真菌感染與治療馬小軍課件

真菌感染及治療

北京協(xié)和醫(yī)院感染科馬小軍真菌定義

有真核，能產(chǎn)生孢子，不含葉綠素，以寄生或腐生等方式取得養(yǎng)料，僅少數(shù)類群為單細(xì)胞，其他都為分支或不分支的絲狀體，能進(jìn)行有性或無性繁殖，具有纖維質(zhì)或殼質(zhì)的細(xì)胞壁的一類生物。（到目前為止致病性真菌尚未發(fā)現(xiàn)有性生殖相）

真菌的地位

最初，生物學(xué)家把地球上的生物分為植物和動(dòng)物兩大界

五界系統(tǒng)：原核生物界、原生生物界、植物界、真菌界和動(dòng)物界

六界系統(tǒng)：原核生物界、原生生物界、植物界、真菌界、動(dòng)物界、病毒界

真菌的基本結(jié)構(gòu)

孢子和菌絲

孢子：是真菌繁殖的最小單位，是抵抗不良環(huán)境的結(jié)構(gòu)，類似于高等植物的種子，是真菌分類鑒定的最主要依據(jù)，主要是無性孢子菌絲：是微細(xì)的管狀結(jié)構(gòu)，有細(xì)胞壁、細(xì)胞膜、細(xì)胞漿和細(xì)胞核，分枝或不分枝，分隔或不分隔，有粗有細(xì)，著或不著色。

假菌絲：由一系列芽孢連接形成的菌絲狀結(jié)構(gòu)。

真菌的分類

真菌酵母菌（念珠菌屬、隱球菌屬）

絲狀真菌微形絲狀真菌（霉菌）巨形絲狀真菌（蘑菇、木耳）真菌的致病機(jī)理

真菌毒素中毒癥變態(tài)反應(yīng)常見致病真菌的感染

淺部真菌?。菏侵赣善つw癬菌（毛癬菌屬）侵犯皮膚及其附屬物如指甲、毛發(fā)等的角蛋白組織中引起的一類疾病，即癬，包括頭癬、體股癬等。深部真菌?。赫婢忠u皮下、粘膜及臟器如心、肝、脾、肺、腎、腦、血液、胃腸、骨骼等各個(gè)器官和系統(tǒng)造成的疾病。一、念珠菌病

是機(jī)會(huì)致病性真菌中的主要一屬，以白念珠菌、熱帶念珠菌最常見，致病力也最強(qiáng)；其他少見的尚有克柔念珠菌、近平滑念珠菌、偽熱帶念珠菌。廣泛分布于自然界，是正常人體的常駐菌，以消化道帶菌率最高，其次是陰道、咽部、皮膚及肺部。感染易患因素：皮膚粘膜的機(jī)械屏障破壞、廣譜抗生素應(yīng)用導(dǎo)致正常菌群失調(diào)、皮質(zhì)類固醇激素/免疫抑制劑/化療/放療、嚴(yán)重?zé)齻?、腫瘤性疾病、器官移植、糖尿病、口服避孕藥等。病理特點(diǎn)：表現(xiàn)不一，可有肉芽腫形成，系統(tǒng)性感染可見細(xì)菌分布于實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，呈多發(fā)性膿腫，以肝、腎、胃腸道多見，與結(jié)核不易鑒別

。念珠菌病病原學(xué)檢查

涂片直接鏡檢（高倍鏡）可見卵圓形的出芽孢子及菌絲。染色（略）

培養(yǎng)普通培養(yǎng)（略）。血培養(yǎng)：主要用于播散感染者。為提高檢出率，應(yīng)注意提供足夠的血量10-30ml、BHI雙相培養(yǎng)基廣泛接觸空氣、標(biāo)本至少保留14天、溶血沉淀法。念珠菌病診斷

臨床診斷困難。提示深部真菌感染的臨床跡象有：（1）PMN（中性粒細(xì)胞）明顯減少，出現(xiàn)持久、反復(fù)發(fā)熱而對(duì)應(yīng)有效抗生素?zé)o反應(yīng)；（2）無PMN減少者，出現(xiàn)內(nèi)眼炎并有玻璃體混濁；（3）皮膚發(fā)生紅斑丘疹，并伴肌痛及右胸或左胸上1/4疼痛者，應(yīng)懷疑有肝或脾念珠菌病，可作影像及取標(biāo)本檢查；

二、隱球菌病

主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，占隱球菌感染的80%，預(yù)后嚴(yán)重，死亡率高。

隱球菌屬包括17種和8個(gè)變種。致病菌主要是新生隱球菌。上海變種是非免疫抑制者的常見致病菌。

鴿糞是最重要的傳染源。致病機(jī)制（隱球菌的毒力因素）：（1）能在37℃下生長；（2）含有多糖莢膜，抗原性弱，導(dǎo)致免疫耐受；（3）酚氧化酶系統(tǒng)；易患因素

AIDS、DM、lymphoma、neoplasma、SLE、免疫功能正常者也可發(fā)病。

隱球菌病臨床表現(xiàn)及檢查中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病：

腦膜炎型、腦膜腦炎型、肉芽腫型、囊腫型病原學(xué)檢查：直接鏡檢：墨汁染色

細(xì)菌培養(yǎng)

：略抗原檢查：

乳膠凝集試驗(yàn)：用以檢查液體標(biāo)本中的隱球菌莢膜多糖抗原。特異性100%，敏感性99%隱球菌病診斷

較為困難。依賴獲得細(xì)菌學(xué)證據(jù)。需要與結(jié)核性感染相鑒別。

隱球菌病診斷注意事項(xiàng)

凡未確診的腦膜炎、腦炎、顱內(nèi)占位性病變；結(jié)核性腦膜炎經(jīng)炕癆治療無效者應(yīng)懷疑本??；有易患因素者，出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱；墨汁染色直接鏡檢應(yīng)同時(shí)制作2張玻片，若未發(fā)現(xiàn)菌體，應(yīng)進(jìn)一步離心沉淀制片觀察；培養(yǎng)應(yīng)有2管，1周內(nèi)無菌生長時(shí)，應(yīng)振蕩培養(yǎng)管后，繼續(xù)觀察2周。

隱球菌病預(yù)后不良的指標(biāo)

（1）精神異?！X炎型；（2）乳膠凝集試驗(yàn)滴度>1:1024；（3）CSF中細(xì)胞計(jì)數(shù)<20/mm3；（4）年齡<35歲；（5）血培養(yǎng)陽性；（6）低鈉血癥—原因不明；（7）CSF中隱球菌計(jì)數(shù)>280個(gè)/mm3。隱球菌病復(fù)發(fā)的原因初治失?。灰訡SF無菌為治愈標(biāo)準(zhǔn)，忽略了其他部位可能存在的致病菌。

三、曲霉病

致病方式

（1）原發(fā)侵襲型：機(jī)體抵抗力正常，可引起急性肺炎表現(xiàn)，病情兇險(xiǎn)，不及時(shí)治療可迅速死亡。（2）繼發(fā)侵襲型：繼發(fā)于嚴(yán)重疾病、免疫功能抑制狀態(tài)等。此型最常見，病清兇險(xiǎn)，死亡率高。致病方式（3）變態(tài)反應(yīng)型：吸入大量曲霉孢子引起變態(tài)反應(yīng)，又稱過敏性支氣管肺曲霉?。ˋBPA），該型對(duì)抗真菌治療效果差，以抑制變態(tài)反應(yīng)為主。（4）寄生型：寄生于支氣管擴(kuò)張或肺結(jié)核的空腔內(nèi)，最終形成曲霉球。發(fā)現(xiàn)曲霉病后的重要價(jià)值

積極尋找可能存在的惡行腫瘤！常用抗真菌藥物----概述分類：多烯類（AMB、制霉菌素）三唑類（氟康唑、伊曲康唑）嘧啶類（5-FC）推薦方案：AMB配合5-FC常用抗真菌藥物（一）

兩性霉素B（Amphotericin，AmB）

是最常用的一線抗真菌藥物。耐藥菌：葡萄牙念珠菌、白圭利毛孢子菌（細(xì)胞膜上麥角固醇含量較少）

機(jī)制：破壞真菌細(xì)胞壁。藥代：蛋白結(jié)合率80-90%，CSF中僅為血藥濃度的2-4%，停藥后在尿中的排泄至少持續(xù)7周毒副作用：腎毒性、低鉀血癥、心臟驟停

常用抗真菌藥物（二）5-氟胞嘧啶（5-Fc）

抗菌譜：隱球菌、念珠菌、球擬酵母菌等

機(jī)制：阻斷真菌核酸的合成，為抑菌藥，常與 AmB聯(lián)合使用

藥代：口服吸收好，炎癥時(shí)的腦膜通透性高， 達(dá)血藥濃度的50-100%，血透可清除毒副作用：肝毒性、骨髓抑制等常用抗真菌藥物（三）氟康唑（Fluconazole）抗菌譜：隱球菌、念珠菌，對(duì)曲霉菌幾乎無效機(jī)制：作用于真菌細(xì)胞壁，干擾細(xì)胞的類脂質(zhì) 合成藥代：T1/236h，口服吸收好，蛋白結(jié)合率低， 滲透性好，CSF中可達(dá)血藥濃度的一 半，炎癥時(shí)更高；經(jīng)腎臟以原形排泄；毒副作用：肝毒性常用抗真菌藥物（四）伊曲康唑（Itraconazole）

抗菌譜：對(duì)皮膚癬菌療效最好，對(duì)酵母菌、曲霉 菌組織胞漿菌有效機(jī)制：同氟康唑藥代：T1/2為30h，組織濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過血藥濃 度

，但腦脊液濃度低，蛋白結(jié)合率高達(dá) 99%，肝臟代謝毒副作用：不良反應(yīng)輕微，易耐受

常用抗真菌藥物（五）制霉菌素（Nystatin）

抗菌譜：消化道和皮膚粘膜的念珠菌感染機(jī)制：同AmB藥代：口服不吸收，對(duì)全身真菌感染無效；幾乎全部服藥量由糞便排出，皮膚、粘膜局部用藥亦不吸收，靜脈用藥毒性過大，無針劑；毒副作用：消化道癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉等常用抗真菌藥物（六）兩性霉素B脂質(zhì)體

（AMPHOTEC）

抗菌譜：同AmB機(jī)制：同AmB，是雙層脂質(zhì)體，內(nèi)含AmB