綜述腸道菌群的營養(yǎng)代謝及其代謝產(chǎn)物

綜述腸道菌群的營養(yǎng)代謝及其代謝產(chǎn)物?腸道菌群的營養(yǎng)代謝及其代謝產(chǎn)物供稿人：武志峰整理編輯：謝許茵?前言腸道菌群是一個(gè)由微生物組成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，它們維持著胃腸道的穩(wěn)態(tài)并通過產(chǎn)生生物活性代謝物來發(fā)揮作用。腸道微生物群的代謝能力大大超過了人體細(xì)胞的代謝能力(Canietal,2019)，這些生物活性代謝物可以直接或間接地影響宿主的生理機(jī)能。越來越多的研究表明，腸道菌群對宿主機(jī)體生理學(xué)的大部分作用都與微生物代謝物有關(guān)(Lietal,2014)，微生物產(chǎn)生的代謝物是基于飲食影響宿主生理過程的關(guān)鍵介質(zhì)(Kohetal,2016)(圖1)。結(jié)腸是微生物發(fā)酵的主要場所，因?yàn)槠湎鄬^高pH值以及較低的細(xì)胞更新和氧化還原電位為細(xì)菌的增殖提供了有利條件(Oliphant&Emma,2019)。此外，微生物在機(jī)體其他部位也發(fā)揮重要作用，例如小腸微生物調(diào)節(jié)宿主進(jìn)行的營養(yǎng)吸收和代謝(Martinezetal,2018)。但是，腸道微生物進(jìn)行的特定發(fā)酵途徑可能導(dǎo)致形成有毒化合物，這些化合物可能會破壞宿主上皮并引起炎癥。Gut-brainaii$SCFAsTRPAAAmefeticilitesTRPm色tabdlitE宮Autc^mrnurtedise-ase

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AAAm^laTMAOutbarrierinto^ntyAAAmetabolitesSCFAsPyruv-3t?SileacidsLactateSpermineGut-brainaii$SCFAsTRPAAAmefeticilitesTRPm色tabdlitE宮Autc^mrnurtedise-ase

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AAAm^laTMAOutbarrierinto^ntyAAAmetabolitesSCFAsPyruv-3t?SileacidsLactateSpermine匚anc^rButyrateSileacidsColonizationresis^ance■ fc11V -I/\ImmunesystemSCFAs/JI】\TRPmelabdI4esATPSuccinateAscorbatePSABileacidsf qSphingolipidsSCFAs圖1腸道菌群產(chǎn)生的小分子代謝物調(diào)節(jié)宿主體內(nèi)的多種生理過程(Nicolas&Chang,2019)1.腸道菌群對營養(yǎng)物質(zhì)的代謝在日常飲食中，碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪是機(jī)體消耗的三種宏量營養(yǎng)素，但它們在體內(nèi)不是被完全消化。一旦營養(yǎng)素的攝入量超過

消化率，就可以逃逸初級消化，機(jī)體不能完全消化的飲食中的營養(yǎng)素會作為微生物代謝的底物，產(chǎn)生發(fā)酵副產(chǎn)品影響宿主健康。acids,SCFAs)OHtihuicl?v QH0VslmilePyruvateOHPropiofuiitiLI*rap3JiolOH2<J-BuUinedi￡ilOHFunnalccmQHAcetate、CaA^ OHBurjTyiCoAacids,SCFAs)OHtihuicl?v QH0VslmilePyruvateOHPropiofuiitiLI*rap3JiolOH2<J-BuUinedi￡ilOHFunnalccmQHAcetate、CaA^ OHBurjTyiCoAI玉血LdehydeDih^rcxyacetDHje-Pr?iDih^rcxyacetDHje-Pr?i□圖2腸道菌群代謝丙酮酸的途徑Oliphant&Emma,2019)腸道菌群通過乙酰輔酶A或Wood-Ljungdahl途徑產(chǎn)生乙酸。丙酸是通過琥珀酸途徑從琥珀酸轉(zhuǎn)化為甲基丙二酰輔酶A產(chǎn)生的，也可以通過丙烯酸途徑和丙二醇途徑合成(Hetzeletal,2003)丁酸是由兩個(gè)乙酰輔酶A縮合并隨后還原為丁酰輔酶A形成的。此外，腸道中的某些微生物可以同時(shí)使用乳酸和乙酸來合成丁酸。SCFAs是目前研究最深入和最廣泛的腸道菌群代謝終產(chǎn)物，它具有十分重要和廣泛的生理作用，可以調(diào)節(jié)腸道、神經(jīng)、血液、內(nèi)分泌免疫以及神經(jīng)系統(tǒng)的功能，在維持腸道健康、預(yù)防和改善包括癌癥在

內(nèi)的多種非傳染性疾病方面發(fā)揮了重要作用(Ramanetal,2016)。SCFAs的具體作用已經(jīng)在之前的文章詳細(xì)敘述。除了SCFAs外，丙酮酸代謝的最終產(chǎn)物還有少量醇，包括乙醇、丙醇和2,3-丁二醇。醇類轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，其中涉及轉(zhuǎn)化為SCFAs的生理過程，在此過程會產(chǎn)生有毒醛。因此，高濃度的內(nèi)源性醇被認(rèn)為是導(dǎo)致非酒精性脂肪肝(NAFLD)發(fā)生的一個(gè)因素。甲醇可作為甲烷和乙酰產(chǎn)生的底物，乙醇可與丙酸偶聯(lián)以發(fā)酵為SCFAs、戊酸。戊酸是一種研究較少的代謝物，但已證明它在體外和體內(nèi)都能抑制癌細(xì)胞的生長和抑制某些梭菌的生長(McDonaidetal,2018)。氨基酸分解代謝宿主對蛋白質(zhì)的消化代謝比碳水化合物和脂肪更易變，對蛋白質(zhì)的消化代謝受到蛋白質(zhì)來源、食品加工等因素的影響(Roageretal,2016)。氨基酸發(fā)酵產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物，包括胺、酚類、吲哚類和含硫化合物等有毒物質(zhì)，但是氨基酸代謝最豐富的終產(chǎn)物是SCFAs(Yaoetal,2016)。腸道菌群在氨基酸分解的起始步驟中發(fā)揮兩種重要的作用，即脫氨生成羧酸和氨，或脫羧生成胺和二氧化碳。氨可以抑制線粒體耗氧量，減少IECs的SCFAs代謝，因此過量的氨會對宿主產(chǎn)生負(fù)面影響(Oliphant&Emma,2019)。然而,宿主腸上皮細(xì)胞(intestinalepithelialcells,IECs)可以通過轉(zhuǎn)化為瓜氨酸和谷氨酰胺來控制氨濃度，所以目前尚不明確蛋白質(zhì)分解代謝的有毒界限。含硫氨基酸含硫氨基酸蛋氨酸和半胱氨酸的分解代謝產(chǎn)生硫化氫和甲硫醇(Yaoetal,2016;Portuneetal,2016)。許多不同的細(xì)菌物種在其基因組中均包含含硫氨基酸必需的降解酶，包括芽孢桿菌屬，梭狀芽孢桿菌屬和雙歧桿菌屬。硫化氫可以甲基化為甲硫醇，然后甲基化為二甲基硫醚，這個(gè)過程是解毒的過程，因?yàn)樾纬僧a(chǎn)物的毒性逐漸降低。甲硫醇也可以轉(zhuǎn)化為硫化氫，然后氧化為硫酸鹽以進(jìn)行解毒。硫酸鹽可被還原硫酸鹽的細(xì)菌利用，這是腸道硫循環(huán)的一部分。芳香族氨基酸芳香族氨基酸降解可以產(chǎn)生多種吲哚和酚類化合物，它們可以作為毒素或神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用(Gaoetal,2018)。色氨酸(L-tryptophan,Trp)是哺乳動物必需的營養(yǎng)物質(zhì)，其內(nèi)源性代謝物參與腸道免疫穩(wěn)態(tài)和多種免疫疾病。色氨酸的分解代謝可以產(chǎn)生色胺和吲哚。吲哚是多種擬桿菌和腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生的色氨酸的主要細(xì)菌代謝物，在宿主防御中發(fā)揮重要作用。它通過增加緊密連接蛋白的表達(dá)和下調(diào)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)來增強(qiáng)腸道屏障(Bansaletal,2010)，還可以誘導(dǎo)腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽1(GLP-1)，抑制胃的分泌和蠕動，促進(jìn)飽腹感。此外，吲哚還是細(xì)菌的信號分子，影響著細(xì)菌的運(yùn)動、生物膜的形成、抗生素的耐藥性和毒性，可以抑制腸道沙門氏菌等病原體的定植能力(Li&Young,2013)。但是吲哚過量會增加對肝臟的釋放量，在肝臟中，吲哚被硫酸化為吲哚氧基硫酸鹽，這是一種與慢性腎臟疾病相關(guān)的尿毒癥毒素。酪氨酸的代謝物有酪胺、苯酚、丙酮酸鹽等。酪胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，可由某些腸道細(xì)菌通過脫羧作用產(chǎn)生(Puginetal,2017)，能促進(jìn)去甲腎上腺素釋放，增高血糖水平，還可以促進(jìn)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞釋放5-羥色胺(Oliphant&Emma,2019)。苯丙氨酸經(jīng)腸道菌群代謝可以產(chǎn)生苯乙胺和反式肉桂酸。苯乙胺可以通過促進(jìn)兒茶酚胺和5-羥色胺的釋放提高情緒和能量代謝。但是攝入過量苯乙胺會產(chǎn)生負(fù)面影響。有研究表明，苯乙胺在腸道內(nèi)的產(chǎn)生與克羅恩病正相關(guān)，與糞大腸桿菌呈負(fù)相關(guān)(Santoruetal,2017)。堿性氨基酸腸道內(nèi)的多種細(xì)菌如雙歧桿菌、梭菌、乳酸菌和鏈球菌等可以使堿性氨基酸脫羧形成胺副產(chǎn)物(Puginetal,2017)。精氨酸可以通過脫羧作用轉(zhuǎn)化為呱丁胺，還可以轉(zhuǎn)化為其他氨基酸如鳥氨酸和谷氨酸，谷氨酸可以被脫氨生成4-氨基丁酸(GABA)。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其受體表達(dá)的改變與抑郁癥和焦慮癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)(Bravoetal,2011,還可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞的增殖，調(diào)節(jié)免疫特性(Bjurstometal,2008)。組氨酸分解代謝可產(chǎn)生組胺。研究表明，細(xì)菌產(chǎn)生的組胺在體內(nèi)抑制促炎細(xì)胞因子TNF-a的產(chǎn)生，在體外抑制IL-1和IL-12的產(chǎn)生，同時(shí)防止腸道細(xì)菌移位(Elenkovetal,1998)。組胺也是一中神經(jīng)遞質(zhì)，低濃度的組胺與阿爾茨海默病、抽搐和癲癇發(fā)作有關(guān)；高濃度的組胺與睡眠障礙、帕金森病、精神分裂癥和孤獨(dú)癥有關(guān)(Nuutinen&Panula,2010)。脂質(zhì)分解代謝總膳食脂肪中只有不到5%的脂肪可以到達(dá)結(jié)腸，據(jù)估計(jì)，人每天只有大約4-5克脂肪到達(dá)結(jié)腸(Moralesetal,2016)。腸道微生物具有脂肪酶，能將甘油三酯和磷脂降解為極性頭基和游離脂質(zhì)。甘油三酯是主要的膳食脂肪，磷脂是以磷脂酰膽堿的形式存在，只有很少一部分。胃腸道的細(xì)菌如乳酸桿菌、腸球菌和梭狀芽孢桿菌可以將甘油三酯還原為1,3-丙二醇。膽堿可以通過梭狀芽孢桿菌代謝為三甲胺(Oliphant&Emma,2019)。微生物不能在腸道厭氧環(huán)境中分解游離脂質(zhì)。但是腸道中的游離脂質(zhì)具有抗菌特性，并且可以直接識別宿主受體與之相互作用。飽和脂肪酸可以激活TLR介導(dǎo)的促炎癥信號通路，而3-3不飽和脂肪酸可以抑制此通路(Huangetal,2012)。因此，與肥胖共同發(fā)生的慢性炎癥可能是由于上述自由脂質(zhì)的促炎癥特性、碳水化合物發(fā)酵產(chǎn)生的抗炎性SCFAs的缺乏（高脂飲食往往碳水化合物含量較低）或兩者結(jié)合的結(jié)果（Moralesetal,2016）。據(jù)研究，高脂飲食對腸道微生物群的組成產(chǎn)生了影響，但尚不清楚是由于脂肪含量增加還是碳水化合物相對減少造成的影響。腸道菌群代謝物的作用微生物代謝物作為腸道微生物的信號，可以激活或抑制內(nèi)源性信號途徑，或作為宿主細(xì)胞的營養(yǎng)源（Sonnenburg&BaCkhed,2016）。這些化學(xué)信使調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境以耐受或不耐受特定的共生微生物?？傊@些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了理解腸道微生物群如何對宿主產(chǎn)生這些影響的重要性。本文概述了近幾年來開展的工作，這些工作有助于我們了解腸道微生物群如何通過產(chǎn)生小分子代謝物與我們溝通，以及這些宿主-微生物相互作用如何影響廣泛的疾病。短鏈脂肪酸SCFAs包括乙酸、丙酸、丁酸和戊酸，是膳食纖維細(xì)菌發(fā)酵的產(chǎn)物，是腸腔內(nèi)最豐富的微生物代謝產(chǎn)物之一。SCFAs通過幾種機(jī)制促進(jìn)宿主-微生物群代謝：（i）它們很容易被用作產(chǎn)生宿主內(nèi)源性代謝物的碳源；（ii）作為激活宿主G-蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）的信號分子；（iii）通過抑制組蛋白脫乙酰酶（HDACs）影響宿主基因的表達(dá)。SCFAs可以通過減輕炎癥、改善自身免疫性疾病和過敏、維持腸道屏障（圖4）和介導(dǎo)腸道病原體的定植抗性來增強(qiáng)宿主的健康，調(diào)節(jié)多個(gè)系統(tǒng)的功能，如腸道、神經(jīng)、內(nèi)分泌和血液系統(tǒng)。大量的證據(jù)表明SCFAs在在維持腸道健康、預(yù)防和改善包括癌癥在內(nèi)的多種非傳染性疾病方面發(fā)揮了重要作用，是疾病、營養(yǎng)和腸道菌群之間最重要的中間物質(zhì)之一。作為關(guān)鍵介質(zhì)直接或間接在機(jī)體多個(gè)器官和組織中發(fā)揮著重要的生理作用。色氨酸（TRP）代謝物腸道微生物分解TRP產(chǎn)生含吲哚的代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物通過激活調(diào)節(jié)免疫的配體門控轉(zhuǎn)錄因子芳香烴受體（AHR）來調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)。TRP代謝產(chǎn)物對AHR的刺激在很大程度上提高了抗炎反應(yīng)，有助于維持宿主-腸道微生物群的穩(wěn)態(tài)。TRP代謝物能增加腸屏障功能。吲哚能夠通過增加頂端連接蛋白的表達(dá)來增加腸屏障功能(圖4)，從而改善與腸道炎癥相關(guān)的疾病。此外，吲哚被證明可以調(diào)節(jié)食欲激素GLP-1的釋放。短時(shí)間暴露于結(jié)腸腸內(nèi)分泌細(xì)胞中吲哚的生理水平會導(dǎo)致GLP-1的釋放增加，而長時(shí)間暴露會抑制GLP-1的分泌(Chimereletal,2014)。5-羥色胺也是腸道微生物TRP代謝的產(chǎn)物。此外，神經(jīng)遞質(zhì)TRA是由腸道內(nèi)的梭狀芽抱桿菌通過TRP分解代謝產(chǎn)生的。綜上，TRP的微生物分解代謝產(chǎn)生許多代謝物，可以作為AHR的配體。這些代謝產(chǎn)物通常被證明能促進(jìn)抗炎信號，維持腸道屏障，改善MBS。這些代謝物中的一些還充當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)，如5-羥色胺和TRA,它們在腸-腦軸中發(fā)揮重要作用。次級膽汁酸原發(fā)性膽汁酸由肝臟產(chǎn)生，以溶解小腸中的膳食脂質(zhì)和脂溶性維生素。原發(fā)性膽汁酸池主要循環(huán)回肝臟，但其中一小部分膽汁酸(約5%)進(jìn)入大腸，在腸道微生物的作用下進(jìn)一步代謝為次級膽汁酸。調(diào)節(jié)宿主代謝的兩種主要膽汁酸受體是G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(TGR5)及法尼醇X受體(FXR)。膽汁酸的合成、代謝和在體內(nèi)的分布是通過膽汁酸、它們的受體FXR和TGR5以及與腸道微生物群之間的相互作用來調(diào)節(jié)的(Molinaroetal,2017)。膽汁酸在脂質(zhì)平衡、碳水化合物代謝、胰島素敏感性及先天性免疫中發(fā)揮重要作用Jiaetal,2017)。次級膽汁酸可以驅(qū)動肝癌，但也可以維持腸道屏障(圖4)，防止腸道病原體的定植。次級膽汁酸對宿主的有益和有害影響強(qiáng)調(diào)，需要了解細(xì)菌代謝產(chǎn)物如何在整體水平上調(diào)節(jié)感染和炎癥疾病。因此，需要進(jìn)一步研究各種模型以及這些代謝物與其他代謝物的作用。

Gutmicrabiotainflammasomeinflammasome圖4腸道微生物代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)腸上皮屏障完整,1‘DecreasedgutbarrierintegrityIncreasedgutbarrierintegritySpermineandhistatnlneApicaljundion

proteinsNLRP6inflammasomeGutmicrabiotainflammasomeinflammasome圖4腸道微生物代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)腸上皮屏障完整,1‘DecreasedgutbarrierintegrityIncreasedgutbarrierintegritySpermineandhistatnlneApicaljundion

proteinsNLRP6inflammasome(Nicolas&Chang,2019)其他微生物代謝物丙酮酸是由膳食纖維的細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生的，并可以進(jìn)一步還原生成乳酸。細(xì)菌丙酮酸和乳酸誘導(dǎo)小腸CX3CR1+單核細(xì)胞向腸腔伸出樹突，捕捉腸腔抗原，促進(jìn)抗原特異性免疫反應(yīng)，從而對沙門氏菌感染產(chǎn)生抵抗力(Moritaetal,2019)。乳酸、精胺和組胺對維持腸上皮細(xì)胞屏障完整性有重要意義。乳酸它通過GPR81依賴機(jī)制促進(jìn)腸干細(xì)胞分化。精胺和組胺通過抑制NLRP6炎癥小體降低IL-18水平，從而降低腸道上皮屏障的完整性(圖4)。小結(jié)和展望確定腸道微生物群調(diào)節(jié)宿主生理的分子機(jī)制對于理解它們在體內(nèi)的作用至關(guān)重要。腸道微生物群產(chǎn)生的微生物衍生代謝物作為化學(xué)信使，介導(dǎo)微生物和宿主之間的互作，在人類健康中可以發(fā)揮重要作用這些代謝物的作用已被證明影響許多疾病的結(jié)果，包括MBS、IBD、癌癥、自身免疫性疾病、過敏和神經(jīng)退行性疾病等。不同的環(huán)境因素，如營養(yǎng)和藥物，可以影響腸道菌群，改變其活性，導(dǎo)致產(chǎn)生不同的生物活性代謝物。許多重要的免疫疾病和代謝紊亂，例如糖尿病、肥胖癥和慢性炎癥，目前已知其部分原因是宿主與腸道菌群或代謝產(chǎn)物之間的相互作用失衡。因此，進(jìn)一步研究微生物群與代謝物之間的分子關(guān)系和宿主生理學(xué)將為開發(fā)腸道菌群代謝的治療藥物提供新的策略。使用不同動物模型系統(tǒng)以及組學(xué)分析方法，能幫助我們發(fā)現(xiàn)和破譯腸道微生物群、代謝物和機(jī)體之間的相互關(guān)系，這也會成為預(yù)防和治療與腸道菌群和代謝物有關(guān)的諸多疾病的新途徑。?ReferenceBansalT,AlanizRC,WoodTK,etal.Thebacterialsignalindoleincreasesepithelial-celltight-junctionresistanceandattenuatesindicatorsofinflammation.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica,2010,107(1):228-233.BjurstomH,WangJ,WangJ,EricssonI,BengtssonM,LiuY,etal.GABA,anaturalimmunomodulatorofTlymphocytes.JNeuroimmunol.2008;205:44-50.BravoJA,ForsytheP,ChewMV,EscaravageE,SavignacHM,DinanTG,etal.IngestionofLactobacillusstrainregulatesemotionalbehaviorandcentralGABAreceptorexpressioninamouseviathevagusnerve.ProcNatlAcadSci.2011;108:16050-5.CaniPatrice,VanHulMatthias,LefortCharlotte,DepommierClara,RastelliMarialetizia,EverardAmandine.Microbialregulationoforganismalenergyhomeostasis.NatureMetabolism.2019;1.10.1038/s42255-018-0017-4.ChimerelC,EmeryE,SummersD,etal.BacterialMetaboliteIndoleModulatesIncretinSecretionfromIntestinalEnteroendocrineLCells.CellReports,2014,9(4):1202-1208.ElenkovIJ,WebsterE,PapanicolaouDA,FleisherTA,ChrousosGP,WilderRL.HistaminepotentlysuppresseshumanIL-12andstimulatesIL-10productionviaH2receptors.JImmunol.1998;161:2586-93.GaoJ,XuK,LiuH,LiuG,BaiM,PengC,etal.Impactofthegutmicrobiotaonintestinalimmunitymediatedbytryptophanmetabolism.FrontCellInfectMicrobiol.2018;8:13.HuangS,RutkowskyJM,SnodgrassRG,Ono-MooreKD,SchneiderDA,NewmanJW,etal.SaturatedfattyacidsactivateTLR-mediatedproinflammatorysignalingpathways.JLipidRes.2012;53:2002-13.JiaW,XieG,JiaW.Bileacid-microbiotacrosstalkingastrointestinalinflammationandcarcinogenesis.NatureReviewsGastroenterology&Hepatology,2017,15(2).KohA,De?VadderF,Kovatcheva-DatcharyP,etal.FromDietaryFibertoHostPhysiology:Short-ChainFattyAcidsasKeyBacterialMetabolites.Cell,2016, 165(6):1332-1345.10.1016/j.cell.2016.05.041LiG,YoungKD.IndoleproductionbythetryptophanaseTnaAinEscherichiacoliisdeterminedbytheamountofexogenoustryptophan.MicrobiolReadEngl.2013;159:402-10LiJ,JiaH,CaiX,ZhongH,FengQ,SunagawaS,etal.Anintegratedcatalogofreferencegenesinthehumangutmicrobiome.NatBiotechnol.2014;32:834-41..Martinez-GurynKristina,HubertNathaniel,FrazierKatya,etal.SmallIntestineMicrobiotaRegulateHostDigestiveandAbsorptiveAdaptiveResponsestoDietaryLipids.CellHost&Microbe.2018;23.458-469.e5.10.1016/j.chom.2018.03.011.McDonaldJAK,MullishBH,PechlivanisA,LiuZ,BrignardelloJ,KaoD,etal.InhibitinggrowthofClostridioidesdifficilebyrestoringValerate,producedbytheintestinalmicrobiota.Gastroenterology.2018;155:1495-507.e15MolinaroA,AnnikaWahlstrom,MarschallHU.RoleofBileAcidsinMetabolicControl.TrendsinEndocrinologyandMetabolism,2017,29(1):31.MoralesP,FujioS,NavarreteP,UgaldeJA,MagneF,Carrasco-PozoC,etal.Impactofdietarylipidsoncolonicfunctionandmicrobiota:anexperimentalapproachinvolvingorlistat-inducedfatmalabsorptioninhumanvolunteers.ClinTranslGastroenterol.2016;7:e161.Morita,N.etal.GPR31-dependentdendriteprotrusionofintestinalCX3CR1+cellsbybacterialmetabolites..Nature,2019.NicolasGael,ChangPamela.DecipheringtheChemicalLexiconofHost-GutMicrobiotaInteractions.TrendsinPharmacologicalSciences.2019;40.10.1016/j.tips.2019.04.006.NuutinenS,PanulaP.Histamineinneurotransmissionandbraindiseases.AdvExpMedBiol.2010;709:95-107.OliphantKaitlyn,Allen-VercoeEmma.Macronutrientmetabolismbythehumangutmicrobiome:majorfermentationby-pr