2023熱射病性凝血病診療中國專家共識（完整版）

2023熱射病性凝血病診療中國專家共識(完整版)例重癥熱射病患者均出現凝血酶原時間的熱射病患者會出現PT延長約71%的熱射約11%~48%的熱射病患者可發(fā)生彌散性血管內凝血(disseminated推薦強度A強。循證證據肯定或良好(I~Ⅱ級);循證證據一般(Ⅲ~IV級),但在國內外B中等。循證證據一般(Ⅲ~IV級),可以改C弱。循證證據不足或矛盾，無法明確利弊，但可能改表2循證證據等級證據等級分級釋義Ⅱ基于多個隨機對照試驗的薈萃分析或系統(tǒng)評價；或橫斷面研究；前瞻性隊列研究Ⅲ基于設計良好的非隨機性病例對照研究；觀察性研究基于非隨機性回顧性研究；病例報告；專家共識推薦意見1:HIC是熱射病導致的血液凝固異常，常表現為低凝血癥致產熱散熱功能障礙而發(fā)生的疾病，稱為中暑[神經系統(tǒng)功能障礙為分類標準，中暑可分為熱衰竭及體力活動分為經典型熱射病及勞力型熱射病[12]在熱應激或熱射病早期，機體因交感神經興奮、濃縮可導致高凝狀態(tài)，實驗室表現為凝血酶活化及血小板計數增高[14-15]。此類患者可發(fā)生血栓事件，多見于患有基礎病的老年經典型熱射病患者。2016年，Abhilash等[16]對72例熱射病患者研究發(fā)現，初入急診時，2.7%的患者呈現血小板增多，5%的患者出現急性腦梗死。隨著熱應激反應的持續(xù)，機體因凝血酶廣泛活便、血便、咯血、血尿、顱內出血，甚至失血性休克[17-18]。1946年，Malamud等[19]對125例熱射病死亡患者進行尸檢發(fā)現，122例存在中推薦意見2:HIC的主要發(fā)病機制是熱損傷導致的炎癥反應失調及凝血功能紊亂(推薦強度A,證據等級Ⅱ)炎癥反應失調及凝血功能紊亂是導致HIC乃至多器官功能障礙的主molecularmolecules,DAMPs)刺激單核巨噬細胞通過炎性小體形式釋達組織因子(tissuefactor,T壞死及焦亡[23]。中性粒細胞胞外誘捕網(neutrophilextracellular炎癥反應失調炎癥反應失調·凝血酶D-二聚體內源性凝血功能障礙8相關分了校式中性粒細胞熱損傷纖溶酶器前及組織纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活物抑制劑-1纖溶酶抑制劑復合物(plasmin-a2anti-plasmininhibitorcomplex水平明顯升高[27]。此外，熱應激時腸黏膜屏障受損可造成內毒素血癥，誘導的血小板聚集功能可明顯增強。在核心溫度繼續(xù)血小板聚集及黏附功能均會受到抑制。如采用降導致t-PA大量釋放，患者整體呈現纖溶亢進型，臨床可表現為纖維原水平下降甚至出血[31-32]:隨著PAI-1水平逐漸升高，整體纖溶水平推薦意見3:熱損傷的嚴重程度決定HIC的嚴重程度(推薦強度B,證礙就越嚴重，這對勞力性熱射病患者尤為明顯。然血改變受實驗室檢測方法靈敏度的限制。有研究對完成15km跑步且核心體溫在39℃以下的人員進行凝血酶生成實驗,結果顯示達峰時間及延遲時間均明顯縮短，提示凝血酶活化。15%的非專業(yè)人員進行15km跑步后會發(fā)生運動性高熱，即核心體溫超過40℃[34]。已有研究顯示，當核心溫度超過39℃時，可出現PT延長及D二聚體水平升高；當核心溫度超過40℃時，可出現血小板計數相對性減少(即低于基線水平的30%以上):當核心溫度超過41℃時，活化部分凝血活酶時間(activatedpartialthromboplastintime,APTT)可明顯延長，血小板計數可出現絕對減少[35]。熱射病患者的凝血功能障礙越嚴重，其預后不良的可能性越大推薦意見4:推薦應用HIC診斷評分系統(tǒng)診斷HIC,應用ISTH-DIC診準[39]。中國診斷標準為病史信息(暴露于高中的任意一條加上臨床表現(中樞神經系統(tǒng)功能障礙表現；核心溫度>40℃:表3HIC診斷標準0分1分2分最高核心溫度(℃)D二聚體(ug/mL)PT延長值(s)總分≥3分可診斷熱射病性凝血病1分血小板計數(×10°/L)PT延長值(s)D二聚體(μg/mL)總分≥5分可診斷熱射病性DIC推薦意見5:推薦應用黏彈力凝血實驗評估HIC的嚴重程度(推薦強度凝血與血小板功能分析儀。黏彈力凝血實驗以全血為確地反映凝血功能障礙患者的凝血狀態(tài)。已有研究證TEG檢測可分為普通實驗、肝素酶對比實驗、功能性纖維蛋白原等共5種類型[44]。(1)TEG普通實驗：可用于判斷熱射病患者表纖維蛋白原功能),最大振幅(maximum除血小板的作用。該實驗的主要指標有功能性纖維蛋白原實驗的R時間凝血因子的活性，正常值為1.3~2.5min。FFwa直接反映纖維蛋白網的交聯強度，正常值為10.1~25.3mm。FLEV反映纖維蛋白原活性，正常值為18.43~46.17mg/L。(4)TEG快速檢測實驗：可用于判斷熱射病患者的外源性凝血途徑因子的活性。該實驗應用組織因子由活化凝血時間(activatedclottingtime,ACT)代替R時間，正常值為能。該實驗可通過花生四烯酸(AA)及二磷酸腺苷(ADP)受體兩個途徑評估玻璃珠法：采用玻璃珠作為激活劑，使用抗凝值范圍為100~240s)、CR(正常值范圍為10~36)及血小板功能(plateletTM>8.2TU/mL聯合t-PAIC>8.7ng/mL診斷熱射病的曲線下面積為推薦意見7:快速有效地持續(xù)降溫是治療HIC的前提(推薦強度A,證據等級Ⅱ)溫目標應達到核心溫度在30min內迅速降至39.0℃以下,2h內降至38.5℃測量，且插入深度至少為15cm[53]。如無法測量直腸溫度，也可測量耳鼓膜溫度作為參考。核心體溫監(jiān)測至少每10min測量一次。推薦意見8:在排除活動性出血的前提下，HIC患者應盡早啟動抗凝抗凝治療的意義在于通過抗凝減少凝血物質的過度消耗，進而阻止HIC向DIC發(fā)展。1969年，Weber等[54]在《柳葉刀》雜志上報道用肝凝治療仍缺乏循證醫(yī)學依據，特別是抗凝治療的啟動時機尚無統(tǒng)一標準降解產物(fibrinogendegradationproduct,FDP)及PI結果顯示明顯低凝且存在明顯出血風險，抗凝治療行?？鼓^程中需動態(tài)監(jiān)測凝血功能，評估抗凝Hicir分=3步剛否步驟1是否是圖2HIC的抗凝時機Fig.2Theanti-coagulatioHS.熱射?。篋IC.彌散性血管內凝血：HIC.熱射病性凝血病推薦意見9:推薦普通肝素或低分子肝素作為HIC的首選抗凝藥物對HIC患者進行抗凝治療時，抗凝藥物推薦普通肝素或低分子肝素建議首選普通肝素進行抗凝治療。普通肝素通常靜脈給藥，因為肝素抗是最常用于監(jiān)測普通肝素抗凝效果的實驗室指標，通常以APTT延長至基APTT指導普通肝素抗凝可能增加出血風險，故本共識推薦使用TEG肝素酶對比實驗指導普通肝素抗凝[59]。TEG肝素酶對比實驗需要同時進行血功能障礙形成的凝血狀態(tài)。通過兩個實驗的R者的自身凝血狀態(tài)，并調整肝素抗凝劑量。常規(guī)使用普通肝素劑量以R普通檢測/R肝素酶檢測的比值在1.5~2.0為宜。能障礙時使用。因為產品規(guī)格不同，起始劑量一般建議1mg/kg,每12h給藥1次，方式為靜脈注射或皮下注射，并應用抗Xa活性監(jiān)測劑量，控制目標范圍為0.6～1.0U/ml。因為低分子肝素經腎臟代謝，腎功能不全者尤需監(jiān)測。應用肝素類藥物應盡量維持抗凝血酶活性>80%,否則可能影推薦意見10:對出血高風險的HIC患者，可使用甲磺酸萘莫司他抗臨高出血風險。甲磺酸奈莫司他可抑制活化的凝血因子Ⅱa、Xa、Xla及半衰期僅8min,在體內會迅速失活，出血風險低，被用于體外循環(huán)及DIC[65-67]。2020年日本學者開展的一項針對膿毒癥患者進行血液凈化的回顧性研究結果顯示，萘莫司他可降低接受血液凈化膿毒癥患者的病死率推薦意見11:對有出血傾向或發(fā)生出血的HIC患者，應采用目標導對HIC患者應實施目標導向的替代治療，即以常規(guī)凝血監(jiān)測指標或[69-70]。凝血功能的替代治療主要包括凝血因子、纖維蛋白原及血小板PT或APTT延長>1.5倍時，或TEG-R時間>9min,或凝血及血小板分析儀檢測CR<10,可給予冷沉淀(10ml/kg)或人纖維蛋白原(30~血小板<50×109L或TEG-MA<43mm且FFMA>10mm或凝血及高于40℃:(2)血鉀>6.5mmol/L:(3)CK>5000U/L,或上升速度超過1倍veno-venoushemodialysis,CVVHD)或持續(xù)靜脈靜脈血液透析濾過(2)肌酸激酶<1000U/L:(3)水、電解質及酸堿平衡紊亂得以糾正；(4)尿量>1500ml/d或腎功能恢復正常。推薦意見13:合并肝衰竭的HIC患者，可以采用血漿置換或血漿透迄今尚無專用的診斷標準。目前急性肝衰竭診斷主要依據?？茦藴剩?1)疸進行性加深，血清總膽紅素大于正常值上限的10倍或每天上升17μmol/L以上；(3)凝血酶原活動度≤40%或INR≥1.5,且排除其他原因；(4)肝臟進行性縮小者[83]。肝衰竭時的凝血功能評估及液引至體外，經離心法或膜分離法分離血漿透析一體化的治療方式，利用血液透析濾過的原于血漿分離器與血液濾過器之間的血漿成分不同程度地清除水溶性毒素，同時將置換液(新鮮冰凍血漿)補充入體內推薦意見14:對HIC患者使用抗纖溶藥物時，需注意血栓形成的風氨甲環(huán)酸是人工合成的賴氨酸衍生物，可競賴氨酸結合位點，從