性別決定和分化

茍克勉Sexualdetermination

&differentiationSexualdetermination&differentiation性器官（生殖細(xì)胞與體細(xì)胞）副性器官生殖系統(tǒng)發(fā)育時(shí)的雙向性及性別畸形Malereproductiveorgans輸精管附睪前列腺精囊腺尿管睪丸Sertolicell生殖細(xì)胞Leydigcell曲細(xì)精管在胚胎發(fā)育期稱為睪索卵巢切片圖卵丘細(xì)胞黃體細(xì)胞顆粒細(xì)胞間質(zhì)細(xì)胞小鼠XX和XY生殖腺雙向分化通路的分子基礎(chǔ)

10.5-11.5dpc時(shí),數(shù)種因子(Sf1,Wt1,Lhx9,M33,Emx2,Igf1r/Ir/Irr)參與生殖腺雙潛能細(xì)胞的增殖和防止細(xì)胞凋亡的生化過程;唯一知道的與12.5dpc早期卵巢發(fā)育有關(guān)的兩個(gè)因子是Wnt4和Fst.10.5-12.5dpc期間,GATA4/FOG2andWT1+KTS因子與XY生殖腺中Sry基因的激活有關(guān),Sry蛋白通過調(diào)控Sox9,Fgf9和Dax1因子,實(shí)現(xiàn)生殖腺向雄性方向發(fā)育,誘導(dǎo)體細(xì)胞向Sertoli細(xì)胞定向分化,隨后在Pdgfra,Dhh,Arx因子的……左：Y特異基因，右：X同源基因.黃色為廣泛表達(dá)基因；藍(lán)色為testis-specificgenes；tooth-bud-specificgenesingreen,andbrain-specificgenesinred.Geneticmapofthenon-recombiningregionofthehumanYchromosomeLocationofSRYonYchromosome

SRY是通過分析XX的men和XY的women的DNA而發(fā)現(xiàn)的(1990)。它是一種編碼223aa的轉(zhuǎn)錄因子，含有HMGDNA結(jié)合區(qū)。Srygene

原始生殖腺向睪丸方向分化的時(shí)間明顯早于向卵巢分化的時(shí)間,由此預(yù)測(cè),雄性發(fā)育方向的啟動(dòng)是一個(gè)主動(dòng)性的過程,在開始卵巢發(fā)育之前,雄性發(fā)育信號(hào)主導(dǎo)著雙重潛能的生殖腺細(xì)胞向睪丸方向分化.雌性小鼠在交配后10.5dpc,能夠檢測(cè)到胎兒生殖腺中Sry基因的表達(dá)；原位雜交顯示，11.5dpc階段的Sry基因轉(zhuǎn)錄只局限在生殖嵴部位，鄰近的中腎組織沒有轉(zhuǎn)錄。11.5-12.5dpc期間，未分化生殖腺獲得雌或雄性特征(sexualdimorphiccharacteristics)。在12.0-12.5dpc時(shí),也就是在Sry開始表達(dá)36h后,作為睪丸分化的形態(tài)學(xué)標(biāo)志的睪索(testis-cord)開始形成.Srygene

Sry在生殖腺體細(xì)胞中的表達(dá),啟動(dòng)了雄性支持細(xì)胞(Sertolicells)的分化過程,Sertoli細(xì)胞是睪丸體細(xì)胞中的一種主要類型,是睪丸后期分化必須的.Sertoli細(xì)胞的極化(polarize)、在生殖細(xì)胞周圍聚集以及再組織過程,將生殖腺分割成下面兩個(gè)部分：由Sertoli細(xì)胞和生殖細(xì)胞組成的管狀睪索部分(tubulartestiscords)和睪索間隙部分(interstitialspace).生精小管的管周收縮細(xì)胞(peritubular

myoidcells)包圍Sertoli細(xì)胞后,一起沉積到管狀系統(tǒng)邊緣的基底層.睪丸的其他間質(zhì)細(xì)胞,有分泌類固醇激素的Leydig細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和XY生殖腺典型的脈管系統(tǒng)轉(zhuǎn)Sry基因的XX小鼠可長(zhǎng)出睪丸和雄性特征，但不能產(chǎn)生正常的精子。Sry對(duì)睪丸發(fā)育的影響的實(shí)驗(yàn)證據(jù)XYXXSry的直接作用模型：Sry直接誘導(dǎo)雄性生殖嵴特異性基因的表達(dá)。Sry的間接作用模型：Sry誘導(dǎo)生殖嵴細(xì)胞合成某種因子→中腎細(xì)胞進(jìn)入生殖嵴→誘導(dǎo)生殖嵴表皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)椴G丸支柱細(xì)胞、并表達(dá)雄性特異性基因。YWNT4：是常染色體上的潛在的卵巢決定基因。小鼠Wnt4在分化前的XX和XY生殖嵴中都表達(dá)，其后只在XX生殖腺中表達(dá)。在Wnt4-/-XX小鼠上，卵巢形成異常，其細(xì)胞表達(dá)Amh和睪丸酮等睪丸特異性標(biāo)記。Sry可能抑制生殖嵴中Wnt4的表達(dá)和促進(jìn)Sf1的表達(dá)。一些相關(guān)的常染色體基因一些相關(guān)的常染色體基因SF1(steroidogenicfactor1)：為含HMGDNA結(jié)合區(qū)的轉(zhuǎn)錄因子。Sf1在雌雄小鼠的未分化的性腺中都表達(dá)，但分化開始后就局限在XY小鼠的正在發(fā)育的睪丸中。SF1在睪丸支持細(xì)胞中通過協(xié)助Sox9而增強(qiáng)AMH基因的表達(dá);而在睪丸的間質(zhì)細(xì)胞中，它可激活睪丸酮合成酶基因。一些相關(guān)的常染色體基因Sox9：為含HMGDNA結(jié)合區(qū)的轉(zhuǎn)錄因子。含一個(gè)額外的SOX9的XXhuman將發(fā)育為male。小鼠的Sox9只在雄性生殖嵴中表達(dá)，表達(dá)時(shí)間比Sry約晚。Sox9蛋白可結(jié)合與Amh的啟動(dòng)子，促進(jìn)Amh的表達(dá)。副性器官的發(fā)育:

指睪丸或卵巢形成后，由它們分泌的激素來影響副性器官的發(fā)育。

在出現(xiàn)睪丸的胚胎中，中腎旁管(Mullerianduct)退化，而中腎管(Wolffianduct)分化為輸精管、附睪、精囊。

在出現(xiàn)卵巢的胚胎中，中腎管退化，中腎旁管分化為輸卵管、子宮等（默認(rèn)方向）。Differentiationofinternalgenitalia兩性分化之前生殖腺有兩套生殖管道

Wolffianducts中腎管(武氏管)黑色→♂旁中腎管（繆氏管）Mullerianducts

白色→♀♂♂♀Differentiationofexternalgenitalia兩性分化之前生殖腺有兩套生殖管道中腎管(武氏管)

Wolffianducts旁中腎管（繆氏管）Mullerianducts♂♀哺乳動(dòng)物性特征的發(fā)育機(jī)制LHX9抗中腎旁管激素(anti-Mullerianducthormone,AMH)：由睪丸支柱細(xì)胞分泌的560aa糖蛋白，其作用可能是誘導(dǎo)中腎旁管周圍的間質(zhì)細(xì)胞分泌一種促凋亡因子，使中腎旁管退化。culturedinthepresenceoffetaltestisorsertolicells.MullerianductWolffianductMullerianductWolffianduct二氫睪丸酮(testosterone)：在Leydigcells中由睪丸酮轉(zhuǎn)變而成，其作用是控制外生殖器官的形成。缺少5a-ketosteroid

reductase2的XY個(gè)體的外形像female.淺黃色：二氫睪酮依賴組織棕紅色：睪酮依賴組織雌激素(estrogen)

：在female胚胎中，雌激素由卵巢合成，它誘導(dǎo)Mullerianduct分化為雌性器官。在male胚胎中，雌激素由腎上腺合成，它使中腎旁管細(xì)胞吸收睪丸中的水分，有助于增加精子的壽命和數(shù)量。睪丸酮(testosterone)：由睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成，其作用是誘導(dǎo)中腎管分化為輸精管、精囊、附睪。該患者攜帶SRY基因

testes

AMHMullerianductdegenerationuterus、oviducttestosteroneNoandrogenreceptor輸精管、精囊、附睪。(二)、果蠅的性別決定1.果蠅的性別決定于X染色體的數(shù)量:

X染色體上的性別決定基因叫分子基因(numerator)，而常染色體上的性別決定基因叫分母基因(denominator)。二者之比

0.5時(shí)，個(gè)體將發(fā)育為雄性。果蠅的雌雄嵌合體GynandromorphhappenswhenanXchromosomeislostfromoneembryonicnucleus.控制果蠅雌性的關(guān)鍵基因是sexlethal(sxl)higherlowerTransformer1:果蠅性別決定的中間基因。Doublesex:缺失該基因的胚胎的生殖原基(雌雄相同)發(fā)育產(chǎn)生雌雄相間的生殖結(jié)構(gòu)；雌性和雄性特異性dbx促進(jìn)特異性性別基因的表達(dá)。

(三)、線蟲的性別決定0.2%maleprogeny50%maleprogeny線蟲的性別也決定于X染色體與常染色體套數(shù)之比

該比例信號(hào)的接受者為Xol-1(XOlethal)(核蛋白)(分泌蛋白)(跨膜蛋白)(轉(zhuǎn)錄因子)線蟲性別決定因子的作用機(jī)制(四)、X染色體基因的劑量補(bǔ)償效應(yīng)不同性別個(gè)體的X連鎖基因的不平衡性通過不同的機(jī)制進(jìn)行補(bǔ)償

哺乳動(dòng)物X染色體的失活決定于Xchromosomeinactivationcenter(XIC):該中心含Xist基因，其轉(zhuǎn)錄的RNA定位于核中，啟動(dòng)X染色體的失活程序。證據(jù)：在XX細(xì)胞中，敲除Xist的X染色體不失活；將Xist植入XY胚胎干細(xì)胞的一條常染色體上