2024年第1號(hào) 流行性感冒病毒核酸檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2023年修訂版）

——附件8腫瘤標(biāo)志物類定量檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2023年修訂版）本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)腫瘤標(biāo)志物類定量檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門提供參考。本指導(dǎo)原則是對(duì)腫瘤標(biāo)志物類定量檢測(cè)試劑的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。一、適用范圍腫瘤標(biāo)志物類定量檢測(cè)試劑是指利用各種方法學(xué)對(duì)人血清、血漿或其他體液中的腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行體外定量分析的試劑。從方法學(xué)考慮，本指導(dǎo)原則主要指利用基于抗原抗體反應(yīng)原理的免疫學(xué)方法對(duì)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行定量檢測(cè)的體外診斷試劑，如酶聯(lián)免疫法、化學(xué)發(fā)光法等，而不包括組織受體檢測(cè)、生物化學(xué)方法、免疫組化染色法、分子生物學(xué)方法類檢測(cè)試劑，有利之處可參考執(zhí)行。本指導(dǎo)原則僅適用于對(duì)惡性腫瘤患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)以輔助判斷疾病進(jìn)程或治療效果的定量檢測(cè)試劑注冊(cè)申請(qǐng)和變更注冊(cè)申請(qǐng)的情形，如產(chǎn)品用于其它用途,應(yīng)根據(jù)相關(guān)用途開展相關(guān)臨床研究。本指導(dǎo)原則針對(duì)腫瘤標(biāo)志物類定量檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料中的部分內(nèi)容進(jìn)行撰寫，其他未盡事宜應(yīng)當(dāng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》等相關(guān)法規(guī)要求。二、注冊(cè)審查要點(diǎn)（一）監(jiān)管信息1.產(chǎn)品名稱2.分類依據(jù)684（二）綜述資料建議申請(qǐng)人對(duì)以下幾方面內(nèi)容進(jìn)行著重介紹：腫瘤標(biāo)志物類定量檢測(cè)試劑的通用名稱及確認(rèn)依據(jù)，明確產(chǎn)品的管理類別及分類編碼。（三）非臨床資料腫瘤標(biāo)志物類定量檢測(cè)試劑，還分析性能研究注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)采用在符合質(zhì)量管理體系的環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行所有分析性能研究，包括具體研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。分析性能研究試驗(yàn)方法可參考《定量檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》、美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)批準(zhǔn)指南（CLSI-EP）等國(guó)內(nèi)外有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的指導(dǎo)原則進(jìn)行。腫瘤標(biāo)志物類定量檢測(cè)試劑的分析性能一般包括樣本穩(wěn)定性，適用的樣本類型，校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值，正確度，精密度，空白限、檢出限及定量限，分析特異性，高劑量鉤狀效應(yīng)，測(cè)量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間，反應(yīng)體系等。產(chǎn)品的準(zhǔn)確度與正確度和精密度有關(guān)。申請(qǐng)人應(yīng)設(shè)計(jì)合理的試驗(yàn)方案，對(duì)各項(xiàng)分析性能進(jìn)行充分評(píng)估。2.1樣本穩(wěn)定性樣本穩(wěn)定性一般包括樣本各種實(shí)際運(yùn)輸及儲(chǔ)存（常溫、冷藏和冷凍）條件下的保存期限驗(yàn)證，以確認(rèn)樣本的保存條件及保存時(shí)間?？梢栽诤侠淼臏囟确秶鷥?nèi)，每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的穩(wěn)定性。可冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行合理驗(yàn)證。2.2適用的樣本類型如果試劑適用于多種樣本類型（包括抗凝劑），應(yīng)采用合理方法評(píng)價(jià)每種樣本類型的適用性。對(duì)具有可比性的樣本類型，如血清和血漿樣本，可選擇具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的樣本進(jìn)行樣本一致性的同源比對(duì)研究；對(duì)于不具有可比性的樣本類型，應(yīng)對(duì)每種樣本類型分別進(jìn)行分析性能評(píng)估。如果樣本的采集、處理方式存在差別，例如適用不同采樣器、不同樣本保存液等處理方法，應(yīng)分析這些差別的潛在影響，并進(jìn)行針對(duì)性的分析性能驗(yàn)證。2.3校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用）應(yīng)明確申報(bào)產(chǎn)品適用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。如申報(bào)產(chǎn)品包括校準(zhǔn)品，應(yīng)當(dāng)提交溯源資料。如申報(bào)產(chǎn)品包括質(zhì)控品，應(yīng)當(dāng)提交在所有適用機(jī)型上進(jìn)行賦值和驗(yàn)證的資料。2.4正確度正確度評(píng)價(jià)方法包括使用參考物質(zhì)的正確度評(píng)價(jià)、方法學(xué)比對(duì)、回收試驗(yàn)等方法，企業(yè)可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。2.4.1使用參考物質(zhì)的正確度評(píng)價(jià)參考物質(zhì)的值可作為參考量值，用于評(píng)估試劑檢測(cè)結(jié)果的偏倚。推薦的參考物質(zhì)包括：具有互換性的有證參考物質(zhì)，公認(rèn)的參考品、標(biāo)準(zhǔn)品，參考測(cè)量程序賦值的臨床樣本。不可采用產(chǎn)品校準(zhǔn)品、申報(bào)試劑檢測(cè)系統(tǒng)定值的質(zhì)控品進(jìn)行正確度評(píng)價(jià)。建議采用2～3個(gè)水平的參考物質(zhì)，代表試劑測(cè)量區(qū)間內(nèi)的不同濃度，其中應(yīng)包括參考區(qū)間上限附近的濃度。進(jìn)行多次重復(fù)檢測(cè)，采用檢測(cè)結(jié)果平均值與參考量值計(jì)算偏倚。如參考物質(zhì)只有1個(gè)水平，且無合理稀釋方法，亦可在說明原因的基礎(chǔ)上，僅采用1個(gè)水平的參考物質(zhì)進(jìn)行正確度評(píng)價(jià)。2.4.2方法學(xué)比對(duì)采用申報(bào)試劑與合理的比較測(cè)量程序同時(shí)檢測(cè)臨床樣本，通過兩者的比對(duì)研究和偏倚估計(jì)，進(jìn)行申報(bào)試劑的正確度評(píng)價(jià)。比較測(cè)量程序可選擇同類試劑或者參考測(cè)量程序。臨床樣本的濃度水平應(yīng)覆蓋申報(bào)試劑的測(cè)量區(qū)間。在性能建立時(shí)，建議對(duì)每個(gè)樣本重復(fù)檢測(cè)，以平均值或中位數(shù)進(jìn)行回歸分析，并評(píng)價(jià)參考區(qū)間上限濃度的偏倚。在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前，應(yīng)分別對(duì)申報(bào)試劑和比較測(cè)量程序進(jìn)行初步評(píng)估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。2.4.3回收試驗(yàn)對(duì)于缺少具有互換性的有證參考物質(zhì)，公認(rèn)的參考品、標(biāo)準(zhǔn)品，及參考測(cè)量程序，且無已上市同類試劑，同時(shí)可獲得與被測(cè)量一致的純品的試劑，可采用回收試驗(yàn)進(jìn)行正確度評(píng)價(jià)。使用純品配制標(biāo)準(zhǔn)溶液A時(shí)，宜采用重量法，以減小配制過程中的不確定度。應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)，盡量采用與臨床待測(cè)樣本接近的基質(zhì)。選擇合適濃度的臨床樣本作為B液。將不同體積量的標(biāo)準(zhǔn)溶液A加入樣本B中，配制成至少3個(gè)不同濃度的回收樣品，每個(gè)濃度重復(fù)檢測(cè)3次，計(jì)算平均回收率。需注意，一般標(biāo)準(zhǔn)溶液的加入體積不超過總體積的10%。至少一份回收樣本的分析物濃度在參考區(qū)間上限附近。2.5精密度應(yīng)根據(jù)各測(cè)量條件對(duì)檢測(cè)結(jié)果影響程度的分析，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括重復(fù)性、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)精密度、實(shí)驗(yàn)室間精密度和批間精密度，應(yīng)制定合理的精密度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，如標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)等。精密度研究用樣本一般為臨床實(shí)際檢測(cè)樣本或其混合物。樣本濃度一般包括測(cè)量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的3～5個(gè)水平，應(yīng)有參考區(qū)間上限濃度附近的樣本。2.6空白限、檢出限及定量限腫瘤標(biāo)志物定量檢測(cè)體外診斷試劑對(duì)樣本濃度下限的檢出能力指標(biāo)包括空白限（LoB）、檢出限（LoD）及定量限（LoQ）。2.6.1空白限、檢出限及定量限的建立LoB、LoD、LoQ的建立需分別選擇多個(gè)獨(dú)立的樣本（空白樣本、低濃度水平樣本、已知濃度的低水平樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行研究。LoB一般由多個(gè)獨(dú)立的空白樣本（無分析物）的檢測(cè)結(jié)果計(jì)算獲得。LoD一般由多個(gè)獨(dú)立的低濃度（含有分析物）樣本的檢測(cè)結(jié)果，結(jié)合LoB進(jìn)行計(jì)算獲得。應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的原理、檢測(cè)結(jié)果差異和數(shù)據(jù)分布，選擇合理的試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析方法。LoQ應(yīng)滿足預(yù)設(shè)準(zhǔn)確度指標(biāo)，即考慮偏倚和精密度的要求。偏倚可通過檢測(cè)具有可接受參考量值的樣本進(jìn)行評(píng)估，所以需獲得已知濃度的低水平樣本，例如本文2.4.1中所述參考物質(zhì)。如涉及將樣本稀釋至低濃度水平，應(yīng)確保稀釋過程不引起明顯的基質(zhì)效應(yīng)，且在低濃度區(qū)間呈線性。精密度的評(píng)估可根據(jù)檢測(cè)試劑及其應(yīng)用確定其測(cè)量條件，一般應(yīng)至少包括重復(fù)性和日間精密度。對(duì)于無法獲得參考物質(zhì)的腫瘤標(biāo)志物，如無法在合適的低水平分析物濃度下確定偏倚，可采用其他合理的替代方法評(píng)估LoQ，例如研究試劑精密度達(dá)到特定要求時(shí)的最低分析物濃度。建議僅在無法確定偏倚時(shí)采用替代方法，并且應(yīng)設(shè)置較為嚴(yán)格的精密度要求。2.6.2空白限、檢出限及定量限的驗(yàn)證LoB、LoD、LoQ的驗(yàn)證需各選擇至少2個(gè)樣本（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。每個(gè)試劑批次至少需要獲得20個(gè)檢測(cè)結(jié)果，計(jì)算符合要求的檢測(cè)結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求/預(yù)設(shè)的臨界值，則2.6.1建立的LoB、LoD、LoQ得到驗(yàn)證。企業(yè)可參考相關(guān)文件，根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品特性制定檢測(cè)結(jié)果比例要求。一般來講，LoB總是低于LoD，而LoD則低于或等于LoQ。2.7分析特異性分析特異性受干擾和交叉反應(yīng)的影響。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn),分析待測(cè)樣本中及試劑使用過程中潛在的干擾物質(zhì)和交叉反應(yīng)物質(zhì)。2.7.1干擾試驗(yàn)可采用添加干擾物質(zhì)的樣本進(jìn)行研究，如果干擾物質(zhì)的基質(zhì)與適用樣本不同，則添加量宜少于總體積的5%（溶解度允許條件下），并盡量使用接近體內(nèi)循環(huán)形式的樣品或純品。比較添加與未添加高濃度干擾物質(zhì)的樣本檢測(cè)結(jié)果的差異。如果差異超出接受范圍或?qū)εR床有顯著性影響，可確認(rèn)該物質(zhì)為干擾物質(zhì)，應(yīng)評(píng)估該干擾物質(zhì)濃度與干擾程度之間的關(guān)系；如果差異在接受范圍內(nèi)或?qū)εR床無顯著性影響，可認(rèn)為該濃度的物質(zhì)不產(chǎn)生干擾，應(yīng)明確不產(chǎn)生干擾的物質(zhì)濃度上限。在對(duì)可疑干擾物質(zhì)進(jìn)行干擾篩查或驗(yàn)證時(shí)，建議采用至少2個(gè)分析物水平的樣本，應(yīng)包括參考區(qū)間上限附近濃度的樣本。在評(píng)估干擾物質(zhì)濃度與干擾程度之間關(guān)系時(shí)，可適當(dāng)增加樣本數(shù)量，納入更多分析物水平的樣本。申請(qǐng)人除按照上述方法采用添加干擾物質(zhì)的樣本進(jìn)行研究外，亦可采用有代表性的患者樣本，通過申報(bào)試劑與不受該干擾物影響的測(cè)量程序檢測(cè)結(jié)果間的比對(duì)，進(jìn)行干擾物質(zhì)研究。常見的內(nèi)源性干擾物質(zhì)包括溶血（血紅蛋白）、高脂、高膽紅素、自身抗體(如RF、ANA)、生物素、人抗鼠抗體，近期使用的抗腫瘤藥物（如某些生物制劑），應(yīng)研究其對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。2.7.2交叉反應(yīng)建議選擇高濃度的交叉反應(yīng)物質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證，并應(yīng)提供用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證物質(zhì)的來源、制備、濃度等基本信息。常見的交叉反應(yīng)物質(zhì)包括樣本中存在的某些與待測(cè)抗原有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)或抗原表位的分子，可能與試劑中的單克隆抗體發(fā)生交叉反應(yīng)而影響檢測(cè)結(jié)果的物質(zhì)，如易共存的其他腫瘤標(biāo)志物抗原、某些激素等，可根據(jù)產(chǎn)品特性，選擇交叉物質(zhì)進(jìn)行研究。企業(yè)可自行根據(jù)產(chǎn)品原理，選擇與申報(bào)產(chǎn)品臨床適應(yīng)證相關(guān)的藥物進(jìn)行研究，如可能與分析物發(fā)生作用的藥物、影響反應(yīng)體系的藥物等。2.8高劑量鉤狀效應(yīng)檢測(cè)含有極高濃度的待測(cè)抗體/抗原的樣本時(shí)，飽和反應(yīng)可能導(dǎo)致檢測(cè)濃度值低于真實(shí)值。建議對(duì)多個(gè)含有高濃度分析物的樣本進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度檢測(cè)，每個(gè)梯度的稀釋液重復(fù)多份進(jìn)行檢測(cè)，明確不產(chǎn)生鉤狀效應(yīng)的最高分析物濃度。2.9測(cè)量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間2.9.1線性區(qū)間及測(cè)量區(qū)間線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測(cè)的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測(cè)定上限的混合人體樣本，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。當(dāng)建立試劑的線性區(qū)間時(shí)，需配制較預(yù)期線性區(qū)間更寬的9個(gè)左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個(gè)樣本進(jìn)行多次重復(fù)檢測(cè)，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復(fù)性，確定檢測(cè)次數(shù)。采用重復(fù)檢測(cè)均值和預(yù)期值進(jìn)行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點(diǎn)圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)驗(yàn)證試劑的線性區(qū)間時(shí)，需配制覆蓋整個(gè)線性區(qū)間的至少5個(gè)不同濃度的樣本，每個(gè)樣本至少重復(fù)檢測(cè)2次。測(cè)量區(qū)間，也稱分析測(cè)量區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或非常規(guī)測(cè)量程序中步驟的其他前處理情況下，檢測(cè)結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測(cè)量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測(cè)量區(qū)間。2.9.2可報(bào)告區(qū)間如對(duì)超出測(cè)量區(qū)間濃度的樣本可進(jìn)行稀釋后檢測(cè)，應(yīng)研究合適的稀釋液和稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的可報(bào)告區(qū)間。2.10其他需注意問題如果試劑適用不同的機(jī)型，需要在不同機(jī)型上分別進(jìn)行分析性能評(píng)估。應(yīng)采用一個(gè)或多個(gè)機(jī)型，進(jìn)行充分的試劑分析性能建立研究，對(duì)于其他機(jī)型，應(yīng)分析各適用機(jī)型的工作原理、檢測(cè)方法、反應(yīng)條件控制、信號(hào)處理等，如基本相同，可基于風(fēng)險(xiǎn)分析對(duì)已建立的分析性能指標(biāo)進(jìn)行合理驗(yàn)證。所有適用機(jī)型驗(yàn)證的分析性能應(yīng)基本一致，如不同機(jī)型對(duì)某一檢測(cè)項(xiàng)目的某一分析性能存在差異，應(yīng)針對(duì)該差異采用不同機(jī)型進(jìn)行充分的分析性能建立研究。2.11反應(yīng)體系研究管理類別為第三類的腫瘤標(biāo)志物定量檢測(cè)試劑應(yīng)提交反應(yīng)體系研究資料，第二類試劑由申請(qǐng)人保存，技術(shù)審評(píng)需要時(shí)應(yīng)提交。2.11.13.穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（貨架有效期）、使用穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性等，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體方法及過程。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。4.參考區(qū)間研究詳述參考區(qū)間建立或驗(yàn)證的方法或依據(jù)，明確研究采用的樣本來源及信息、詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等。樣本選擇應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途，考慮不同年齡、性別、地域等因素的影響，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性。使用適用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法確定擬申報(bào)試劑的參考區(qū)間，可參考《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》進(jìn)行研究。5.其他資料管理類別為第三類的腫瘤標(biāo)志物定量檢測(cè)試劑應(yīng)提交主要原材料及生產(chǎn)工藝研究資料，第二類試劑由申請(qǐng)人保存，技術(shù)審評(píng)需要時(shí)應(yīng)提交。5.1主要原材料研究資料此類產(chǎn)品的主要原材料研究包括抗原、抗體、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品等資料，應(yīng)提供主要原材料的選擇與來源、制備、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)研究資料。5.1.1抗原或抗體詳述抗原/抗體所針對(duì)的抗原表位、抗原/抗體制備所用免疫原以及確定該抗原/抗體作為主要原材料的依據(jù)，提交抗原/抗體來源、制備、篩選、鑒定及質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（可包括外觀、蛋白濃度、純度、分子量、效價(jià)、功能性試驗(yàn)等）等詳細(xì)試驗(yàn)資料。5.1.2其他除上述原材料外，產(chǎn)品中包含的其他原材料，如磁微粒、BSA等，均應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證并提交相關(guān)資料。明確供應(yīng)商和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。5.1.3對(duì)于校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，還應(yīng)列明校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的成分、基質(zhì)及各水平濃度。5.2生產(chǎn)工藝研究資料。。（四）臨床評(píng)價(jià)資料（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿【主要組成成分】說明試劑盒包含組分的名稱、數(shù)量及各組分主要成分的比例或濃度等信息，如果對(duì)于正確的操作很重要，應(yīng)提供其生物學(xué)來源、活性及其他特性；如適用，明確說明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。試劑盒內(nèi)如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)說明其主要組成成分及其生物學(xué)來源，校準(zhǔn)品應(yīng)注明其定值及溯源性，質(zhì)控品應(yīng)有合適的靶值范圍，如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨(dú)的靶值。試劑盒中不包含但對(duì)該項(xiàng)檢測(cè)必須的組分，企業(yè)應(yīng)列出相關(guān)試劑的名稱、貨號(hào)及其他相關(guān)信息?！緲颖疽蟆恐攸c(diǎn)明確以下內(nèi)容：樣本類型、處理、保存期限、保存條件（短期、長(zhǎng)期）等。如有血漿樣本，應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求。冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否需恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)。應(yīng)詳細(xì)描述對(duì)特殊體液標(biāo)本的采集條件、保存液、容器等可能影響檢測(cè)結(jié)果的要求?！具m用機(jī)型】說明適用的儀器及其型號(hào)，并提供與儀器有關(guān)的信息以便用戶能夠正確選擇使用?！緳z驗(yàn)方法】詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：試劑使用方式、注意事項(xiàng)。試驗(yàn)條件：溫度、時(shí)間、儀器波長(zhǎng)等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制（如適用）。對(duì)需專用儀器的產(chǎn)品，應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期。質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等；建議在本部分注明以下字樣：如果質(zhì)控結(jié)果與預(yù)期不符，提示檢測(cè)結(jié)果不可靠，不應(yīng)出具檢測(cè)報(bào)告。如質(zhì)控不合格應(yīng)提供相關(guān)的解決方案?！井a(chǎn)品性能指標(biāo)】詳述以下性能指標(biāo)：空白限、檢出限和定量限：明確空白限、檢出限和定量限，簡(jiǎn)要介紹確定方法。測(cè)量區(qū)間：說明本試劑盒可達(dá)到的線性區(qū)間、測(cè)量區(qū)間或可報(bào)告區(qū)間，儀器報(bào)告結(jié)果的高限和低限要求（如有）等。精密度：簡(jiǎn)要說明精密度評(píng)價(jià)的方法和結(jié)果。特異性：明確有關(guān)干擾或交叉反應(yīng)的研究結(jié)果。常見的特異性研究包括：對(duì)溶血、高脂、黃疸等干擾因子研究（結(jié)果應(yīng)量化表示，禁用輕度、嚴(yán)重等模糊表述），有關(guān)自身抗體、易共存或結(jié)構(gòu)相似的不同腫瘤標(biāo)志物間、抗腫瘤藥物特異性（如某些生物制劑）的研究等，如未進(jìn)行相關(guān)研究也應(yīng)提供相關(guān)警示說明。鉤狀效應(yīng)：說明不會(huì)產(chǎn)生鉤狀效應(yīng)的濃度上限或相關(guān)研究，如需稀釋，應(yīng)注明對(duì)稀釋液的要求、最佳或最大稀釋比例。正確度：簡(jiǎn)要介紹正確度所采用的方法和結(jié)果。概括描述臨床評(píng)價(jià)（包括免于臨床試驗(yàn)的臨床評(píng)價(jià)和臨床試驗(yàn)）的方法和結(jié)果。建議采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)濃度單位表示腫瘤標(biāo)志物濃度，如涉及不同單位，如U/mL、ng/mL、mg/L等，應(yīng)注明不同單位間的換算關(guān)系。建立和/或驗(yàn)證的基本信息，包括：樣本量、參考人群特征（如性別、年齡、種族等）和采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。名詞解釋正確度：指無窮多次重復(fù)測(cè)量所得量值的平均值與一個(gè)參考量值間的一致程度。參考文獻(xiàn)[1]國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局.[2][3]關(guān)于發(fā)布免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄的通告.[Z].[4]定量檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則.國(guó)家藥監(jiān)局器審中心通告2022年第32號(hào)[Z][5]體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊(cè)審查指導(dǎo)原則.國(guó)家藥監(jiān)局器審中心通告2022年第36號(hào).[Z][6]GB/T29791.1-2013，體外診斷醫(yī)療器械制造商提供的信息（標(biāo)示）第1部分：術(shù)語、定義和通用要求[S].[7]CLSI.UserVerificationofPrecisionandEstimationofBias;ApprovedGuideline—ThirdEdition.CLSIdocumentEP15-A3.Wayne,PA:ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute;2014.[8]CLSI.MeasurementProcedureComparisonandBiasEstimationUsingPatientSamples.3rded.CLSIguidelineEP09c.Wayne,PA:ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute;2018.[9]CLSI.EvaluationofPrecisionofQuantitativeMeasurementProcedures;ApprovedGuideline—ThirdEdition.CLSIdocumentEP05-A3.Wayne,PA:ClinicalandLaboratoryStandardsInstitut