererecruitedfromAustria,Denmark,France,Norway,Sweden,Switzerland,andTurkey.Nordic結(jié)果年齡>60歲OS:TMZvs標(biāo)準(zhǔn)RT(8·3m

vs

6·0m,;p=0·01),TMZvs低分割RT(7·5mHR,p=0·24).年齡>70歲OS：

TMZvs

標(biāo)準(zhǔn)RTHR=0·35,p<0·0001;低分割RT

vs

標(biāo)準(zhǔn)RTHR=0·59,p=0·02).2024/1/48Nordic結(jié)果接受TMZ化療者：

MGMT甲基化vs

非甲基化(OS:9·7m

vs

6·8m;p=0·02)。接受放療者：

MGMT甲基化vs

非甲基化(HR0·97;p=0·81).2024/1/49

Treatmentofelderlypatientswithglioblastoma:

asystematicevidence-basedanalysis.系統(tǒng)回顧分析了2005-2013年間，老年患者接受單獨(dú)TMZ或單獨(dú)放療的研究，并考慮MGMT狀態(tài)。結(jié)論支持單獨(dú)使用低分割放療或單獨(dú)使用TMZ作為老年患者的治療選擇。在MGMT啟動(dòng)子甲基化人群，TMZ可能較單獨(dú)放療更受益。2024/1/410老年GBM治療

推薦JAMANeurol.

2015評(píng)估TMZ標(biāo)準(zhǔn)治療vs.大分割放療+TMZ輔助化療用于老年新診斷GBM患者的療效及耐受性:一項(xiàng)單中心的回顧性分析PatriziaCiammella,A.Podgornii,M.Galeandro,A.Pisanello,A.Botti,C.Iotti;老年患者(>65y)通常不能耐受聯(lián)合治療？2024/1/411研究設(shè)計(jì)2024/1/412（N=83）年齡＞65歲新診斷的GBM患者曾接受手術(shù)切除或活檢中位KPS為80回顧性分析研究終點(diǎn)：中位OS、PFS/患者耐受性TMZ標(biāo)準(zhǔn)治療組放療劑量：60GY/30次大分割放療+TMZ輔助化療劑量25GY/5次中位隨訪14.9個(gè)月患者特征平均年齡是70歲(65-82歲)39例女性(46%)和44例男性(54%)50例患者接受全切手術(shù)，8例患者部分切除，25例患者僅接受活檢2024/1/413TMZ標(biāo)準(zhǔn)治療方案較

放療+TMZ輔助化療顯著改善生存2024/1/414P=0.035P=0.055直至數(shù)據(jù)分析時(shí)，83例患者中已有75例死亡，其中71例是因疾病進(jìn)展而死亡Stupp：中位PFS：6.9m，中位生存：14.6mTMZ標(biāo)準(zhǔn)方案治療老年患者

耐受性較好3-4級(jí)血液學(xué)毒性TMZ標(biāo)準(zhǔn)治療方案組N(%)中性粒細(xì)胞減少3（4%）血小板減少8（10%）2024/1/415所有患者都完成了規(guī)定的療程，無患者出現(xiàn)臨床急性危重事件。和預(yù)期一樣，TMZ標(biāo)準(zhǔn)治療方案組常見的3-4級(jí)血液學(xué)毒性分別為中性粒細(xì)胞減少（n=3）和血小板減少（n=8）結(jié)論TMZ標(biāo)準(zhǔn)治療方案對(duì)于老年（≥65歲）GBM患者是可耐受且能帶來更多生存獲益的方案2024/1/41640Gy0K?短期40Gy放療聯(lián)合TMZ

vs標(biāo)準(zhǔn)放療聯(lián)合TMZ：AINO多中心回顧性研究(ItalianAssociationofNeuro-Oncology).JNeurooncol.2015Nov;125(2):359-67.2024/1/41740Gy0K?≥65years,新診斷的GBM，ECOGPS0-2,輔助治療使用RTplusTMZ.入組237例;平均年齡71歲。10%患者經(jīng)歷了3-4級(jí)血液毒性。2024/1/418mOS60Gy(166)19.4p=0.0240Gy(71)13.8MGMT甲基化組21.2p<0.001MGMT未

甲基化組13.6全切組17.7p=0.02部分切組16.1Inelderlypatientsingoodclinicalconditiontreatedwithconcomitanttreatment,standard-courseirradiationmightbemoreeffectivethanshort-courseirradiation.2024/1/419NCCN①②③AgedGBM思考

是否接受聯(lián)合治療年齡KPS/ECOGMGMT放療劑量2024/1/420優(yōu)化治療2024/1/421啟動(dòng)放療/化療的時(shí)機(jī)更早使用TMZ獲益Stupp方案基礎(chǔ)上術(shù)后早期使用TMZ-來自中國(guó)的II期多中心研究2024/1/422術(shù)后早期使用TMZ2024/1/4232024/1/424術(shù)后早期使用提高OS2024/1/425GroupA:Stupp方案GropeB:Stupp方案+術(shù)后早期使用TMZ總生存率術(shù)后早期加用TMZ的不良事件發(fā)生率與Stupp方案相似2024/1/426結(jié)論Stupp方案基礎(chǔ)上術(shù)后早期使用TMZ顯著提高GBM患者的總生存率，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。2024/1/427一項(xiàng)基于加州大學(xué)舊金山分校的研究分析：接受TMZ化療的新診斷GBM患者啟動(dòng)放療時(shí)機(jī)的影響放療時(shí)機(jī)研究2024/1/42829術(shù)后放療等待時(shí)間與生存期的關(guān)系

人群：GBM，年齡60歲，KPS＝70，全切，放療劑量60GyIrwinC,etal.JNeurooncol.2007Dec;85(3):339-343.手術(shù)至放療的間隔（周）中位生存期（周）生存時(shí)間損失周25804544649984711104414研究介紹研究方法：納入2004年到2010年間207例成人幕上的GBM患者，均接受放療和TMZ化療，Cox風(fēng)險(xiǎn)模型被用來評(píng)估不同的放療時(shí)機(jī)與OS、PFS的相關(guān)性手術(shù)和放療之間的平均間隔時(shí)間為29.5天（7-89天）2024/1/430適當(dāng)延遲放療（30-34天）顯著改善生存2024/1/431手術(shù)-放療時(shí)間間隔：（30-34天）vs.（＜29天）OS降低死亡風(fēng)險(xiǎn)42%降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)45%PFSHR=0.58，P＜0.02HR=0.55，P＜0.001而更長(zhǎng)時(shí)間的延遲較早期放療則無顯著獲益2024/1/432手術(shù)-放療時(shí)間間隔：（＞34天）vs.（＜29天）OS降低死亡風(fēng)險(xiǎn)11%降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)24%PFSHR=0.89，P=0.54HR=0.76，P=0.14適當(dāng)?shù)难舆t啟動(dòng)放療時(shí)機(jī)（30-34天），可現(xiàn)實(shí)改善GBM患者生存RadiationTooEarly

MayBeDetrimental?術(shù)后的乏氧和水腫可能降低術(shù)區(qū)的放射敏感性。術(shù)后腫瘤腔的縮小在4周內(nèi)持續(xù)發(fā)生，術(shù)后早期的放療可能包含了較大的放療范圍，放射損傷可能較大。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，放療啟動(dòng)較早能導(dǎo)致較高的腦損傷發(fā)生率。2024/1/4332024/1/434延長(zhǎng)輔助化療的臨床獲益來自單中心連續(xù)接診的100例GBM患者的臨床經(jīng)驗(yàn)----關(guān)于延長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)Stupp方案中TMZ輔助化療周期的建議延長(zhǎng)化療周期研究ManuelaCaroli,M.Minichiello,A.DiCristofori,G.Lanfranchi,G.Bertani,G.Carrabba,P.Rampini;2024/1/435研究設(shè)計(jì)患者數(shù)：100例入選標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)證實(shí)為新診斷的GBM患者接受手術(shù)或活檢治療接受TMZ同步放化療和輔助化療未完成預(yù)定周期的患者排除在外治療方案所有患者確診后接受手術(shù)或活檢治療，后給予TMZ同步放化療（具體同標(biāo)準(zhǔn)Stupp方案）后續(xù)的輔助化療階段，第1-5天，150mg/m2/天，第6-10天，75mg/m2/天，每28天一個(gè)周期，共計(jì)12個(gè)周期2024/1/436患者特征男性60例，女性40例中位年齡為61歲中位KPS：70（40-100）92例接受了手術(shù)治療，其中全切為57例，部分切除為35例，8例接受活檢最終有95例患者數(shù)據(jù)納入分析，其中63例為MGMT啟動(dòng)子甲基化患者，32例為MGMT啟動(dòng)子未甲基化患者2024/1/437延長(zhǎng)TMZ輔助化療周期可延緩疾病進(jìn)展2024/1/438n=63n=32Stupp：中位PFS：6.9m，中位生存：14.6m延長(zhǎng)TMZ輔助化療周期

可提高患者生存獲益2024/1/439延長(zhǎng)TMZ輔助化療周期，可以改善GBM患者的TTP和OSMGMT狀態(tài)？延長(zhǎng)使用TMZ輔助治療的長(zhǎng)期結(jié)果隨訪(SV3Study).ClinOncol(RCollRadiol).2015Aug;27(8):486-7.2024/1/440研究結(jié)果55例患者納入研究，中位的診斷年齡為60歲。中位輔助化療周期數(shù)目為10（7-32），PS狀態(tài)0/1占81.1%.中位PFS13m，中位OS18.5m。其中77.4%不得不停止延長(zhǎng)的TMZ輔助治療，其中主要原因?yàn)槟[瘤進(jìn)展（62.3%）。39.6%接受大于2周期的減量化療由于血小板減少。本研究支持對(duì)于治療有效的患者，持續(xù)的、超過6周期的TMZ輔助化療。2024/1/441延長(zhǎng)輔助治療的思考類似于其他轉(zhuǎn)移性腫瘤維持治療的概念。（我們認(rèn)為GBM是切除不干凈的）采用最有效的藥物持續(xù)治療，最大化抗腫瘤活性理想的持續(xù)治療藥物：高效，低毒，患者耐受性好，患者依從性好尤其是對(duì)于MGMT甲基化者，治療有效者，TMZ長(zhǎng)程治療更可能獲益。2024/1/4422024/1/443MGMT未甲基化者治療研究背景甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)，是DNA修復(fù)的關(guān)鍵性酶，它的活性形成了對(duì)烷化劑治療的耐藥。MGMT啟動(dòng)子的甲基化可以使之表觀基因型靜化而對(duì)化療敏感。但是大約55%-65%新診斷的惡性膠質(zhì)瘤沒有被甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化。2024/1/4442024/1/445研究介紹研究背景：TMZ改善了GBM患者的生存，但是其中MGMT未甲基化患者卻沒有得到明顯獲益，這類患者在GBM比例中高達(dá)59%2024/1/446FromdatabaseofChibaCancerCenterOS（月）生存率TMZ治療MGMT甲基化GBM患者的OS生存率TMZ治療MGMT未甲基化GBM患者的OSOS（月）高劑量放療和替莫唑胺對(duì)MGMT未甲基化惡性膠質(zhì)瘤原發(fā)病灶控制的協(xié)同效應(yīng)T.Iuchi,R.Hara,K.Hatano,S.Yokoi,M.Itami,S.Hirono,Y.Hasegawa,T.SakaidaTMZrelated48群體化的增加照射劑量并不獲益

多數(shù)研究表明，常規(guī)放療總劑量大于60Gy，尚未顯現(xiàn)益處。ChanJL,etal.JClinOncol2002;20:1635-1642.IMRT推量（患者數(shù)）中位生存期（月）1年生存率（%）70Gy（n=20）13.960.580Gy（n=55）12.950.190Gy（n=34）11.747.1Chan等采用IMRT推量至70-90Gy,未見獲益研究設(shè)計(jì)2024/1/449研究終點(diǎn)：原發(fā)病灶進(jìn)展時(shí)間N=77新診斷、病理證實(shí)GBM患者臨床診斷無CSF傳播MGMT未甲基化N=127傳統(tǒng)放療組：PTV-1=GTV+20mm2.0GyX30PTV-2=FLIAR-high2.0GyX20高劑量放療組：PTV-1=GTV+5mm8.5GyX8PTV-2=GTV+20mm5.0GyX8PTV-3=FLIAR-high4.0GyX8N=50C組：無TMZ化療T組：TMZ化療N=23N=27HT組：TMZ化療H組：無TMZ化療N=60N=17化療方案同步：75mg/m21-42天輔助：150-200mg/m21-5天患者特征2024/1/450C組T組H組HT組年齡（平均；范圍）57；6-7368；16-8565；39-6962；37-84性別（女/男）7/1610/179/820/40KPS（%平均；范圍）60;30-10060;40-10070;50-10070;20-100腫瘤體積（平均cc；范圍）52.4；5.6-132.531.0；8.4-170.632.9；11.7-88.133.9；2.3-138.7切除程度（<95%/≥95%）1/20*14/138/939/21*有2例沒有數(shù)據(jù)，原因是術(shù)后72h內(nèi)沒有進(jìn)行MRI復(fù)查C組中切除程度≥95%的比例只有4.8%，低于其余各組T組(51.9%)、H組(47.1%)和HT組(65.0%)。除此之外，其他的基線特征相當(dāng)。研究結(jié)果

TMZ化療聯(lián)合高劑量放療組PFS顯著提高2024/1/451不同治療組的原發(fā)病灶進(jìn)展時(shí)間HT組原發(fā)病灶進(jìn)展時(shí)間（月）概率T組H組C組C組T組H組HT組中位PFS(月)5.87.48.2未達(dá)到常規(guī)放療(C組)中加入TMZ化療(T組)，并沒有改善腫瘤的控制(RR:1.5，P=0.279)，單獨(dú)高劑量放療組(H組)與C組比較同樣沒有顯示改善腫瘤控制(RR:1.4，P=0.355)。然而，當(dāng)高劑量放療中加入TMZ化療(HT組)時(shí)，有明顯獲益(RR:4.6，P=0.0001)。HT組的PFS與T組(RR:3.2，P=0.0009)和H組(RR:3.1，P=0.005)比較有顯著提高。研究結(jié)果—單因素分析

TMZ化療聯(lián)合高劑量放療是預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子2024/1/452年齡＜60歲vs.≥60歲男性vs.女性KPS≥70%vs.＜70%腫瘤體積＜30ccvs.≥30cc切除程度≥95%vs.＜95%TMZ與高劑量放療vs.其他RRP(95%CI)0.790.360（0.47-1.32）1.230.446（0.72-2.18）0.790.362（0.47-1.32）0.87 0.615（0.50-1.48）2.310.002（1.37-3.94）3.71＜0.0001（2.11-6.90）結(jié)論在MGMT未甲基化惡性膠質(zhì)瘤患者中，高劑量放療可以使腫瘤細(xì)胞對(duì)TMZ敏感，而不是常規(guī)放療。對(duì)于這一抗化療藥的GBM群體而言，高劑量放療和TMZ化療的協(xié)同效應(yīng)是一種新的選擇，病情可能得到更好的控制。2024/1/453MGMT未甲基化的人群RandomizedmulticenterGLARIUStrialBev+IRI+RTvsTMZ+RT2024/1/454GLARIUStrial2024/1/455182名新診斷的、MGMT未甲基化GBM隨機(jī)2:1分組貝伐單抗∕伊立替康-替莫唑胺60Gy/30fRT貝伐單抗10mg/kg和伊立替康125mg/m

q2w相同劑量貝伐單抗維持標(biāo)準(zhǔn)Stupp方案研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：隨機(jī)后6個(gè)月PFS(PFS-6)根據(jù)McDonald標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估研究期望得到PFS從替莫唑胺組的40%提高到貝伐珠單抗/伊立替康組的65%次要終點(diǎn)：PFS、OS、激素使用、毒性二線治療PFS、生活質(zhì)量2024/1/456GLARIUS：基線特征2024/1/457總計(jì)(n=170)BEV/IRI(n=116)TMZ(n=54)性別，n(%)男性114(67.1%)80(69.0%)34(63.0%)女性56(32.9%)36(31.0%)20(37.0%)中位年齡(歲)(范圍)56(25-78)初始KPS，n(%)90-100%134(78.8%)90(77.5%)44(81.5%)70-80%34(20.0%)25(21.6%)9(16.7%)未完成2(1.2%)1(0.9%)1(1.9%)切除術(shù)程度，n(%)開放性活檢2(1.2%)02(3.7%)局部切除85(50.0%)58(50.0%)27(50.0%)完全切除83(48.8%)58(50.0%)25(46.3%)HerringerU,etal.2013ASCOAbstractLBA2000.GLARIUS：PFS2024/1/4585.999.741.000.750.500.250.000612182430貝伐珠單抗/伊立替康(n=116)6個(gè)月PFS：79.6%替莫唑胺(n=54)6個(gè)月PFS：41.3%HR=0.3095%CI=0.19-0.48P<0.00