醫(yī)學(xué)信息學(xué)論文：當代臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)與自我審視 2013-12-11

余學(xué)清中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院當代臨床醫(yī)生的責任與挑戰(zhàn)

-自我審視與思考臨:面對、到之意床：病床臨床:到病床或接近病人臨床醫(yī)生的本質(zhì)臨床醫(yī)生就是直接接觸病人并給予診治的醫(yī)生臨床醫(yī)生的標準唐朝醫(yī)學(xué)大師孫思邈所著：《大醫(yī)精誠》精：精湛的醫(yī)療技術(shù)誠：高尚的品德修養(yǎng)“夫為醫(yī)之法，不得多語調(diào)笑，談謔喧嘩，道說是非，議論人物，炫耀聲名，訾毀諸醫(yī)，自矜已德。偶然治瘥一病，則昂頭戴面，而有自許之貌，謂天下無雙，此醫(yī)人之膏肓也。”精：過硬的醫(yī)療技術(shù)真：良好的醫(yī)療品格程：嚴格按章程辦事當代醫(yī)生的基本要求社會認知與自我定位白衣天使：No“白眼狼”：No只是一個接受過醫(yī)學(xué)教育的“醫(yī)生”全心全意做事真心實意為人真心待人用心做事問心無愧臨床醫(yī)生的基本態(tài)度醫(yī)療技能培訓(xùn)不足，實際工作能力有限外語水平不高，國際交流和合作有困難團隊意識有待不強，溝通能力普遍低下創(chuàng)新思維和能力不足，創(chuàng)新成果待提高“軟技巧”能力不足，合作意識較淡薄有雇主抱怨：“我必須要教三十歲出頭的人微笑、握手”目前普遍存在的一些問題

無論什么專業(yè)的畢業(yè)生走出校園后都要經(jīng)歷反復(fù)的錘煉才能成長，醫(yī)學(xué)生更是如此。跟隨上級醫(yī)生查房、出門診，寫病歷、細心觀察患者、不斷地總結(jié)和提高，“小醫(yī)生”逐漸被磨練成“大醫(yī)生”。但如果剛進入臨床的醫(yī)學(xué)畢業(yè)生不經(jīng)過這些“折磨”，只圖輕松和享受，難成“大醫(yī)”之晚成。大醫(yī)精誠在于“千錘百煉”

“今我進入醫(yī)業(yè)，立誓獻身人道服務(wù)；我感激尊敬恩師，如同對待父母；并本著良心與尊嚴行醫(yī)；病患的健康生命是我首要顧念；我必嚴守病患寄托予我的秘密；我必盡力維護醫(yī)界名譽及高尚傳統(tǒng)；我以同事為兄弟；我對病患負責，不因任何宗教、國籍、種族、政治或地位不同而有所差別；生命從受胎時起，即為至高無上的尊嚴；即使面臨威脅，我的醫(yī)學(xué)知識也不與人道相違。

我茲鄭重地、自主地以我的人格宣誓以上的誓言?！贬t(yī)生誓言成功的三要素信心（Confidence）毅力(Strongwill)汗水（Hardworking）產(chǎn)褥熱病因和預(yù)防的發(fā)現(xiàn)過程塞麥爾維斯：產(chǎn)婦們的救星

塞麥爾維斯醫(yī)生從布達佩斯到維也納學(xué)習(xí)，終于以優(yōu)異的成績從醫(yī)學(xué)院畢業(yè)，第一醫(yī)院當了一名產(chǎn)科醫(yī)生。他十分熱愛自己的工作，每當聽到新生嬰兒清脆的啼哭，看到疲乏的母親露出微笑時，都從心眼里感到無比的欣慰。但是，當時的產(chǎn)婦在生下孩子后，往往會發(fā)生一種致命的病癥——產(chǎn)褥熱。許多產(chǎn)婦發(fā)高燒、打寒顫，下腹部疼痛難忍，掙扎呼號，最后丟下可愛的小寶寶，悲慘地離開了人世。面對“悲慘的母親們”

一個深秋的雨夜，又一名產(chǎn)婦死在他的身旁，面對號啕痛哭的丈夫，他焦急地搓著手，喃喃地對年輕的助手說：“這是我們產(chǎn)科醫(yī)生的責任??！”“是啊，但我們已盡了最大努力，還是沒辦法，看來這是命運的安排。”青年實習(xí)醫(yī)生接口說。“不！這不是命運，我們一定會有辦法的。”塞麥爾維斯堅定地回答。從此，塞麥爾維斯處處做有心人，仔細地作了一系列調(diào)查研究。勵志拯救“不幸的母親”

塞麥爾維斯仔細地作了系列調(diào)查。他發(fā)現(xiàn)，供醫(yī)學(xué)院學(xué)生學(xué)習(xí)的產(chǎn)科醫(yī)院里，每當醫(yī)學(xué)院放假時，產(chǎn)婦的死亡率就會降低。

更令人迷惑的是，有的產(chǎn)婦臨產(chǎn)匆忙，在來院途中分娩了，進院后不需要醫(yī)生接生和檢查，這些產(chǎn)婦往往反而不會得產(chǎn)褥熱。這是什么原因呢？

時隔不久，又一件不幸事故震驚了塞麥爾維斯。他的一位好朋友，在對產(chǎn)褥熱的尸體解剖中，不小心割破了手指，結(jié)果發(fā)生了與產(chǎn)褥熱類似的病情，也悲慘地死去了。塞麥爾維斯為朋友的不幸而悲痛，也為朋友的死亡原因而苦苦思索。仔細觀察，苦苦思索--做有心人

那時侯醫(yī)學(xué)院的學(xué)生都要做尸體解剖，學(xué)生們做過病理解剖后雙手未經(jīng)過充分洗刷和消毒，就去為產(chǎn)婦檢查、接生，結(jié)果“毒物”侵入產(chǎn)婦傷口，造成產(chǎn)婦染病死亡。

最后，他終于得出了結(jié)論：醫(yī)院里發(fā)生的產(chǎn)褥熱，主要是醫(yī)生們自己受污染的雙手和器械，把“毒物”帶給了產(chǎn)婦。

為了檢驗自己的設(shè)想是否正確，塞麥爾維斯決心做一次試驗。他要求醫(yī)生在接生前必須用新發(fā)現(xiàn)的消毒藥物—漂白粉仔細洗手，以防止這種致命的“毒物”。年輕的產(chǎn)婦麗莎，是第一位接受這種新方法的人，結(jié)果并不太令人滿意，她仍然發(fā)了燒，但病情比較輕。大膽探索--功夫不負有心人1850年，在維也納醫(yī)師公會的演講會上，塞麥爾維斯報告了產(chǎn)褥熱發(fā)生的原因和預(yù)防方法。當他宣布“是醫(yī)生們自己受污染的雙手和器械，把災(zāi)難帶給了產(chǎn)婦”這一結(jié)論時，會場里立即混亂起來。那些專家權(quán)威們，氣得胡子發(fā)抖，暴跳如雷：“天哪！要是事實果真如此，那不是說過去產(chǎn)婦的死亡，都是我們骯臟的手造成的嗎？我們不都是罪人嗎。真是豈有此理！”塞麥爾維斯理直氣壯地反駁：“錯了并不可怕，可怕的是不承認科學(xué)和現(xiàn)實?！弊鹬厥聦?，不畏“權(quán)威”

塞麥爾維斯懷著憤怒與喜悅的復(fù)雜心情，回到了他闊別十年的布達佩斯。當他接手負責羅切斯產(chǎn)科醫(yī)院病房時，面臨著嚴重的局面：產(chǎn)褥熱已奪去了一個產(chǎn)婦的生命，另一個病危，還有四個已受到感染。塞麥爾維斯立即行動，實行了嚴格的產(chǎn)科消毒法。結(jié)果很快扭轉(zhuǎn)了危局，產(chǎn)褥熱發(fā)病率下降到0.6%。羅切斯產(chǎn)院的聲譽與日俱增。與此相反，他離去后的維也納產(chǎn)院，消毒制度被廢除后，產(chǎn)褥熱發(fā)病率又直線上升。堅定信念，不懈追求臨床醫(yī)生：醫(yī)和教雙重責任傳道：基本理論、基本知識、基本技能授業(yè)：醫(yī)療技術(shù)、醫(yī)療規(guī)范及醫(yī)學(xué)道德解惑：發(fā)現(xiàn)臨床科學(xué)問題，并解決問題當代醫(yī)生的基本任務(wù)“頂天”：追趕世界先進水平“立地”：認真履行醫(yī)療職責引領(lǐng)追趕跟蹤中國應(yīng)成為世界醫(yī)學(xué)的領(lǐng)頭羊關(guān)于科學(xué)研究培訓(xùn)科學(xué)思維掌握科學(xué)方法分析科學(xué)結(jié)果把握科學(xué)結(jié)論科學(xué)研究的原動力近期目標驅(qū)動的科學(xué)研究:短時

學(xué)位、晉升、學(xué)術(shù)地位等臨床科學(xué)問題驅(qū)動的研究:長期

臨床實踐中發(fā)現(xiàn)和凝練科學(xué)問題中國臨床科研優(yōu)勢人口資源優(yōu)勢病人和病種多臨床資源豐富成本相對較低幸運總是眷顧有準備的人在火車未進站之前背好行囊機不可失，時不一定再來能力和機遇是一對孖生雙胎科研平臺的建設(shè)生物標本組織庫

血液、體液、DNA、組織病人信息系統(tǒng)

完整和及時病人隨訪數(shù)據(jù)

高水平動物中心豐富的病人樣本：是研究的基礎(chǔ)完整的病人信息登記系統(tǒng)加強國際學(xué)術(shù)交流國際領(lǐng)先的學(xué)校和學(xué)科平等交流的基本原則互惠互利的科研合作長遠的戰(zhàn)略性合作計劃重視國內(nèi)或區(qū)域合作利用區(qū)域合作實現(xiàn)超越利用區(qū)域合作實現(xiàn)卓越重視區(qū)域合作和成果分享集中資源達到超越和卓越⑤實現(xiàn)卓越①凝聚共識②積極參與③成功體念④地位提升協(xié)同的模式和主要路徑做人和做事的幾點思考萬物初生步維艱，決不能知難而退胸懷大志，自強不息，有恒才有成功處于上位不驕傲，處于下位不自棄知己不足，求賢自輔，取長補短團隊精神，幫助別人就是幫助自己家和萬事興，精誠團結(jié)可戰(zhàn)勝一切持之以恒，鍥而不舍科學(xué)需要時間、韌性和磨煉要耐得住寂寞，坐得住板凳堅定的信念和堅強的毅力享受成功的喜悅，忍受失敗的痛苦當被問到一個政治家需要具備怎樣的素質(zhì)時，丘吉爾回答道：“能預(yù)言明天、下一周、下一月和下一年將會發(fā)生什么的能力，還要有之后解釋為什么這些預(yù)言沒有發(fā)生的本事。

在做一件研究工作之前，應(yīng)先搞清楚：

-國內(nèi)外研究現(xiàn)狀：進展和不足

-我們準備做什么？如何做？目的是什么？

-現(xiàn)有的條件，那些能解決，那些不能？

-下一步我們準備做什么？意義何在？臨床科學(xué)家應(yīng)有的思維和素質(zhì)如何確立臨床研究方向臨床實踐中凝練科學(xué)問題尋找解決科學(xué)問題的突破口

重點攻關(guān)，有所為有所不為做什么？怎么做？能做什么？臨床科學(xué)問題BedsideBenchsideBedsideBenchside轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)或轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究成果極大促進了預(yù)防醫(yī)學(xué)的進步。過去100年里美國人的平均壽命增加了30年,其中預(yù)防醫(yī)學(xué)貢獻了25

年,臨床醫(yī)療服務(wù)貢獻了5年。

免疫學(xué)和疫苗技術(shù)的發(fā)展極大提高了對感染性疾病的預(yù)防效果?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的成果推動了“生物-心理-社會-環(huán)境”醫(yī)學(xué)模式的確立和發(fā)展。這一模式下,疾病預(yù)防從病原學(xué)預(yù)防拓展到生理、個體及社會的行為、心理以及醫(yī)學(xué)管理等。

為什么要開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究現(xiàn)代基礎(chǔ)研究的困境

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展與醫(yī)療實踐的需求不同步

基礎(chǔ)研究巨大投入對醫(yī)學(xué)的實際推動作用有限醫(yī)療成本快速提高與療效期望值差距不斷擴大

高新技術(shù)的發(fā)展與醫(yī)療模式改變和需求不同步

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)成果成功轉(zhuǎn)化為醫(yī)學(xué)實踐的幾率極低

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究面臨嚴峻的挑戰(zhàn)

近年來醫(yī)學(xué)研究文獻每19年翻一番,其中艾滋病研究的文獻每22個月增長1

倍,已有超過200萬個研究成果等待臨床實踐驗證。1979~1983年間6個主要科學(xué)期刊發(fā)表的醫(yī)學(xué)論文,包括Science,Nature,Cell,JBC,JEM和JCI,其中101篇聲稱具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。20年后,只有其中5項獲準用于臨床,而只有1項在臨床上獲得了廣泛應(yīng)用。RCT缺陷：“千人一藥，萬人一量”用藥模式是導(dǎo)致臨床用藥盲從、藥物療效低和毒副反應(yīng)多的主要原因預(yù)測

(Predictive)疾病易感性-DNA序列定期體檢；血液蛋白參數(shù)檢測

預(yù)防(Preventive)生活方式改變；避免危險因素早期疫苗防治

個體化治療(Personalizedtherapy)根據(jù)個體的獨特遺傳變異,選擇合適藥物和治療方案開發(fā)針對獨特遺傳變異人群的藥物

病人參與

(Participatory)病人了解疾病并參與疾病預(yù)防和用藥選擇

內(nèi)在原因是基礎(chǔ)研究與臨床研究內(nèi)在特性的巨大差異

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究是以非經(jīng)濟利益的科研興趣為驅(qū)動、崇尚自由研究、具有非目標導(dǎo)向的特點;實驗方法非標準化;其回報以學(xué)術(shù)榮譽為主。臨床研究則具有明確的目標，且有經(jīng)濟利益的驅(qū)動。其目標導(dǎo)向明確：要求標準化操作、適用證明確、療效可期。回報主要來源于市場造成基礎(chǔ)與臨床之間巨大鴻溝的原因?轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué):基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)學(xué)的橋梁1992年,Choi在Science雜志首先提出“BenchtoBed”的概念1996年,Geraghty在

Lancet提出“translationalmedicine”的概念

2003年,美國NIH制定了NIHRoadmapforMedicalResearch,定位醫(yī)學(xué)研究的重點路徑,指出轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)對于醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要性中國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)面臨的困難臨床醫(yī)生從事科研的內(nèi)在動力不足臨床醫(yī)學(xué)研究的基礎(chǔ)和意識薄弱可以轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)研究成果非常缺乏

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的提出源于當年NIH迫于來自社會的壓力。20世紀末NIH每年的研究經(jīng)費高達200多億美元，但美國人卻在追問，發(fā)明了那么多的新技術(shù)，積累了那么多新的知識，發(fā)表了那么多的高水平論文，為什么人們的健康狀況并沒有得到顯著改善？由此，NIH提出了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念，旨在讓基礎(chǔ)知識向臨床治療轉(zhuǎn)化，促進健康水平的提升。其次，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的根本目的是什么？轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的根本目的是促進醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，在這個過程中培養(yǎng)一大批具備現(xiàn)代科研意識，生理、生化、遺傳等基礎(chǔ)領(lǐng)域知識豐富的臨床醫(yī)生。

NIH的初衷是為了把研究經(jīng)費投入到既能解決臨床實際問題，又與臨床比較接近的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，就是給基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)科研這個在天上飛的風箏栓根線，線的一頭要攥在臨床醫(yī)生們手里，以利于把NIH有限的科研經(jīng)費用在解決臨床實際問題上，同時能提高臨床醫(yī)生對科學(xué)研究的熱情。我們?nèi)绾螖[脫困境重點在于高水平科研人才培養(yǎng)重視和加強臨床研究是關(guān)鍵不能忽視基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究重要性學(xué)術(shù)鴻溝存在的前提條件是基礎(chǔ)和臨床都已經(jīng)是“大山”級別，中間缺乏橋梁才要強調(diào)或強化轉(zhuǎn)化。目前最大的問題是：我們的基礎(chǔ)和臨床研究都還是“沙灘”級別。如果是這樣的研究水平，就沒有轉(zhuǎn)化的價值,不是大山規(guī)模的,也就沒有峽谷的存在，在兩個沙灘之間搭建的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)橋梁是否穩(wěn)固和可靠都值得反思。如果我們要在沙灘之間建設(shè)橋梁，最關(guān)鍵是打好地基，就是要建設(shè)好橋墩，不僅在沙灘上，而且要在河谷內(nèi)，實現(xiàn)轉(zhuǎn)化橋梁的建設(shè)—那就是高水平的臨床和基礎(chǔ)研究。轉(zhuǎn)化研究的重要基石：臨床和基礎(chǔ)研究

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是現(xiàn)在醫(yī)學(xué)研究最時髦的概念，已經(jīng)逐漸深入人心，必將對人類醫(yī)學(xué)研究產(chǎn)生積極影響。但熱鬧之余我們時刻要保持冷靜，必須反復(fù)自問“為什么要轉(zhuǎn)化？轉(zhuǎn)化什么？怎么轉(zhuǎn)化？”只有這樣我們才不會迷失在從眾習(xí)慣中，迷失自己的方向，忘記腳踏實地才是我們成功的永恒基石。轉(zhuǎn)化研究的重要目的：臨床應(yīng)用就“轉(zhuǎn)化”來說，一個非常重要的前提是基礎(chǔ)和臨床研究要有共同的興趣、共同的話題、優(yōu)勢互補和強強聯(lián)合，只有這樣才有轉(zhuǎn)化的必要和內(nèi)在動力。

但具體到一個大學(xué)或一個研究機構(gòu)來說，我們就必須深思，假如在一個基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究機構(gòu)，他們的興趣根本不是臨床醫(yī)生們?nèi)找顾伎嫉呐R床問題，甚至是一些臨床醫(yī)生根本不會思考的問題，這種情況就很難談轉(zhuǎn)化。因此，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究必須立足于臨床科學(xué)問題，否則很容易形成無轉(zhuǎn)化興趣、無轉(zhuǎn)化內(nèi)容、無轉(zhuǎn)化形式的一種轉(zhuǎn)化大合唱。轉(zhuǎn)化研究重要前提：共同興趣從目前對轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的本質(zhì)來看，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)基本屬于應(yīng)用學(xué)科，或者以應(yīng)用為主的研究內(nèi)容。但無論如何，基礎(chǔ)理論的研究都不可忽視和弱化。過分強調(diào)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，有可能會導(dǎo)致基礎(chǔ)理論研究被相對忽視。

從國際上考慮，歐美等科技領(lǐng)先國家，科學(xué)研究的基礎(chǔ)積累已經(jīng)非常強，現(xiàn)在他們提出并強調(diào)轉(zhuǎn)化也有一種可能，就是把中國、印度、巴西等這些新興經(jīng)濟快速發(fā)展的國家，納入他們的轉(zhuǎn)化研究戰(zhàn)車。因為他們非常清楚，這些國家根本就沒有多少值得轉(zhuǎn)化的所謂基礎(chǔ)研究積累，一旦我們把轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的中心、經(jīng)費都準備好，那么馬上面臨一個尷尬的問題，我們要轉(zhuǎn)化的都是他們的成果，或成為他們獲得高額利潤的潛在客戶。未來研究方向臨床實踐中凝練科學(xué)問題尋找解決科學(xué)問題的突破口

重點攻關(guān)，有所為有所不為做什么？怎么做？能做什么？USA16.7%

E35.9%

AUS48.7%47.2%47.4%IgA腎病:全球發(fā)病率最高的腎小球疾病IgA腎病診治中的問題臨床表現(xiàn)多樣：鏡下血尿至大量蛋白尿病理改變不一：輕度增生至全球硬化治療反應(yīng)各異：激素敏感、依賴、抵抗臨床結(jié)局徊迂：終生腎功能穩(wěn)定至ESRD研究入選標準治療方案及分組隨訪指標及時間結(jié)局LimitationMaesBDetal.2004（n=34)20<Ccr<70ml/min/,Upro>1g/d,病理分級II-IV級SBP≥140orDBP≥90ACEI+限制鹽攝入下對照組(n=13)；MMF組(2.0/d，n=21),3年CCr，Upro，平均隨訪3年Nobenefit

單中心，例數(shù)少，采用2;1隨機無包括病理輕且CCr>70ml/min的蛋白尿>3g/d和快速進展IgAN,MMF組ACEI用量是對照組2倍,入組前27%病人已用ACEIFrischGetal.2005（n=32)20<Ccr<80ml/min/Upro>1g/d,小球硬化、間質(zhì)纖維化≥25%HP≥150/90mmHg對照組(n=15),ACEI或ARB；MMF組(2.0/d，n=17),ACEI或ARB合用1年Scr升高50%，Upro降低50%，平均隨訪3年Nobenefit進行性腎功能不全IgAN但組織學(xué)改變重和多在終末期(存在小球硬化和小管間質(zhì)萎縮和纖維化).HaasII-V級(主要是V型）Chenetal2002（n=62）Scr<4mg/dl,Upro≥2g/d,Lee氏分級IV-V級NomentionBP對照組(n=31),強的松(0.8/kg.d)MMF組(n=31),(1.5~2.0/d)，6月Upro平均隨訪18個月明顯降低蛋白尿

無指明ACEI/ARBorfishoil使用情況

無指出蛋白尿減少時CCr的變化隨訪時間短TangSetalScr<3.4mg/dl,Upro>1g/d,HaasII-IV級<125/85treatedwithACEI/ARB對照組(n=20),ACEI或ARB；MMF組1.5-2.0/d(n=20),ACEI或ARB，72周Upro平均隨訪72周降低蛋白尿無激素對照組霉酚酸酯在IgA腎病中的應(yīng)用不建議IgAN患者使用激素聯(lián)合CTX或AZA，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化(2D)不建議GFR<30mL/min的患者使用免疫抑制治療，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化(2C)不建議IgAN患者使用MMF(2C)免疫抑制劑IgA腎病云南省第一人民醫(yī)院廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院廣東省(5centers):中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腎內(nèi)科廣州市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科惠州市中心人民醫(yī)院腎內(nèi)科中山市人民醫(yī)院腎內(nèi)科

前瞻性，多中心研究霉酚酸酯（MMF）治療IgA腎病的療效及耐受性.注冊號:NCT00657059Cumulativeprobabilityofremission%Time(months)Log-ranktest:P=0.009

0246912

治療有效率:Pred+MMF:(80.0%)Pred:17/29(58.6%)MMF:12/29(41.4%)

Pred+MMF:80.0%Pred:58.6%MMF:41.4%低劑量激素+MMF治療IgAN：有效性和安全性

SpringerSeminImmunopathol2003，24:477-93KidneyInt2004，65:1544-1547JAmSocNephrol2005，16:2088-2097遺傳因素在IgAN發(fā)病機制中起重要作用漢族IgA病人GWAS研究:發(fā)現(xiàn)2個新的位點疾病易感位點MHC1q3222q12其他美國哥倫比亞大學(xué)的研究結(jié)果√√√中山大學(xué)漢族人的研究結(jié)果√沒有證實√2個新的位點(17p13,8p23)

YuXQ,etal.NatGenet2012;44:178-82GharaviAG,etal.NatGenet2011;43:321-7

功能位點疾病相關(guān)基因致病基因=GWAS標簽SNPBeginningfromhumanevidence,but..

發(fā)病機制

新治療靶點/新靶點藥物It’sjustabeginning..GWAS數(shù)據(jù)挖掘（datamining）

GWAS薈萃分析（meta-analysis）

低頻和罕見變異（ExomeStudy）尋找致病基因（finemapping）后GWAS研究計劃IgANGWAS數(shù)據(jù)的基因填補

（imputation）

樣本數(shù)#SNP數(shù)#IgAN病人14345,296,395對照組SouthChina9715,347,254NorthChina12175,297,178Singapore19395,759,519Singapore211435,422,589Subtotal4270

總計1434+42705,021,423IgA腎病II期GWAS研究TheQQandManhattanplots結(jié)果Study2:12,095Samples,λGC=1.089(3,112,036SNPs);λGC=1.081(3,082,471SNPs,removed5IgANloci)

驗證已經(jīng)完成，發(fā)現(xiàn)5個新位點（論文正在準備中）中國人群IgAN外顯子芯片研究IgAN病人外顯子研究方案IgA腎病:2,000例正常對照:2,000例提取基因組DNAIllumina’sHumanexome芯片進行SNP檢測生物信息學(xué)分析找到差異SNP選出前200位差異SNP在大樣本患者群中進行驗證篩選IgAN特異的易感基因臨床表型病理類型臨床結(jié)局治療反應(yīng)研究樣本信息*AS&diabetesindividualswerenotincludedinthecontrols.StudyNMissing(0.01)&HeterozygosityIBD(MZonly)IBDin8Exomes(MZonly)PCA1KGCaseControlIgAN3954-129-33-1-323781410AS_controls553-8-40-3538NPC_case+controls2975-15-1-102958ES_cases2256-25-460-42181SICC_controls2576-70-5-4-212476IMHSC_case+controls3539-35-15-3-273459PD_case+controls1364-8-22-1-151318POAG_case+control1327-20-5001302Total18544-310-131-10-73237815642Analysis:18020Samples(2378Cases,15642Controls)相關(guān)基因分析–GEMMA

樣本情況:18,020份(其中，病人2,378例；

對照：15,642例)λgc=1.018for72311SNPs;λgc=0.978for69322SNPs(woMHC)λgc=1.018λgc(woMHC)=0.978腎臟疾病相關(guān)位點分析初步結(jié)果納入133個與腎病,HBV,HCV及SLE相關(guān)位點相關(guān)區(qū)域內(nèi)10個SNPs達到了顯著性標準狼瘡性腎炎全外顯子組測序技術(shù)路線及研究思路

狼瘡腎炎患者

200例正常對照

200

例提取基因組DNANimbleGen2.1M芯片進行外顯子捕獲IlluminaHiSeq2000對捕獲片段進行測序生物信息學(xué)分析，找出差異的SNP位點篩選差異最顯著的161個SNP位點，在大樣本患者群中進行驗證發(fā)現(xiàn)狼瘡性腎炎特異的致病/易感基因臨床表現(xiàn)病理類型臨床結(jié)局治療反應(yīng)

MostnovelSNPsareoflowfrequency

(wholetargetregion)

MostnovelSNPsareoflowfrequencyMorenon-synonymousvariantsinlowfrequencySNPsMostnovelSNPsareoflowfrequency

(MHC)MostnovelSNPsareoflowfrequencyMorenon-synonymousvariantsinlowfrequencySNPsMostnovelSNPsareoflowfrequency

(non-MHC)MostnovelSNPsareoflowfrequencyMorenon-synonymousvariantsinlowfrequencySNPs

All(1291

cases

VS.1202

controls)

Southern(914

cases

VS.811

controls)

Northern(377

cases

VS.

391

controls)

Trend

testPC1-PC5

+sex

correctedTheQQPlot在不同人群中的結(jié)果All

samplesCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedTheManhattanplots結(jié)果DEFA1A3

拷貝數(shù)變異與IgA腎病Regionalplotsoftheassociationresultswithinthe8p23locusThe–log10PvaluesoftheSNPs(yaxis)arepresentedasopentrianglesagainsttheirchromosomalpostions(xaxis).ThetopSNPwithintheregionisindicatedbyabluetriangle.DEFAs

playanimportantroleininnateimmuneresponseandactasendogenousantibioticsassociatedwithhighlevelsofinflammationandimmunecellinfiltrateDefensins與IgAN的關(guān)系基因組水平：拷貝數(shù)差異？基因突變或缺失？蛋白水平：血液、尿液及腎組織內(nèi)的水平基因功能：是否參與IgAN的發(fā)生發(fā)展過程？初步結(jié)果AssociationwithIgANPhenotypeVariableEstimateSEZPMLCN-0.1080.049-2.2182.66E-02DEFA1-0.0530.044-1.2092.27E-01DEFA3-0.2980.124-2.4001.64E-02129bp-0.1640.118-1.3961.63E-01124bp-0.0980.063-1.5701.16E-017bp+-0.0790.084-0.9423.46E-017bp--0.0470.051-0.9143.61E-01215bp-0.0170.049-0.3497.27E-01211bp-0.2880.089-3.2381.20E-03rs2738048-0.3760.149-2.5321.13E-02ConditionalAnalysisConditiononrs2738048EstimateSEZPMLCN-0.0530.061-0.8763.81E-01DEFA3-0.2840.124-2.2792.27E-02211bp-0.2450.092-2.6667.67E-03rs2738048NANANANAConditiononMLCNEstimateSEZPNANANANA-0.3070.125-2.4531.42E-02-0.2510.094-2.6547.95E-03-0.2760.187-1.4731.41E-01ConditiononDEFA3EstimateSEZP-0.1120.049-2.2752.29E-02NANANANA-0.2760.090-3.0672.16E-03-0.2840.124-2.2792.27E-02Conditionon211bpEstimateSEZP-0.0570.052-1.0972.73E-01-0.2700.125-2.1493.17E-02NANANANA-0.2540.156-1.6291.03E-01MLCNDEFA3211bprs2738048初步結(jié)果Correlation

rs2738048MLCNDEFA1DEFA3129bp124bp7bp+7bp-215bp211bprs27380481

MLCN0.611

DEFA10.550.931

DEFA30.06-0.01-0.371

129bp0.440.610.530.071

124bp0.540.910.86-0.060.221

7bp+0.140.320.200.220.81-0.061

7bp-0.560.810.81-0.180.080.94-0.291

215bp0.460.830.79-0.070.690.630.550.471

211bp0.300.360.310.09-0.080.50-0.340.58-0.221初步結(jié)果DEFA3SegregationAnalysisDEFA1DEFA3DEFA1DEFA3DEFA1DEFA310.1(CN=6)DEFA1DEFA3DEFA1DEFA1DEFA1DEFA1DEFA1DEFA310.2(CN=8)10.3（CN=6）

10.3(CN=8)10.4(CN=6)Indel-4SegregationAnalysis21521521521521121110.1(CN=6)10.2(CN=8)21521521121521521521521510.3(CN=6)10.4(CN=8)10.5(CN=6)精細定位尋找致病基因

（finemapping）轉(zhuǎn)化研究的路徑和思考驗證和確定致病基因基因X基因

相互關(guān)系基因X環(huán)境

相互關(guān)系遺傳流行病學(xué)研究普通人群帥選高危人群疾病人群臨床表型、治療效果和結(jié)局動物模型基因功能研究臨床應(yīng)用研究生物學(xué)研究當代醫(yī)生的基本任務(wù)“頂天”“立地”Lancet.2012;379:815-822CKD(eGFR<60+

albuminuria)10.8%(95%CI10.2%～11.3%)

120millionsCKDPatients1%～2%progresstoESRD：1.38million中國CKD及ESRD病人狀況中國透析病人現(xiàn)狀-2012AgingpopulationLifestyleChangesPublicHealthIssueGovernmentOfficials’AttentionPDPatientsHDPatientsUntreatedESRDPatients40,0002