生物藥劑學(xué)重點(diǎn)

生物藥劑學(xué)一、生物藥劑學(xué)概述：1.生物藥劑學(xué):是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體的生物因素與藥物效應(yīng)三者之間相互關(guān)系的科學(xué)。

2.藥物的體內(nèi)過程(ADME):(1)吸收是指藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程；(2)藥物從體循環(huán)向各組織、器官或體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為分布；(3)藥物在吸收過程或進(jìn)入體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程稱為代謝或生物轉(zhuǎn)化；(4)藥物及其代謝物排出體外的過程稱為排泄。?藥物的吸收、分布和排泄過程統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)運(yùn)，而分布、代謝和排泄過程稱為處置，代謝與排泄過程稱為消除。

3.生物藥劑學(xué)研究影響劑型體內(nèi)過程的因素主要是劑型因素和生物因素:(1)劑型因素:①藥物的某些化學(xué)性質(zhì)②藥物的某些物理性質(zhì)③藥物的劑型及用藥方法④制劑處方中所用輔料的種類、性質(zhì)和用量⑤處方中藥物的配伍及相互作用⑥制劑的工藝過程、操作條件和貯存條件等；(2)生物因素:①種族差異②性別差異③年齡差異④生理和病理?xiàng)l件的差異⑥遺傳因素。

4.生物藥劑學(xué)的研究內(nèi)容:(1)研究藥物的理化性質(zhì)對藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)行為的影響；(2)研究劑型、制劑處方和制劑工藝對藥物體內(nèi)過程的影響；(3)根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計(jì)緩控釋制劑；(4)研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn)，為靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)提供依據(jù)(5)研究新的給藥途經(jīng)與給藥方法；(6)研究中藥制劑的溶出度和生物利用度；(7)研究生物藥劑學(xué)的試驗(yàn)方法。

5.生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS):根據(jù)藥物的體外溶解性和腸壁通透性特征將藥物分成4種類型：Ι類為高溶解性/高滲透性藥物；ΙΙ類為低溶解性/高滲透性藥物；ΙΙΙ類為高溶解性/低滲透性藥物；ΙV類為低溶解性/低滲透性藥物。

6.微透析(MD)技術(shù):P10

二、口服藥物的吸收：

1.藥物的吸收:是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。

2.生物膜性質(zhì):(1)膜的流動性；(2)膜結(jié)構(gòu)的不對稱性；(3)膜結(jié)構(gòu)的半透性。

3.膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑:(1)細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn):藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用，穿過細(xì)胞而被吸收的過程；(2)細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn):是指一些小分子物質(zhì)經(jīng)過細(xì)胞間連接處的微孔進(jìn)入體循環(huán)的過程。小分子水溶性藥物可通過該通道轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。

4.藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及特點(diǎn):轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)形式載體機(jī)體能量膜變形被動轉(zhuǎn)運(yùn)單純擴(kuò)散無(被動)不需要無膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)無(被動)不需要無載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)擴(kuò)散有(主動)不需要無主動轉(zhuǎn)運(yùn)有(主動)需要無膜動轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲作用無(主動)需要有吞噬作用無(主動)需要有?單純擴(kuò)散的特點(diǎn):①脂溶性擴(kuò)散(多數(shù)藥物)；②順濃度差(高→低)；③轉(zhuǎn)運(yùn)速率∝膜兩側(cè)濃度差；④非解離型脂溶性高，易轉(zhuǎn)運(yùn)；⑤受藥物pKa/體液pH的影響；⑥非極性、解離度小或者脂溶性強(qiáng)的藥物容易通過。

?被動轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：①藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；②不需要載體，膜對藥物無特殊選擇性；③不消耗能量，擴(kuò)散過程與細(xì)胞代謝無關(guān)，不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響；④不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同類物競爭抑制現(xiàn)象。

?主動轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn):①逆濃度梯度；②需要消耗機(jī)體能量，能量來源主要由細(xì)胞產(chǎn)生的ATP提供；③需要載體參與，載體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性；④轉(zhuǎn)運(yùn)的速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體的量及其活性有關(guān)；⑤結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生競爭性抑制作用；⑥受代謝抑制劑的影響；⑦有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性。?載體蛋白主要有離子載體和通道蛋白兩種類型；主動轉(zhuǎn)運(yùn)可分為ATP驅(qū)動泵和協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)兩種；轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物為溶解物或液體稱為胞飲，轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)為大分子或顆粒狀物稱為吞噬；

5.胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能:由胃、小腸、大腸三部分組成P24-276.影響藥物吸收的因素:一、生理因素：(1)消化系統(tǒng)因素:①胃腸液的成分與性質(zhì)②胃排空和胃空速率③腸內(nèi)運(yùn)行④食物的影響⑤胃腸道代謝作用(2)循環(huán)系統(tǒng)因素:①胃腸血流速度②肝首過作用③腸肝循環(huán)④胃腸淋巴系統(tǒng)(3)疾病因素:①胃腸道疾病②其他疾病二、藥物因素:(1)藥物的理化性質(zhì):①藥物的解離度②藥物的脂溶性③藥物的溶出(2)藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性三、劑型與制劑因素:(1)劑型藥物吸收:一般認(rèn)為，口服劑型生物利用度高低的順序?yàn)?溶液劑＞混懸劑＞顆粒劑＞膠囊劑＞片劑＞包衣片(2)制劑與藥物吸收:①制劑處方對藥物吸收的影響②制劑工藝對藥物吸收的影響。

?透過胃腸道生物膜吸收的藥物經(jīng)肝門靜脈入肝后，在肝藥酶作用下，藥物可產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化，藥物進(jìn)入體循環(huán)前的降解或失活稱為肝首過代謝或肝首過效應(yīng)；?腸肝循環(huán):是指經(jīng)膽汁排入腸道的藥物，在腸道中又重新被吸收，經(jīng)門靜脈又返回肝臟的現(xiàn)象。?經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經(jīng)過肝臟，不受肝首過作用的影響。?評價(jià)藥物脂溶性大小的參數(shù)是油/水分配系數(shù)(Ko/w)。

?影響溶出的藥物理化性質(zhì):(1)藥物的溶解度(2)粒子大小(3)多晶型(4)溶劑化物?！嗑椭杏蟹€(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和無定型；藥物在水中的溶解度和溶解的速度是以水合物＜無水物＜有機(jī)溶劑化物的順序增加。

7.較高的滲透性、較大的溶解度、較低的劑量、飲用較多量的水、較小的粒子以及延長藥物在胃腸道的滯留時(shí)間等都可增加藥物的吸收。

8.ΙΙ類藥物的制劑設(shè)計(jì)：為提高ΙΙ類藥物的生物利用度，通常采取以下方法:(1)制成可溶性鹽類(2)選擇合適的晶型和溶媒化物(3)加入適量表面活性劑(4)用親水性包合材料制成包合物(5)增加藥物的表面積(6)增加藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間(7)抑制外排轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物腸壁代謝。9.溶出速率:是指在規(guī)定溶出介質(zhì)中，片劑或膠囊劑等固體制劑中藥物溶出的速度和程度?！艹鏊俾实臏y定方法:轉(zhuǎn)籃法、槳法、循環(huán)法和崩解儀法等。

10.Caco2細(xì)胞模型:P64

三、非口服藥物的吸收:

1.靜脈注射:不存在吸收過程；2.肌內(nèi)注射；3.皮下與皮內(nèi)注射:注射容量僅為0.1-0.2ml，一般作為皮膚診斷與過敏試驗(yàn)。

2.影響藥物吸收的因素:(1)生理因素(2)藥物的理化性質(zhì)(3)劑型因素。

3.皮膚附屬器:包括毛囊、汗腺、皮脂腺等。

4.影響藥物經(jīng)皮滲透的因素:(1)生理因素(2)劑型因素(3)透皮吸收促進(jìn)劑(4)離子導(dǎo)入技術(shù)的應(yīng)用(5)超聲導(dǎo)入技術(shù)的應(yīng)用5.口腔黏膜給藥的優(yōu)點(diǎn)主要有:能避開肝首過效應(yīng)，無胃腸道的降解作用，給藥方便，起效迅速，無痛無刺激，患者耐受性好。6.鼻腔給藥的主要優(yōu)點(diǎn)有:①鼻粘膜內(nèi)血管豐富，鼻粘膜滲透性高，有利于全身吸收②可避開肝首過作用、消化道內(nèi)代謝和藥物在胃腸液中的降解③吸收程度和速度有時(shí)可與靜脈注射相當(dāng)④鼻腔內(nèi)給藥方便易行。?影響鼻粘膜吸收的因素:(1)生理因素:①吸收途徑:鼻黏膜吸收途徑包括經(jīng)細(xì)胞的脂質(zhì)通道和細(xì)胞間的水性孔道②鼻腔pH③鼻腔血液循環(huán)④鼻腔分泌物⑤纖毛運(yùn)動(2)劑型因素:①藥物的脂溶性和解離度②藥物的相對分子量和離子大?、畚沾龠M(jìn)劑與多肽蛋白類藥物的吸收。

7.肺部給藥的優(yōu)點(diǎn):肺部給藥的吸收面積大，肺泡上皮細(xì)胞膜薄，滲透性高；吸收部位的血流豐富，酶的活性相對較低，能夠避免肝臟的首過效應(yīng)，生物利用度高。

?影響藥物吸收的因素:(1)藥物粒子在氣道中的沉積(2)生理因素(3)劑型因素:①藥物的理化性質(zhì)②制劑因素。

8.直腸給藥影響吸收的因素:(1)生理因素(2)劑型因素:①藥物的脂溶性與解離度②藥物的溶解度與粒度③基質(zhì)的影響(3)吸收促進(jìn)劑。

四、藥物的分布:1.藥物從吸收部位進(jìn)入血漿后，在血液和組織之間的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，稱為藥物的分布。

2.當(dāng)長期連續(xù)用藥時(shí)，在機(jī)體的某些組織中的藥物濃度有逐漸升高趨勢，這種現(xiàn)象稱為蓄積。

3.表觀分布容積(V):用來描述藥物在體內(nèi)分布的程度,表示全血或血漿中藥物濃度與體內(nèi)藥量的比例關(guān)系，其單位為L或L/kg。

?人(60kg體重)的體液是由細(xì)胞內(nèi)液(25L)，細(xì)胞間(8L)和血漿(3L)三部分組成的。

4.影響分布的因素:(1)血液循環(huán)與血管通透性的影響(2)藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響(3)藥物理化性質(zhì)的影響(4)藥物與組織親和力的影響(5)藥物相互作用對分布的影響。

5.淋巴器官:淋巴結(jié)、脾、胸腺等。

6.從血液中直接轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)時(shí)的血液-腦組織屏障,即血腦屏障(BBB)，是指腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠阻止某些物質(zhì)(多半是有害的)由血液進(jìn)入腦組織；即腦組織對外來物質(zhì)有選擇的攝取能力稱為血腦屏障。

7.胎盤屏障:胎兒血與母體血在胎盤內(nèi)進(jìn)行物質(zhì)交換所通過的結(jié)構(gòu)。由絨毛內(nèi)的毛細(xì)血管基膜及內(nèi)皮，絨毛內(nèi)結(jié)締組織、細(xì)胞滋養(yǎng)層及基膜、合體滋養(yǎng)層構(gòu)成。致胎兒發(fā)育晚期，僅有合體滋養(yǎng)層及兩者的基膜、絨毛毛細(xì)血管內(nèi)皮組成。功能是阻止大分子物質(zhì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)。?胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn):P120-121五、藥物代謝:1.代謝又稱生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)：藥物被機(jī)體吸收后，在體內(nèi)各種酶以及體液環(huán)境作用下，可發(fā)生一系列化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)變，這就是藥物的代謝。2.口服藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物量減少的現(xiàn)象，稱為首過效應(yīng)。3.代謝的臨床意義：a.代謝使藥物失活，如普魯卡因→水解成無效物b.代謝使藥物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪c.代謝使藥物活性，如非那西丁→對乙酰氨基酚d.代謝使藥理作用激活，如前體藥物→活性成分e.代謝產(chǎn)生毒性代謝物，如異煙肼→乙酰肼4.哺乳動物肝微粒體中存在一類氧化反應(yīng)類型極為廣泛的氧化酶系，稱為肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)，或稱單加氧酶(P450),存在于肝細(xì)胞或其他細(xì)胞(如小腸粘膜、腎、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞等)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的親脂性膜上。5.第一相反應(yīng)——引入官能團(tuán)（氧化、還原、水解）:大多脂溶性藥物代謝后生成極性基團(tuán)，極性增大，脂溶性降低，利于排泄。第二相反應(yīng)——結(jié)合反應(yīng)：藥物的極性基團(tuán)--第一相反應(yīng)生成極性基團(tuán)與機(jī)體自身成分結(jié)合。（第一相反應(yīng)生成物可能直接排泄出去，或經(jīng)結(jié)合反應(yīng)以結(jié)合物形式排泄）。6.為避免首過效應(yīng)，可采取以下給藥方法a.舌下、直腸給藥b.貼劑：經(jīng)皮給藥c.氣霧劑、粉霧劑：肺或鼻腔粘膜吸收d.口腔粘附劑：口腔粘膜吸收7.影響藥物代謝的因素:①生理因素:種屬差異、性別、年齡、個(gè)體差異、疾病、飲食②藥物因素:給藥途徑、給藥劑量、藥物劑型、酶抑制作用、酶促進(jìn)作用③其他因素:飲食、金屬元素的影響、維生素的影響8.給予某種化合物使藥物代謝酶活性增強(qiáng)，因此促進(jìn)藥物代謝，稱酶誘導(dǎo)。引起誘導(dǎo)的化合物稱誘導(dǎo)劑注意:①苯妥英鈉可促進(jìn)華法林、氫化可的松、地高辛等多種藥物的代謝。②左旋多巴不能同VitB6合用9.某些藥物可抑制肝微粒體中酶的作用而抑制另一些藥物的代謝，導(dǎo)致后者的藥理活性及毒副作用增強(qiáng)，這種藥物稱為抑制劑臨床常見的代謝抑制劑：氯霉素、雙香豆素、異煙肼、對氨基水楊酸、西咪替丁、保泰松、乙酰苯胺等。六、藥物排泄:1.藥物排泄：體內(nèi)藥物以原形或代謝物的形式通過排泄器官排出體外的過程。腎排泄和膽汁排泄是主要途徑2.藥物的腎排泄包括：腎小球?yàn)V過、腎小管主動分泌、腎小管被動重吸收3.影響藥物重吸收的因素：藥物的脂溶性、尿液pH、尿量、PKa4.影響腎排泄因素：a.血漿蛋白結(jié)合率b.

尿液pH與尿量c.

合并用藥d.

藥物代謝e.

腎臟疾病5.評價(jià)腎小球?yàn)V過作用大小的客觀指標(biāo)為：腎小球?yàn)V過率（GFR）腎小球?yàn)V過率（GFR）:每分鐘由兩個(gè)腎的腎小球?yàn)V過的血漿總體積腎清除率：在一定時(shí)間內(nèi)(通常以分鐘計(jì))，腎能使多少容積血漿(通常以毫升計(jì))中的藥物清除出去的能力（單位ml/min）6.腎清除率推測排泄機(jī)制：尿素：78ml/min<125ml/min可能存在腎小管重吸收。175ml/min>125ml/min可能存在腎小管分泌。菊粉：125ml/min無腎小管重吸收和腎小管分泌7.腸肝循環(huán)(enterohepaticcycle):是指在膽汁中排泄的藥物或其代謝物在小腸中移動期間重新被吸收返回肝門靜脈血的現(xiàn)象。8.影響藥物排泄的因素:一、生理因素①血流量的影響②膽汁流量的影響③其他（年齡、種族、性別）二、藥物及其劑型因素①藥物理化性質(zhì)的影響：分子量，水溶性脂溶性，藥物的ｐｋa和解離狀態(tài)②藥物血漿蛋白結(jié)合率的影響③藥物體內(nèi)代謝過程及代謝產(chǎn)物的性質(zhì)對排泄的影響④藥物制劑因素對排泄的影響：a不同劑型和給藥途徑對藥物排泄的影響b.制劑中不同藥用輔料和賦形劑對藥物排泄的影響三、疾病因素①腎臟疾病的影響②肝臟疾病的影響四、藥物相互作用對排泄的影響①對血漿蛋白結(jié)合的影響②對腎臟排泄的影響：a.影響藥物的腎小球?yàn)V過b.影響藥物在腎小管的主動分泌c藥物競爭性結(jié)合重吸收位點(diǎn)d.尿液的pH和尿量變化導(dǎo)致解離型藥物排泄量的變化③對膽汁排泄的影響：a.影響膽汁流量b.競爭性的和載體蛋白結(jié)合c.改變膽汁排泄中相關(guān)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)d.影響腸道中相關(guān)細(xì)菌中酶的活性一、最佳選擇題1、E2、C3、E4、A5、D6、A7、A8、E9、D10、D11、B12、E13、B14、A15、E16、A17、C18、E19、B20、E21、B22、D23、A24、D25、E26、A27、C28、D29、A30、C31、E32、B33、E34、B35、A36、A37、C38、D39、D40、E41、A42、A43、E44、B45、B46、A47、E48、B49、A50、B二、配伍選擇題1、BC2、AD3、DBA4、AE5、ABD6、AED7、BD8、CE9、BA10、AB11、ECBD12、ABDE13、BC14、CE15、CB16、DB三、綜合分析選擇題1、DDA2、EDDB3、AB4、BAE5、DAB6、AD7、ECE四、多項(xiàng)選擇題1、ABCE2、BCE3、ABCE4、ABCD5、ACE6、ABCD7、ABCDE8、ACDE9、BCDE10、CDE一、最佳選擇題1、A2、C3、C4、D5、D6、B7、D8、B9、D10、B11、A12、C13、E14、A15、C16、A17、A18、B19、D20、E21、C22、D23、C24、C25、D26、E27、E28、B29、B30、A31、D32、D33、B34、A35、C36、C37、E38、E39、E40、E41、C42、B43、E44、B45、D46、D47、E48、D49、E50、B二、配伍選擇題1、BD2、AB3、BDA5、AC6、BCEA7、ADE8、BDD9、BD10、AE11、AB12、BE13、CAC14、AA15、ABE16、AD17、AC三、綜合分析選擇題1、CCA2、CB3、ADB4、EB5、DC6、CB7、DB8、CDCD四、多項(xiàng)選擇題1、BE2、ABDE3、BDE4、BCE5、ABCD6、ABCDE7、BCDE8、ABCDE9、BCD10、ABCE一、最佳選擇題1、D2、D3、E4、D5、A6、E7、E8、E9、C10、E11、B12、B13、A14、B15、C16、D17、A18、B19、B20、E21、C22、C23、D24、E25、A26、D27、E28、A29、C30、E31、C32、C33、B34、D35、D36、D37、D38、A39、A40、C41、B42、C43、D44、A45、E46、E47、B48、B49、C50、D二、配伍選擇題1、BE2、AE3、AC4、CB5、EABC6、EAA7、ED8、ECD9、EB10、EA11、AD12、DE13、CDE14、AEA15、CEA16、BCE三、綜合分析選擇題1、AAC2、AA3、CA4、BAB5、DAA6、ADE7、BBBD四、多項(xiàng)選擇題1、ABCDE2、ABCE3、BCDE4、ABDE5、ABDE6、ABCE7、ABCE8、ABCDE9、ADE10、BDE一、最佳選擇題1、A2、D3、D4、C5、C6、E7、A8、B9、C10、A11、E12、E13、E14、D15、D16、