解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥付彩云課件

?藥理學(xué)?解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥付彩云浙江理工大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院之之2024/1/1522024/1/153一、概念二、藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可將NSAIDs分為四類：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、較強抗炎和抗風(fēng)濕作用的藥物。此類藥物也稱為非甾體抗炎藥(NSAIDs)。由于阿司匹林是本類藥物的典型代表藥，故也成為“阿司匹林類藥物〞。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥2024/1/154人類使用非甾體抗炎藥〔nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs〕已有100多年的歷史；全球每天約有3千萬人使用NSAIDs，僅美國每年就有7～10億張NSAIDs處方。在國內(nèi)，NSAIDs銷量僅次于抗感染藥，位居第二；NSAIDs致不良反響的發(fā)生率之高，同樣不容無視。在所有有關(guān)藥物不良反響的報道中，NSAIDs占25％。預(yù)防NSAIDs的不良反響及如何改善抗炎藥物治療已成為醫(yī)藥工作者共同關(guān)注的課題！2024/1/155植物來源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一，早在15世紀(jì)就有記載咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛。1838年，人們從植物中提取得到水楊酸1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價合成水楊酸的途徑。1875年Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。水楊酸的酸性比較強〔pKa3.0〕，即使將其制成鈉鹽后，對胃腸道的刺激仍比較大，因此，對水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關(guān)注的重點。1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。NSAIDs開展簡史2024/1/1562024/1/157按化學(xué)結(jié)構(gòu)1、水楊酸類：乙酰水楊酸2、苯胺類：

對乙酰氨基酚

(幾乎無抗炎作用)3、吡唑酮類：保泰松4、其它抗炎有機酸類：消炎痛（吲哚美辛）、萘普生、布洛芬、雙氯芬酸常用的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

又稱為非甾體抗炎藥

nonsteroidalanti-inflammatorydrugsNSAID

本類藥物抑制環(huán)氧合酶的活性，從而抑制了體內(nèi)前列腺素

(prostaglandin，PG)的生物合成2024/1/159PG的生物活性及

其代謝的調(diào)節(jié)膜磷脂抑制甾體抗炎藥PGF2PGE2TXA2前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)PGI2

前列環(huán)素合成酶(血管內(nèi)皮)

LT白三烯脂氧酶花生四烯酸磷脂酶A2非甾體抗炎藥抑制收縮支氣管白細(xì)胞趨化誘發(fā)炎癥參與過敏反應(yīng)抑制血小板凝集擴張血管收縮支氣管收縮血管收縮子宮舒張支氣管擴張血管收縮子宮誘發(fā)炎癥保護胃黏膜促進(jìn)血小板聚集收縮血管環(huán)氧合酶PGH2共同作用機制通過抑制環(huán)氧合酶(cyclo-oxygenase,COX)而抑制PG的合成COX-1COX-2藥理2024/1/1511COX-1COX-2生成固有的需經(jīng)誘導(dǎo)功能生理學(xué)：生理學(xué)：妊娠時，PG生成增加保護胃腸病理學(xué)：生成蛋白酶、PG及其他致炎介質(zhì)，引起炎癥調(diào)節(jié)血小板聚集（TXA2）調(diào)節(jié)外周血管阻力（PGI2）調(diào)節(jié)腎血流量分布（PGI、PGE）抑制劑選擇性吲哚美辛、阿司匹林、吡羅昔康非選擇性萘普生、布洛芬、雙氯芬酸鈉美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮COX-1和COX-2的特性2024/1/1512NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少結(jié)構(gòu)酶生理作用誘導(dǎo)酶，致炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用不良反應(yīng)NSAIDs對COX-1和COX-2不同作用如以下圖所示2024/1/1513前列腺素〔prostaglandin，PG〕前列腺素是一族含有一個五碳和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中。參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。1.合成和釋放的增多，導(dǎo)致體溫調(diào)定點的提高，體溫升高。2.PG具有一定的致痛作用，同時還具有顯著地提高痛覺神經(jīng)末梢對其它致痛物質(zhì)的敏感性。3.PG參與炎癥反響，使血管擴張，通透性增加，引起局部充血、水腫和疼痛。PGE2PGF2a2024/1/1514非甾體類抗炎藥的共同作用：

2024/1/1515戰(zhàn)栗肌緊張肌肉運動內(nèi)分泌腺活動根底代謝糖類蛋白脂類蒸發(fā)出汗皮膚血流換衣著環(huán)境條件傳導(dǎo)輻射3637383935產(chǎn)熱散熱下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞〔有冷敏神經(jīng)原和熱敏神經(jīng)原〕感受溫度的刺激，調(diào)節(jié)產(chǎn)熱過程和散熱過程，維持體溫的恒定。正常情況下2024/1/1516發(fā)熱情況下2024/1/1517體溫調(diào)節(jié)中樞〔體溫調(diào)定點升高〕前列腺素〔PG〕中性粒細(xì)胞或其它細(xì)胞病原體內(nèi)毒素及其它內(nèi)熱原中樞神經(jīng)系統(tǒng)〔下丘腦〕發(fā)熱〔產(chǎn)熱增加〕產(chǎn)生和釋放進(jìn)入〔可能是白介素1〕解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥可以抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)PG合成酶，減少PG合成，使體溫調(diào)定點降至正常，而發(fā)揮解熱作用〔散熱增加〕。合成發(fā)熱過程及解熱作用的機制

〔作用部位在中樞〕2024/1/1518解熱2024/1/1519發(fā)熱是機體的防御反響，熱型是診斷疾病的重要依據(jù)。應(yīng)用解熱藥應(yīng)注意：1.對熱度過高和持久發(fā)熱者可使用解熱藥。2.不可用量過大，尤其是對老人和小兒。3.解熱藥的應(yīng)用是對癥治療，應(yīng)結(jié)合病因進(jìn)行治療。注意2024/1/1520Aspirin和Morphine

在鎮(zhèn)痛作用方面的比較AspirinMorphine作用部位主要在外周中樞作用機制抑制COX抑制PG合成激動阿片受體抑制SP釋放效能中等強大臨床應(yīng)用慢性鈍痛劇烈疼痛不良反應(yīng)欣快癥罕見易產(chǎn)生呼吸抑制依賴性2024/1/1521

解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用〔—〕PG合成增加非特異性致炎物質(zhì)和抗原擴張血管、毛細(xì)血管通透性增加致痛擴張血管、毛細(xì)血管通透性增加痛覺增敏

炎癥〔紅斑、水腫、疼痛〕2024/1/1522Ananti-inflammatoryaction血管擴張、通透性增加局部充血、水腫、疼痛增強緩激肽的致炎作用炎癥介質(zhì)PG:抗炎抗風(fēng)濕作用機制:解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥通過抑制PG的合成,可減輕炎癥反響的紅、腫、熱、痛，產(chǎn)生抗炎抗風(fēng)濕作用,控制病癥。(但不能根治，也不能防止病情的開展)2024/1/1523起效快；緩解疼痛；減輕炎癥和腫脹；改善功能等不能根治原發(fā)?。徊荒芊乐辜膊￠_展；停藥后可能迅速出現(xiàn)“反跳〞甚至病癥再現(xiàn)等不是病因性治療藥NSAIDs引發(fā)的藥物不良反響約占所有藥物不良反響的1/3解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥臨床藥理學(xué)特點非選擇性的環(huán)氧合酶抑制藥水楊酸類阿司匹林(aspirin)第一節(jié)COOHOCOCH32024/1/1525代謝:水楊酸主要在肝臟代謝,自腎排泄；Aspirin≤1gt1/2=2-3h(恒比消除)Aspirin≥1gt1/2=15-30h(恒量消除)易中毒大劑量治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕時應(yīng)根據(jù)患者的反響及血藥濃度監(jiān)測確定給藥的劑量及間隔時間一、體內(nèi)過程2024/1/1526排泄:

尿液pH值對水楊酸鹽排泄影響很大，水楊酸為弱酸性,尿液堿化時藥物解離多,腎小管重吸收少。

如藥物過量中毒時，可用NaHCO3堿化尿液，使排泄加速，降低血藥濃度。體內(nèi)過程2024/1/1527解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕影響血小板的功能二、作用與應(yīng)用

1發(fā)熱、慢性鈍痛

2風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

3預(yù)防血栓、栓塞性疾病作用應(yīng)用2024/1/152824-48h可緩解急性風(fēng)濕患者的病癥,是抗炎、抗風(fēng)濕的首選藥物；可用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。〔用于抗風(fēng)濕時,劑量較大,應(yīng)防止中毒〕可降低發(fā)熱患者的體溫;迅速解除各種慢性鈍痛；緩解因炎癥引起的紅、腫、熱、痛等病癥1.解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕作用較強2024/1/1529血栓素(TXA2)為血小板釋放和聚集的誘導(dǎo)物,PGI2與

TXA2有生理拮抗作用,血小板中的cox對阿司匹林的敏感性比血管中的高抑制血小板中的COX-1小劑量血小板中TXA2↓抑制血小板聚集和血栓形成抑制血管壁細(xì)胞中COX-1大劑量促進(jìn)血栓形成前列環(huán)素(PGI2)↓小劑量aspirin用于防止血栓形成

2.影響血小板的功能2024/1/1530預(yù)防血栓栓塞性疾病用于預(yù)防心肌堵塞、腦血栓形成等。機制：血小板膜磷脂AA〔花生四稀酸〕環(huán)加氧酶〔PG合成酶〕環(huán)內(nèi)過氧化物

此作用亦是通過抑制PG合成酶實現(xiàn)的。〔血管壁內(nèi)，是TXA2的生理對抗物〕〔血小板內(nèi)，促進(jìn)血小板的聚集〕

高濃度阿司匹林抑制合成小劑量阿司匹林抑制合成

TXA2：血栓素A2PGI2：前列環(huán)素2024/1/15311.胃腸道反響2.凝血障礙3.水楊酸反響4.過敏反響5.瑞夷綜合征6.對腎臟的影響三、不良反響2024/1/1532發(fā)生率高，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹不適;較大劑量或長期服用易誘發(fā)胃炎、胃潰瘍及胃出血。

①對胃粘膜的直接刺激作用

②濃度高時興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)(CTZ)引起嘔吐

③抑制了PG(如PGE2)對胃粘膜的保護作用機制可能的1.胃腸道反響2024/1/15332.凝血障礙一般劑量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延長出血時間較大劑量或長期應(yīng)用還可造成出血傾向抑制凝血酶原形成〔≥5g〕血管內(nèi)皮可合成COX2024/1/15343.水楊酸反響用量過大時可引起頭痛,惡心、嘔吐、視聽功能減退等反響,稱為水楊酸反響嚴(yán)重時可因過度換氣及酸堿失衡引起精神錯亂及昏迷治療：

促進(jìn)排泄:靜滴碳酸氫鈉堿化尿液可加速其排泄

對癥支持治療2024/1/1535抑制環(huán)氧酶PG合成受阻4.過敏反響

蕁麻疹,血管神經(jīng)性水腫,過敏性休克(少數(shù))

某些可誘發(fā)阿司匹林哮喘發(fā)生機理：

經(jīng)脂氧酶的代謝產(chǎn)物L(fēng)T相對增多誘發(fā)哮喘哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用2024/1/15365.瑞夷綜合征(Reye’ssyndrome〕病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青年服用該藥后，偶可發(fā)生嚴(yán)重的肝衰合并腦病的表現(xiàn)表現(xiàn)為驚厥、譫妄及昏迷等反響死亡率較高少見但預(yù)后惡劣故兒童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用2024/1/15376.對腎臟的影響對正常人群影響較小對特殊人群(老年及心、肝、腎功能損害者)易導(dǎo)致水腫、多尿等腎小管受損表現(xiàn)發(fā)生機制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代償機制，病人原本體內(nèi)存在陰性腎臟損害和腎小球灌注缺乏一生為您揚名其它解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥2024/1/1539一、作用特點1.對中樞PG合成酶的抑制作用強，對外周PG合成酶的抑制作用較弱2.無明顯抗炎抗風(fēng)濕作用3.解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢而持久，強度類似aspirin,鎮(zhèn)痛作用部位可能在中樞用于解熱、鎮(zhèn)痛及對阿司匹林過敏或不能耐受者2024/1/1540治療量對胃腸道無刺激性代謝后的羥化物可使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，引起組織缺氧、紫紺，還可引起溶血性貧血大劑量或長期用可發(fā)生嚴(yán)重的肝、腎功能損害二、不良反響2024/1/1541有機酸類

解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用強大

主要用于急性風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和癌性發(fā)熱等不良反響較多胃腸道反響CNS作用造血障礙過敏反響2024/1/1542布洛芬〔芬必得〕作用：抗炎抗風(fēng)濕及解熱鎮(zhèn)痛作用較強，同aspirin，抗炎作用更突出。用途：可進(jìn)入滑膜腔，主要用于治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也可用于鎮(zhèn)痛。主要特點：胃腸道反響輕，病人較易耐受。但長期應(yīng)用仍可引起胃出血及潰瘍,偶見視力障礙。2024/1/1543吡唑酮類抗炎抗風(fēng)濕作用強解熱鎮(zhèn)痛作用較弱毒性較大，現(xiàn)以少用保泰松、羥基保泰松烷酮類萘丁美酮前體藥物，代謝產(chǎn)物為強效環(huán)氧酶抑制藥不良反響較輕。2024/1/1544第二節(jié)選擇性的cox-2抑制藥2024/1/1545吡羅昔康(Piroxicam)舒多昔康(Sudoxicam)伊索昔康〔Isoxicam〕美洛昔康〔Meloxicam〕噻吩昔康〔Tenoxicam〕2024/1/15461998年：根據(jù)COX理論研制的兩個昔布類特異性COX-2抑制劑相繼誕生了

塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆羅非昔布——默克公司的萬絡(luò)

2004年9月：因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬絡(luò)導(dǎo)致心血管疾病，默克公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回萬絡(luò)2024/1/15472004年9月30日，美國默克公司對外宣布將其治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的王牌藥物“萬絡(luò)〞〔羅非昔布〕實施全球召回。2024/1/1548塞來昔布