內(nèi)分泌科性早熟診療規(guī)范2023版

性早熟診療規(guī)范2023版性早熟(precociouspuberty)是指女孩8歲前、男孩9歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官發(fā)育及第二性征呈現(xiàn)的一種常見兒科內(nèi)分泌疾病。性早熟按下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamicpituitarygonadalaxis，HPGA)功能是否提前啟動分為中樞性(GnRH依賴性、完全性)性早熟和外周性(非GnRH依賴性、不完全性)性早熟。部分性性早熟為中樞性性早熟的變異，是提前的或部分性的中樞性啟動，包括乳房早發(fā)育和單純性陰毛早現(xiàn)。性早熟性征與真實性別一致者稱為同性性早熟，不一致者為異性性早熟。由于性早熟使患兒生長發(fā)育加快，骨聽過早閉合，影響患兒最終身高；月經(jīng)初潮提前，可造成患兒行為異常和心理負擔(dān)。【病因與臨床表現(xiàn)】正常青春期發(fā)育過程受HPGA的調(diào)控，下丘腦分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)刺激腺垂體分泌卵泡刺激素(foUiclestimulatinghormone，F(xiàn)SH)和黃體生成素(luteinizinghormone，LH)，F(xiàn)SH和LH再刺激卵巢分泌雌激素和孕激素、刺激睪丸分泌雄激素，促進第二性征和生殖器官的發(fā)育。任何引起雌、雄激素升高的原因均可能導(dǎo)致性早熟。(—)中樞性性早熟(centra]precociouspuberty，CPP)既往稱為真性性早熟，其特點為：促性腺激素過早分泌導(dǎo)致內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征提前岀現(xiàn)，該過程呈進行性直至生殖系統(tǒng)成熟。男孩往往首先表現(xiàn)為促性腺激素刺激所致的睪丸對稱性增大(>4ml)，陰毛、腋毛生長，陰囊皮膚皺褶增加、色素加深，陰莖生長，陰莖勃起增多，精子生成。女性首先表現(xiàn)為乳房發(fā)育和小陰唇增大，陰毛、腋毛生長，陰道分泌物增多，月經(jīng)來潮，甚至可有排卵。在Tanner分期中D~M期開始生長加速，性發(fā)育的速度存在明顯個體差異，一般性發(fā)育過程女孩持續(xù)3~4年，男孩持續(xù)4~5年。特發(fā)性真性性早熟(idiopathiccentralprecociouspuberty，ICPP)ICPP患者性發(fā)育順序與正常青春期相似，但進程要快于正常性發(fā)育，快速生長與性激素刺激GH和IGF-1升高有關(guān)。血漿中促性腺激素和性激素濃度升高達到正常青春期水平，GnRH興奮試驗為正常青春期反應(yīng)，LH峰｛fi/FSH峰值>1。ICPP以女孩多見，其中80%-90%為特發(fā)性。近年發(fā)現(xiàn)MKRN3、KISS1、GPR54等多個基因突變與ICPP的發(fā)生有關(guān)。繼發(fā)性真性性早熟6歲前出現(xiàn)性發(fā)育的CPP女孩中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常比例約為20%，且年齡越小，影像學(xué)異常的可能性越大。男性性早熟雖然發(fā)病率相對較低，但25%-90%的患兒具有器質(zhì)性原因，約2/3的患兒有神經(jīng)系統(tǒng)異常，50%左右的患兒存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致性早熟。正常兒童的中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在抑制GnRH生成及分泌的神經(jīng)通路，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變破壞了這種抑制或直接刺激下丘腦促性腺活動的腦細胞，使下丘腦提前釋放GnRH，青春期提前發(fā)動，常伴有尿崩癥、腦積水和視神經(jīng)萎縮。常見病因為下丘腦后部及第三腦室附近的腫瘤(如松果體瘤、顱咽管瘤、星形細胞瘤、膠質(zhì)瘤等)、炎癥、結(jié)節(jié)病、頭部外傷和小劑量顱部放射治療等。某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，如灰結(jié)節(jié)錯構(gòu)瘤，本身具有分泌GnRH的功能，可直接導(dǎo)致真性性早熟。(二)外周性性早熟(peripheralprecociouspuberty)又稱假性性早熟，其特點為：患者雖然因體內(nèi)性激素增加而出現(xiàn)性早熟的癥狀或體征，但其HPGA并未真正啟動，垂體促性腺激素釋放不增加，第二性征發(fā)育順序與正常青春期發(fā)育不一致，性腺也未成熟，男孩睪丸不增大，一側(cè)睪丸無痛性增大則提示有腫瘤的可能。異性性早熟女孩陰蒂肥大，多毛，男孩則乳房發(fā)育。無生精或排卵。非垂體源性促性腺激素過多所致性早熟很多腫瘤可以分泌多種促性腺激素樣肽類物質(zhì)，從而引起性早熟。常見分泌促性腺激素的腫瘤有：肝細胞癌、絨毛膜上皮細胞癌或畸胎瘤。醫(yī)源性給予過多的人絨毛膜促性腺激素也可使睪丸間質(zhì)細胞分泌過多的雄激素，從而導(dǎo)致性早熟。因為這些病因并不能形成像正常垂體那樣有規(guī)律性有比例地釋放促性腺激素，因此一般不能形成完善的生精或排卵功能。內(nèi)源性性激素過多所致性早熟其中，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥引起睪酮及其前體脫氫異雄酮和雄烯二酮等分泌過多是男孩最常見的引起假性性早熟的病因，也是女孩異性性早熟的常見病因。其他病因還包括腎上腺皮質(zhì)腫瘤、睪丸間質(zhì)細胞腫瘤或增生、女性卵巢顆粒細胞腫瘤或增生也是導(dǎo)致假性性早熟的重要原因。外源性性激素過多所致性早熟以雌激素引起者多見。兒童誤服避孕藥、較長期服用含有蜂王漿、花粉、雞胚、蠶蛹或動物初乳等的食品或外用含有雌激素的物品。哺乳期婦女服用雌激素可通過乳汁進入嬰兒體內(nèi)，大量服用可引起嬰兒假性性早熟。McCune-Albright綜合征又稱多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良，多見于女性，是由于Gs基因缺陷所致。本綜合征以性早熟、皮膚咖啡斑、多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良三聯(lián)征為特點。多數(shù)患兒可僅表現(xiàn)有一種或兩種體征，可伴有垂體、甲狀腺和腎上腺等內(nèi)分泌異常，還可出現(xiàn)卵巢單側(cè)囊腫。但其性發(fā)育過程與CPP不同，常先有陰道出血發(fā)生；乳頭、乳暈著色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激發(fā)試驗呈外周性性早熟。隨病程進展，部分可轉(zhuǎn)化為CPP0家族性男性限性性早熟本病是由于LH受體激活突變所致，呈家族性?；純?~3歲時出現(xiàn)睪丸增大，睪酮水平明顯增高，骨齡明顯增速，但LH對GnRH刺激無反應(yīng)。隨病程進展可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。原發(fā)性甲狀腺功能減退癥本病繼發(fā)CPP：甲減時，下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素（TRH）增加，由于分泌TSH的細胞與分泌催乳素、LH、FSH的細胞具有同源性，TRH不僅促進垂體分泌TSH增多，同時也促進PRL和LH.FSH分泌。也有學(xué)者認(rèn)為FSH和TSH的糖蛋白受體結(jié)構(gòu)相似，甲減時升高的TSH可產(chǎn)生類FSH樣作用。患兒臨床出現(xiàn)性早熟的表現(xiàn)，但不伴有線性生長加速及骨齡增長加快。嚴(yán)重而長期未經(jīng)治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。（三）部分性性早熟患者僅有單個第二性征出現(xiàn)，并無真正的性發(fā)育和性成熟，往往呈自限性。乳房早現(xiàn)（precociousthelarche）患者在8歲以前出現(xiàn)乳房發(fā)育，多為雙側(cè)，持續(xù)時間長短不一，但無乳頭及其他第二性征發(fā)育的表現(xiàn)。其原因可能是青春期前雌激素一過性分泌增加，或乳房組織對雌激素的敏感性升高。陰毛早現(xiàn)（precociouspubarche）女性為男性的3倍。患者過早出現(xiàn)腋毛、陰毛，并持續(xù)存在，但無乳房及其他第二性征發(fā)育。骨齡可高于同齡兒童，血漿脫氫表雄酮及尿17-酮類固醇可升高。發(fā)生機制可能與腎上腺皮質(zhì)功能提早發(fā)育或性毛毛囊對脫氫表雄酮過度敏感有關(guān)?！驹\斷】診斷基本步驟包括：①確定存在提早出現(xiàn)的第二性征發(fā)育；②判斷性早熟屬于中樞性還是外周性；③尋找病因。性早熟的診斷要點：仔細詢問患兒的病史。了解患兒是否接觸可能含有性激素的食物、化妝品及藥物。詳細的全身體格檢查，測定患兒身高、骨齡及乳腺、睪丸大小等。GnRH激發(fā)試驗是診斷CPP的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但臨床上由于各種因素影響，不能單純依據(jù)GnRH激發(fā)試驗結(jié)果進行診斷，在結(jié)果評估的過程中應(yīng)注意以下問題：①激發(fā)藥物：激發(fā)試驗應(yīng)用的藥物為GnRH，所用劑量為2.5"g/（kg?次），最大劑量100p，go促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropinreleasinghormoneanalogs，GnRHa）激發(fā)作用比天然GnRH強數(shù)十倍，一般不推薦其在常規(guī)診斷中使用。如用GnRHa替代，則應(yīng)有各實驗室自己的藥物劑量及試驗數(shù)據(jù)。②檢測方法：應(yīng)用不同的方法檢測時，診斷臨界值不同。免疫熒光法（IFMA），LH峰值〉9.6U/L（男性）或＞6.9U/L（女性）；免疫化學(xué)發(fā)光法（ICMA），LH峰值25.0U/L均提示性腺軸啟動。不同的檢測方法，不宜采用同一臨界值進行結(jié)果評判，有條件的中心和實驗室宜建立自己的診斷界值。③正確評估LH峰值/FSH峰值：LH峰值/FSH峰值＞10.6，考慮青春期啟動，但應(yīng)注意同時要滿足LH峰值A(chǔ)5.0U/Lo單純以LH峰值/FSH峰值＞0.6作為診斷指標(biāo)，易造成誤診。④在判斷結(jié)果時，尚需結(jié)合患兒性發(fā)育狀態(tài)、性征進展情況、身高和骨齡的變化等進行綜合分析。B超或CT檢查CPP女孩B超上可見子宮發(fā)育提前，卵巢容積及各徑線值明顯增大，卵巢容積＞lml，并可見多個直徑＞4mm的卵泡；子宮長、寬、厚稍大于正常同齡女孩。男孩則睪丸容積＞4ml，并隨病程延長進行性增大。懷疑腎上腺腫瘤時可采用薄層增強CT檢查。假性性早熟女孩卵巢縱橫徑及容積較正常輕度增大或無顯著性改變，子宮可較正常同齡人增大，男孩睪丸除占位病變外通常無增大。頭顱MRI檢查如果有明確的神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀或懷疑真性性早熟，應(yīng)進行頭顱MRI檢查。有些早期的顱內(nèi)病變，可以首先表現(xiàn)為性早熟，而無神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。只有在排除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變后，才能將真性性早熟診斷為特發(fā)性性早熟。【治療】因為性早熟是一種多因素引起的臨床綜合征，所以應(yīng)進行針對病因和性早熟的治療。（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致CPP應(yīng)積極治療原發(fā)病，因顱內(nèi)腫瘤引起者應(yīng)盡早手術(shù)，如腫瘤不能手術(shù)者可給予放射治療。（一）促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）的應(yīng)用ICPP應(yīng)該盡早治療，以抑制性征發(fā)育、防止身高過低及可能伴有的情感障礙，進行必要的性教育以防止過早發(fā)生性行為。藥物具有減少垂體促性腺激素的分泌或阻斷外周性激素的作用OGnRH類似物是當(dāng)前主要的治療選擇。GnRHa是將天然GnRH分子中第6個氨基酸，即甘氨酸置換成D-色氨酸、D-絲氨酸、D-組氨酸或D-亮氨酸而成的長效合成激素。目前有曲普瑞林（triptorelin）、亮丙瑞林（leuprorelin）、布舍瑞林（buserelin）、戈舍瑞林（goserelin）和組氨瑞林（histrelin）等幾種藥物，其藥效是天然GnRH的15~200倍。制劑有3.75mg的緩釋劑（每4周肌內(nèi)注射或皮下注射）JI.25mg的長效緩釋劑（每3個月注射1次）等。國內(nèi)以3.75mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制劑最為常用。GnRHa的作用機制是與腺垂體促性腺細胞的GnRH受體結(jié)合，開始可短暫促進LH、FSH—過性釋放增多（“點火效應(yīng)”），繼而使垂體靶細胞相應(yīng)受體發(fā)生下降調(diào)節(jié)，抑制垂體-性腺軸，使LH、FSH和性腺激素分泌減少，從而控制性發(fā)育進程，延遲骨骼成熟。在使用GnRHa治療時，應(yīng)掌握其指征，以改善成年身高為目的的治療指征有：①骨齡大于年齡2歲以上，但女孩骨齡W11.5歲，男孩骨齡W12.5歲者；②預(yù)測成年身高，女孩＜150cm，男孩＜160cm；③或以骨齡判斷的身高SDS＜-2SD（按正常人群參照值或遺傳靶身高判斷）；④發(fā)育進程迅速，骨齡增長/年齡增長＞1。不需要治療的指征：①性成熟進程緩慢（骨齡進展不超越年齡進展）而對成年身高影響不顯著；②骨齡雖提前，但身高生長速度亦快，預(yù)測成人身高不受損者。對于暫不需要治療者需要進行定期復(fù)查和評估，調(diào)整治療方案。治療劑量：國內(nèi)推薦緩釋劑首劑3.75mg，此后劑量為80~100?g/（kg?4周），或采用通常劑量3.75mg，每4周注射1次?？筛鶕?jù)性腺軸功能抑制情況進行適當(dāng)調(diào)整。不同藥物制劑選擇劑量有所不同。曲普瑞林的給藥劑量為60~160p.g/（kg-4周）；亮丙瑞林的治療劑量為30~180^（kg?4周）。治療監(jiān)測：GnRHa治療過程中，應(yīng)每3個月監(jiān)測性發(fā)育情況、生長速率、身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（HtSDS）、激素水平等；每半年監(jiān)測1次骨齡。治療過程中可監(jiān)測任意或激發(fā)后的促性腺激素和性激素水平，以評估性腺軸抑制情況。診斷明確而暫不需要特殊治療的CPP患兒仍應(yīng)定期監(jiān)測生長速率、骨齡等變化并進行評估，必要時可考慮GnRHa治療。治療有效的指標(biāo)：生長速率正?；蛳陆?；乳腺組織回縮或未繼續(xù)增大；男性睪丸容積減小或未繼續(xù)增大；骨齡進展延緩；HPGA處于受抑制狀。停藥時機：取決于治療目的，以改善成年身高為目的者治療一般宜持續(xù)2年以上；骨齡12-13歲（女性12歲，男性13歲）□停藥可酌情考慮患兒及其家長的愿望，醫(yī)師需進行謹(jǐn)慎評估。GnRHa的治療方案宜個體化，停藥應(yīng)考慮到身高的滿意度、依從性、生活質(zhì)量及性發(fā)育與同齡人同期發(fā)育的需求。藥物不良反應(yīng)少見，包括局部或全身過敏、注射部位深部膿腫等。對病程較長、子宮已顯著增大的患兒，在剛開始注射1~2針時會出現(xiàn)陰道出血，大多經(jīng)數(shù)天至十?dāng)?shù)天會自行停止。對于生長減速、體重增加、pocs、骨密度減低等潛在影響需要定期隨訪處理。（三） 假性性早熟不同的病因，采取不同的措施。如停止使用可能引起性早熟的含外源性性激素的物品；先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥引起的性早熟可用糖皮質(zhì)激素治療；對腫瘤引起者應(yīng)盡早手術(shù)，顱內(nèi)腫瘤不能手術(shù)者可給予放射治療。芳香化酶抑制劑（來曲輕）和選擇性雌激素受體抑制劑可用于女性外周性性早熟（尤其是McCune-Albright綜合征）。（四） 部分性征早熟主要進行心理治療，對患兒及其父母給予解釋，以解除精神的壓力，不需要藥物治療。推薦閱讀中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會.中樞性性早熟診斷與治療共識[J].中華兒科雜志，2015，53（6）；412-418，KHANL.Puberty：onsetandprogression]J].PediatrAnn，2019，48（4）：el41-el45.[46，XYDSD](-)性腺(睪丸)發(fā)育異常完全或部分性XY性腺發(fā)育不全完全性XY性腺發(fā)育不全：又稱作Swyer綜合征，患者表現(xiàn)型為女性，46，XY性染色體核型，與SRy、S0X9、SF/、W77、刃仍等基因缺陷或S0X9增強子區(qū)的拷貝數(shù)變異等有關(guān)。在胚胎發(fā)育早期，未分泌睪酮和副中腎管抑制因子，副中腎管發(fā)育為輸卵管、子宮與陰道上段，外生殖器無雄激素作用而發(fā)育為女性外陰。臨床表現(xiàn)為生長智力正常，原發(fā)閉經(jīng)，青春期無女性第二性征發(fā)育，陰毛、腋毛無或稀少，