應用藥物化學課件

第四章藥物作用的理化基礎(chǔ)【教學目標與要求】通過本章教學，使學生掌握藥物作用的分類、藥物-受體相互作用的基本原理；了解藥物-受體相互作用的理論、藥物-受體的相互作用?！局攸c難點】藥物作用的分類、藥物-受體相互作用的基本原理。第一節(jié)藥物作用的分類從分子結(jié)構(gòu)考察藥物作用，可分為：結(jié)構(gòu)非特異性藥物藥物的效應不取決于分子中的特異性化學基團或結(jié)構(gòu)片斷；結(jié)構(gòu)特異性藥物藥物的效應取決于分子中的特異性化學基團或結(jié)構(gòu)片斷；一、Ferguson原理藥物作用分布在生物相和外環(huán)境相，藥物濃度在這兩相中達到平衡，這種趨勢稱為熱力學活性。測定藥物產(chǎn)生指定效應時的熱力學活性值，可推斷藥物的作用是與物理化學有關(guān)，還是與化學結(jié)構(gòu)有關(guān)。二、結(jié)構(gòu)非特異性藥物結(jié)構(gòu)非特異性藥物的作用主要取決于分子的物理或物理化學性質(zhì)，而對化學結(jié)構(gòu)或化學性質(zhì)的要求并無特異性。這類藥物只要在體內(nèi)具備某種相同的物理性質(zhì)，就能產(chǎn)生相同的生物活性。結(jié)構(gòu)非特異性藥物的熱力學活性值一般比較大。這些性質(zhì)包括：吸附、溶解度、pKa、氧化-還原電位它們往往影響膜的通透性和去極化作用，蛋白質(zhì)的凝集和復合物的生成?；瘜W結(jié)構(gòu)的特異性化學反應性分子形狀分子大小立體化學配置電子分布(共軛和誘導效應)第二節(jié)藥物-受體相互作用的理論一、占據(jù)學說是由Clark和Gaddum提出藥物的作用強度與被藥物分子占據(jù)的數(shù)目成正比。其缺陷在于不能解釋某些重要現(xiàn)象。如拮抗劑和激動劑占據(jù)的是同一受體，卻產(chǎn)生完全相反的效應。二、親和力和內(nèi)在活性學說由Ariens于1954年提出藥物-受體相互作用是由兩步組成：1、藥物與受體發(fā)生復合作用，產(chǎn)生復合物；2、構(gòu)成復合物的藥物在內(nèi)在活性引發(fā)生物效應。根據(jù)親和力和內(nèi)在活性學說，激動劑和拮抗劑與受體有親和力，因而都能形成藥物－受體復合物，但只有激動劑有內(nèi)在活性，能產(chǎn)生刺激。三、鉸鏈學說藥物結(jié)合的受體上有兩個部位，特異部位可與激動劑的藥效團作用，非特異部位與拮抗劑的非極性基團相互作用。激動劑和拮抗劑都能和受體的特異性部位有可逆性的弱鍵結(jié)合，并有競爭性。拮抗劑還會通過疏水鍵、電荷轉(zhuǎn)移或范德華力與受體的非特異性部位結(jié)合，結(jié)合力強。四、速率學說由Paton和Rang提出藥物的生物效應只是在藥物與受體相接觸的瞬間發(fā)生，受體的活化并不與被占據(jù)受體的數(shù)目成比例，而是與單位時間內(nèi)藥物分子同受體相互接觸的總數(shù)成正比。激動劑的特征是有較高的離解速率；拮抗劑的離解速率很小，在單位時間內(nèi)與受體結(jié)合的次數(shù)很少。其缺陷是不能解釋有些激動劑為何不能迅速地離解，也不能從分子水平上解釋為什么一個藥物是激動劑。五、誘導契合由Koshland基于底物-酶相互作用時酶的構(gòu)象受底物的誘導發(fā)生改變而提出的。結(jié)晶狀態(tài)酶的活性部位其形狀未必與底物有互補性，但在與底物相互作用下，具有柔性和可塑性的酶的中心被誘導發(fā)生了構(gòu)象變化，產(chǎn)生互補性變化。激動劑與受體誘導契合后，使受體構(gòu)象的變化引起生物活性；拮抗劑雖與受體結(jié)合，但不能誘導同樣的構(gòu)象變化。ABH底物六、活化學說未被藥物占據(jù)的受體有兩種狀態(tài)，非活化狀態(tài)R和活化狀態(tài)R*，兩種狀態(tài)處于平衡：RR*RR*激動劑拮抗劑受體腺甘酸活化酶激抗ATPcAMP第三節(jié)藥物-受體的相互作用力受體是機體內(nèi)的一些生物大分子，其本質(zhì)是蛋白質(zhì)、酶、核酸、細胞膜、脂蛋白和微粒體等。藥物與受體經(jīng)物理或化學作用可以形成共價鍵結(jié)合，或其他較弱的鍵合力。藥物與受體之間的作用力是生物效應的原動力。一、藥物受體的鍵合類型共價鍵離子鍵離子-偶極鍵氫鍵電荷轉(zhuǎn)移疏水相互作用范德華引力二、立體因素的影響

分子中各原子或功能基在空間的排布對藥物－受體相互作用起重要作用。影響因素有：構(gòu)象構(gòu)型1、構(gòu)象

受體的變構(gòu)中心只能與柔性藥物分子的某一構(gòu)象發(fā)生特異性作用。C`D`CHHHHD刺激作用DCHHHHDC`D`拮抗作用2、構(gòu)型構(gòu)型是指有機分子的原子或基團位于剛性骨架(雙鍵或環(huán)系)或不對稱的手性部位，造成空間排列不同的異構(gòu)現(xiàn)象。光學異構(gòu)體(+)ABCA`B`C`契合好(-)ABCA`B`C`契合差幾何異構(gòu)體A`B`C`A`AACB契合好A`B`C`A`ABCA契合差受體是指生物體細胞的一種組分，當藥物、激素、神經(jīng)逆質(zhì)、毒素、抗原等配基與這一組分相互作用時，便開始一系列生化、生理或藥理變化。只有與生理、生化反應關(guān)聯(lián)的結(jié)合部位蛋白才稱為受體。受體的標準：1、飽和性生物對細胞外信號是可以飽和的，每一細胞或一定量組織內(nèi)受體的數(shù)目是有限的。2、適度的親和力受體對配基的親和力，應該接近于體內(nèi)配基的生理濃度，通常在10－9mol左右。3、配基專一性受體對配基具有結(jié)構(gòu)和立體專一性。4、靶組織的專一性特定的受體，只存在于一定范圍的組織細胞。靶組織受體密度比非靶組織要高得多。5、親和力與生物活性相關(guān)這是判斷專一受體的重要依據(jù)，也是體外受體法篩選藥物的依據(jù)。6、須具有內(nèi)源性配基所有受體包括藥物受體一定有內(nèi)源性配基存在于生物體內(nèi)。如胰島素受體為胰島素。二、基本原理1、通過了解藥物分子中的重要結(jié)合部位，推斷出與它互補的相關(guān)關(guān)系(構(gòu)效關(guān)系)。