《藥理學(xué)》第26章治療心力衰竭的藥物課件

第二十六章 治療心力衰竭的藥物Drugs

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Heart

Failure內(nèi)容提要心力衰竭的病理生理學(xué)及治療心力衰竭藥物的分類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥利尿藥β受體阻斷藥強(qiáng)心苷類擴(kuò)血管藥非苷類正性肌力藥教學(xué)基本要求掌握腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥、利尿藥、β受體阻斷藥治療CHF的基本作用原理與應(yīng)用。熟悉治療CHF藥物的分類，強(qiáng)心苷類對(duì)心臟的作用、作用機(jī)制、中毒機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)擴(kuò)血管藥治療CHF的機(jī)制。了解非苷類正性肌力藥的作用及應(yīng)用。二、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化交感神經(jīng)系統(tǒng)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活精氨酸加壓素（AVP）增多

4．血液及心肌組織中內(nèi)皮素（endothelin，ET）增多5．其他第一節(jié) CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類三、CHF時(shí)心肌腎上腺素β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化β1受體下調(diào)β1受體與興奮性Gs蛋白脫耦聯(lián)或減G蛋白耦聯(lián)受體激酶（GRKs）活性增加第一節(jié) CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類1．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等。血管緊張素Ⅱ受體(AT1)拮抗藥：氯沙坦等。醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯。利尿藥氫氯噻嗪、呋塞米等。β受體阻斷藥：美托洛爾、卡維地洛等。強(qiáng)心苷類藥：地高辛等。擴(kuò)血管藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。第一節(jié) CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類四、治療心力衰竭藥物的分類一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥【治療CHF的作用機(jī)制】降低外周血管阻力降低心臟后負(fù)荷。減少醛固酮生成減輕鈉水潴留，降低心臟前負(fù)荷。抑制心肌及血管重構(gòu)。對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響。降低交感神經(jīng)活性。第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥本類藥物可直接阻斷AngⅡ與其受體的結(jié)合，發(fā)揮拮抗作用。它們對(duì)ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ及對(duì)非ACE途徑，如糜酶（chymases）途徑產(chǎn)生的

AngⅡ都有拮抗作用；因拮抗AngⅡ的促生長(zhǎng)作用，也能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。本類藥物對(duì)CHF的作用與ACE抑制藥相似，不良反應(yīng)較少，常作為對(duì)ACE抑制藥不耐受者的替代品。第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥利尿藥在心衰的治療中起著重要的作用，目前仍作為一線藥物廣泛用于各種心力衰

竭的治療。利尿藥促進(jìn)Na+、H2O的排泄，減少血容量，降低心臟前負(fù)荷，改善心功

能；降低靜脈壓，消除或緩解靜脈淤血及

其所引發(fā)的肺水腫和外周水腫。對(duì)CHF伴有水腫或有明顯淤血者尤為適用。第三節(jié) 利尿藥第四節(jié) β受體阻斷藥心衰時(shí)應(yīng)用β受體阻斷藥雖有抑制心肌收縮力，加重心功障礙的可能，但對(duì)卡維地洛（carvedilol）、比索洛爾（bisoprolol）和美托洛爾（metoprolol）的臨床試驗(yàn)證明，長(zhǎng)期應(yīng)用可以改善CHF的癥狀，提高射血分?jǐn)?shù)，改善患者的生活質(zhì)量，降低死亡率。目前已被推薦作為治療慢性心力衰竭的常規(guī)用藥。【治療CHF的作用機(jī)制】拮抗交感活性抗心律失常與抗心肌缺血作用【臨床應(yīng)用】β受體阻斷藥主要用于擴(kuò)張型心肌病。對(duì)擴(kuò)張型心肌病及缺血性CHF，長(zhǎng)期應(yīng)用可阻止臨床癥狀惡化、改善心功能、降低猝死及心律失常的發(fā)生率。故應(yīng)注意選擇適應(yīng)證，應(yīng)用時(shí)宜從小劑量開始，并與強(qiáng)心苷合并應(yīng)用，以消除其負(fù)性肌力作用。第四節(jié) β受體阻斷藥第五節(jié) 強(qiáng)心苷類OOHHOHCH3HCH3OOH13H612H1417內(nèi)酯環(huán)甾核苷元圖26-2強(qiáng)心苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)HCH3OOOH3【藥理作用】（一）對(duì)心臟的作用1．正性肌力作用（positiveinotropic

action）作用特點(diǎn)：①加快心肌纖維縮短速度，使心肌收縮敏捷（圖26-3），因此舒張期相對(duì)延長(zhǎng)；②加強(qiáng)衰竭心肌收縮力,增加心搏出量的同時(shí)，并不增加心肌耗氧量，甚至使心肌耗氧量有所降低。第五節(jié) 強(qiáng)心苷類cba縮短速度負(fù)荷圖26-3離體心肌負(fù)荷與縮短速率的關(guān)系a.足量哇巴因

b.半足量哇巴因

c.對(duì)照第五節(jié) 強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷正性肌力作用的機(jī)制APNKA[K+]iNCE[Na+]i[Ca2+]iNKA=Na+-K+-ATP酶AP=動(dòng)作電位

NCE=鈉鈣雙向交換圖26-4強(qiáng)心苷作用機(jī)制示意圖(一)強(qiáng)心苷3Na+2K+第五節(jié)強(qiáng)心苷類2．減慢心率作用心衰患者心功能↓交感神經(jīng)↑心輸出量↓抑制強(qiáng)心苷正性肌力作用3．對(duì)傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響表26-1

強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理特性的影響心率↓電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性↓↑傳導(dǎo)性↑↓↓有效不應(yīng)期↓↓機(jī)制治療量：心房、心室：動(dòng)作電位時(shí)程↓、有效不應(yīng)期↓強(qiáng)心苷→心輸出量↑→迷走神經(jīng)興奮性↑→竇房結(jié)自律性↓、房室傳導(dǎo)↓K＋外流↑心房肌細(xì)胞靜息電位↑心房傳導(dǎo)速度↑高濃度：過(guò)度抑制Na+-K+-ATP酶→細(xì)胞內(nèi)K+↓Na+↑Ca2+↑→最大舒張電位↓→自律性↑→室早、室速第五節(jié)強(qiáng)心苷類【臨床應(yīng)用】治療心力衰竭治療某些心律失常心房纖顫心房撲動(dòng)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速第五節(jié)強(qiáng)心苷類【不良反應(yīng)及防治】1．心臟反應(yīng)（1）快速型心律失常（2）房室傳導(dǎo)阻滯（3）竇性心動(dòng)過(guò)緩防治措施過(guò)度抑制Na+-K+-ATP酶；滯后除極迷走神經(jīng)興奮性↑過(guò)度抑制Na+-K+-ATP酶→細(xì)胞內(nèi)K+↓Na+↑Ca2+↑→最大舒張電位↓→0相除極速率↓→傳導(dǎo)↓抑制竇房結(jié)自律性快速型心律失常：氯化鉀（與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶），防止低血鉀更重要；苯妥英鈉、利多卡因緩慢型心律失常：不宜補(bǔ)鉀，可用阿托品。第六節(jié) 擴(kuò)血管藥一、擴(kuò)血管藥治療CHF的機(jī)制擴(kuò)張靜脈，使靜脈回心血量減少，降低心臟的前負(fù)荷，進(jìn)而降低肺楔壓、左心室舒張末壓（LVEDP）等，緩解肺部淤血癥狀；擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低外周阻力，降低心臟的后負(fù)荷，增加心排出量，增加動(dòng)脈供血，緩解組織缺血癥

狀，并可彌補(bǔ)或抵消因小動(dòng)脈擴(kuò)張而可能發(fā)生的血壓下降和冠狀動(dòng)脈供血不足等不利影響。二、常用于治療CHF的擴(kuò)血管藥硝酸酯類：硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸異山梨酯（isosorbide

dinitrate）肼屈嗪（hydralazine）硝普鈉（nitroprusside

sodium）哌唑嗪（prazosin）第六節(jié) 擴(kuò)血管藥三、用于治療CHF的擴(kuò)血管新藥：奈西立肽奈西立肽(nesiritide)是用基因重組技術(shù)制得的內(nèi)源性腦利鈉肽（

brain

natriureticpeptide,BNP）的人工合成品，該制劑有利尿作用和增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP含量，降低動(dòng)、靜脈張力的作用。

t

1/2

短

(18

min),

臨床上先靜注射,然后靜脈點(diǎn)滴維持療效。第六節(jié) 擴(kuò)血管藥非苷類正性肌力藥包括β受體激動(dòng)藥及磷酸二酯酶抑制藥等。由于這類藥物可能增加心衰患者的病死率，故不宜作常規(guī)治療用藥。一、兒茶酚胺類多巴胺（dopamine）：急性心力衰竭多巴酚丁胺（dobutamine）：對(duì)強(qiáng)心苷反應(yīng)不佳的嚴(yán)重左室功能不全、心梗后心功能不全。異布帕明（ibopamine）：早期應(yīng)用可減緩病情惡化。第七節(jié) 非苷