糖原代謝及其調(diào)控s課件

代謝調(diào)控原則：糖原代謝-糖原是動物和細菌內(nèi)糖的貯存形式以顆粒狀存在于胞質(zhì)中(~55kGlc&2k非還原端)

含有合成、降解酶和調(diào)控蛋白-糖原貯備的生物學(xué)意義：可迅速動用以供急需(尤其是大腦和紅細胞等)-主要貯存器官：肝臟和肌肉

肝糖原(~10%DM)血糖的主要來源

肌糖原(1~2%DM)肌肉劇烈收縮時供能LW-1(0.01μMGlycogen~0.4MGlc)1-IonizedG1Pcan’tdiffuseoutofcell-Glcisphosphorylated:noATPneedstobeconsumedtopermitentryintoglycolysis=removalofaterminalGlcresidue

fromthenonreducingendofa

glycogenbyglycogenphosphorylase§1.

糖原分解15-3游離異頭C(還原端)-該過程可重復(fù)進行至離某個分支點相隔4Glc-支鏈淀粉亦可在

淀粉磷酸化酶的作用下以類似的方式降解磷酸解使糖苷鍵的部分能量被保存在形成的磷酸酯鍵中糖原磷酸化酶斷裂(14)C1+2G15.15StructureofGlycogenPhosphorylasemonomer(842AA)dimer別構(gòu)劑結(jié)合點與另一亞基的別構(gòu)部位接觸糖原顆粒結(jié)合位點催化部位輔基磷酸吡哆醛(PLP)共價結(jié)合于Lys680，其磷?；詮V義酸-堿催化方式促進Pi攻擊

(1→4)糖苷鍵(cf.Fig.13-5)PLP磷酸化位點：高活性a型磷酸化低活性b型去磷酸化自學(xué)3-G6P去路

肝、腎細胞中水解成Glc

腦、肌細胞中直接進入酵解

(withoutG6Pase)-糖原顆粒不會被完全分解，一般是分支減少/分子變小

糖原脫分支G1Pphospho-glucomutaseactivity1=糖基轉(zhuǎn)移酶activity2=(

1

6)糖苷酶15-4G6P-Productofglycogendegradation=G1P(85%)&freeGlc(15%)-Debranchingenzyme

=bifunctionalenzyme(asPFK-2)磷酸葡糖變位酶脫支酶415-5

磷酸葡糖變位酶作用機制-該酶需以活性位點的Ser

殘基已被磷酸化的形式參與反應(yīng)-先由酶將其磷?；D(zhuǎn)移給G1P而生成G-1,6-BP-再由G-1,6-BP將其C1位磷酰基轉(zhuǎn)移給酶并釋出

G6P(cf.phosphoglyceratemutasewithHisinGlycolosis⑧)自學(xué)(cf.Fig.13-7)515-6

肝糖元降解可以補充血糖內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔G6P酶僅存在于肝臟和腎臟，為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的整合蛋白(可能有九個跨膜螺旋區(qū)段)，活性點位于腔內(nèi)側(cè)(why?)毛細血管Glc質(zhì)膜載體T1/G6P酶的任一遺傳缺失均將導(dǎo)致糖原代謝紊亂并最終引發(fā)Ia型糖原貯積病自學(xué)615-8

Glycogensynthesis=glycogenchainelongatedbyglycogensynthasetransferringtheGlcresiduefromUDP-Glctothenonreducingendofaglycogenbranchtomakeanew(1→4)linkagedirectlyaddingtoachainlikethis,orneedingaprimerwithatleast8/6Glcresidues糖原合酶不能從頭開始而將兩個游離的UDP-Glc直接連接起來⊿G’o=-13.4kJ/mol915-9

Branchsynthesisinglycogen糖原分支酶糖原分支酶從一段至少有11Glc殘基的分支上轉(zhuǎn)移6~7個殘基給該分支或鄰近分支還原端某個殘基的C6上以形成新的分支斷裂(

1→4)鍵形成(

1→6)鍵

糖原分支的生物學(xué)意義-增加糖原的可溶性-增加非還原端數(shù)量=10-除了活化底物是ADP-Glc之外，合成機制與糖原的類似20-16(3rd)ADP-Glc焦磷酸化酶

Starchsynthesis淀粉合酶自學(xué)11

由糖原生成(起始)蛋白開始的糖原顆粒形成20-14=引發(fā)蛋白+葡糖基轉(zhuǎn)移酶葡糖基轉(zhuǎn)移活性轉(zhuǎn)移酶與糖原合酶結(jié)合糖原合酶活性合酶與分支酶活性Glycogencore葡糖基延長活性自學(xué)1215-11在葡糖基轉(zhuǎn)移酶活性作用下，Tyr194-OH親核攻擊UDP-Glc的C1而生成糖基化的Tyr(~非還原末端)非還原末端Glc的C4-OH對另一UDP-Glc親核攻擊以形成(1→4)糖苷鍵達到8個殘基后由糖原合酶繼續(xù)延長及分支

糖原生成(起始)蛋白反應(yīng)機制---自學(xué)1315-10

Muscleglycogenin(dimer)UDP-Glc,boundtoMn2+throughitsphosphatesTyr194Asp162本單體Asp162先親核攻擊形成過渡態(tài)中間物另一單體Tyr194再親核攻擊完成反應(yīng)用作e–對受體以穩(wěn)定離去基團UDP自學(xué)14小結(jié)：糖原代謝

糖原以顆粒形式儲存于肌肉和肝臟，顆粒中還含有糖原代謝及調(diào)節(jié)的各種酶

糖原磷酸化酶催化糖原鏈非還原端殘基磷酸解斷裂(1→4)鍵而生成G1P，去分支酶將分支轉(zhuǎn)移到主鏈并以游離Glc形式釋出(1→6)分支點殘基

磷酸葡糖變位酶催化G1P和G6P相互轉(zhuǎn)化，后者在

肌細胞中可直接進入酵解，或在肝臟中被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的G6P酶水解成Glc后釋出以補充血糖

在糖原合酶催化下，UDP-Glc將糖基轉(zhuǎn)移到糖原鏈非還原端上，分支酶則可在分支點處形成(1→6)連接

新糖原合成起始于UDP-Glc的葡糖基與糖原生成起始蛋白的Tyr殘基間糖苷鍵的自我催化形成，隨后連續(xù)添加7Glc殘基形成引物，后者再由糖原合酶催化延長LW-21515-13

酶活性具有多種調(diào)節(jié)方式

-增減酶分子數(shù)量

-改變酶分子活力§3.

糖原降解與合成的協(xié)同調(diào)節(jié)

(eg.HexokinaseIV)1615-14

蛋白質(zhì)(酶)的磷酸化與去磷酸化-對已有酶分子進行共價修飾的調(diào)節(jié)作用通常要快得多-其他共價修飾如腺苷?；?、甲基化、糖基化和酯化等-蛋白激酶通常與相應(yīng)的磷酸蛋白磷酸酶配套作用(復(fù)原)-和[酶]調(diào)節(jié)相似，共價修飾也常常由某些細胞外信號所觸發(fā)，例如激素和生長因子真核類~1/2的蛋白質(zhì)在某些條件下均可磷酸化(去)磷酸化可能通過改變酶活性位點的靜電特性而引發(fā)相應(yīng)構(gòu)象變化1715-24

糖原磷酸化酶的共價修飾

胰高血糖素腎上腺素-在高活性的磷酸化酶a中，各亞基的特定Ser14殘基均被磷酸化-被磷酸化酶a磷酸酶去磷酸化后即轉(zhuǎn)變?yōu)榈突钚缘牧姿峄竍(失活)；后者可經(jīng)由磷酸化酶b激酶的磷酸化作用而被重新激活-糖原合酶的共價修飾與之相似但活化形式相反，故磷酸化時糖原分解加速而糖原合成被抑制(合酶a低活性)，去磷酸化時則分解被抑制而合成加速

(合酶b高活性)(cf.p360)1815-25

腎上腺素和胰高血糖素作用的級聯(lián)反應(yīng)機制-兩者分別結(jié)合于肌細胞和

肝細胞外表的特殊受體而激活GTP結(jié)合蛋白Gs

級聯(lián)放大反應(yīng)-最終導(dǎo)致糖原降解進而提供能量(肌肉)和升高血糖(肝臟)肌細胞肝細胞noG6Pase(cf.Fig.13-18)19肝糖原磷酸化酶a對Glc敏感：結(jié)合在其別構(gòu)部位的Glc可誘發(fā)構(gòu)象變化，使被磷酸化的Ser殘基暴露于磷酸化酶a磷酸酶的作用下，后者可將高活性的磷酸化酶a轉(zhuǎn)變成低活性的磷酸化酶b以適應(yīng)高血糖15-26肝糖原磷酸化酶的別構(gòu)調(diào)節(jié)

[血糖]升高(cf.Fig.13-11forMyocyte)Rstate(Arg569)Tstate(Asp238)2015-17

己糖激酶Ⅳ(葡糖激酶)的核隔離調(diào)節(jié)§4.

糖酵解與糖異生的協(xié)同調(diào)節(jié)

肝細胞-[血糖]升高時Glc即可經(jīng)由GLUT2快速進入肝細胞→與F6P競爭解除

調(diào)節(jié)蛋白的抑制→激活己糖激酶Ⅳ

→加速G6P的生成→促進糖原合成-[血糖]降至<5mM時，Glc不足以與F6P競爭→后者觸發(fā)調(diào)節(jié)蛋白對己糖激酶Ⅳ的抑制→肝細胞不與其他器官競爭短缺的血糖G1PGlycogenHexokinaseIV

-Kmhigh~10mmol-withregulatorprotein-notinhibitedbyG6P21

磷酸果糖激酶-115-18aPFK-1催化的反應(yīng)是Glc進入酵解之關(guān)鍵(不可逆)同型四聚體(E.coli)二聚體模型催化位點別構(gòu)調(diào)節(jié)位點ADPF-1,6-BPADP自學(xué)2215-18b/c

磷酸果糖激酶-1的調(diào)節(jié)-[ATP/檸檬酸]升高可別構(gòu)抑制PFK-1活性而降低該酶對F6P的親和性-[AMP/ADP]升高則能解除ATP對PFK-1的別構(gòu)抑制-F-2,6-BP是PFK-1最重要的別構(gòu)激活劑(cf.p291)2315-19

丙酮酸激酶的調(diào)節(jié)前饋激活反饋抑制蛋白激酶A蛋白磷酸酶該機制僅作用于L-型同工酶脊椎動物至少發(fā)現(xiàn)有三種同工酶，分別存在于肝臟(L)和肌肉(M)等肝外組織-低血糖將Glc調(diào)劑給大腦等組織2415-22c-F-2,6-BP為PFK-1和FBPase-1的別構(gòu)效應(yīng)劑，可同時介導(dǎo)反向調(diào)節(jié)以加速糖酵解而抑制糖異生果糖二磷酸酶-1磷酸果糖激酶-1

F-2,6-BP是糖酵解和糖異生的高效調(diào)節(jié)劑2515-23-F-2,6-BP僅為調(diào)節(jié)劑，濃度取決于其形成和降解的速率BifunctionalEnz-PFK-2和FBPase-2分別是同一雙功能蛋白的兩個不同活性區(qū)，同時受胰島素和胰高血糖素的反向調(diào)節(jié)(cf