中國醫(yī)學科學院發(fā)現(xiàn)藤黃酰胺作用于膠質(zhì)瘤的直接靶點

小高授研究團隊對1920種化合物進行了無偏倚的藥物篩選確定了一種小分子化合物藤黃酰胺(Gambogicamide,中藥藤黃主要活性成分)可以靶向膠質(zhì)瘤干細胞(GSCs)發(fā)揮抗膠質(zhì)Therapy(IF=39.3)發(fā)表了題為“Thetumor-enrichedsmallmoleculegambogicamidesuppresses過血腦屏障在腫瘤區(qū)富集，并靶向WDR1蛋白導致細胞骨架重塑，進而抑制膠質(zhì)瘤。JiaorongQu'2,BojunQiu'?,YuxinZhang'?,YanHul?.ZhixingWang'?,zhiangGuan'?,YimingQBoyangLi1.2,WeiHan'2andXiaozhong富集(圖1B),抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長(圖1C)。此外，藤黃酰胺抑制GSC衍生的皮下異種移植模型(圖1D)和轉(zhuǎn)基因小鼠模型(圖1E)的膠質(zhì)瘤生長。RelativetumorvolumeRelativetumorvolumeAAT2-DEKEAP1CAND1DDI11圖2全基因組CRISPR/Cas9篩選藤黃酰胺藥敏基因14個Top基因被選擇，采用細胞熱位移測定(CETSA)驗證了11個候選靶標(具有可用抗體),其中WDR1被成功驗證(圖3A)。隨后使用藥物親和力響應靶點穩(wěn)定性(DARTS)所有靶向WDR1的sgRNA在藤黃酰胺處理的細胞中顯著富集表明WDR1的缺失導致對藤黃酰胺的抗性(圖3E)。進一步體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)WDR1敲除減弱藤黃酰胺對腫瘤細胞的抑制作用(圖3F、3G)。B0+3+0+3++0C0F10.3μMEG生圖3確定藤黃酰胺的直接作用靶點合物的形成(圖4B),加速絲狀肌動蛋白的解聚，干擾了細胞骨架的動態(tài)平衡(圖4A),凋亡因子BMF被釋放，易位至線粒體，進而起始線粒體凋亡途徑誘導PDC細胞凋亡(圖00.30.500.30.500.30.500APOPTOSISPATHWAYAPOPTOSISPATHWAY2<總結(jié)與討論達吉特藥物研發(fā)服務平臺當當人類蛋白組芯片Pulldown+LC-MS藥靶篩選平臺藥物分析平臺1)中藥/復方的有效成分及代謝產(chǎn)物分離與鑒定；2)血清/組織藥代動力學分析3)小分子化合物生物素批量標記5)藥物調(diào)控信號通路篩選：磷酸化抗體芯片，蛋白質(zhì)組學6)網(wǎng)絡藥理學與計算機分子對接7)SPR表面等離子共振(分子動力學)8)天然產(chǎn)物化合物庫與功能化合物篩選服務業(yè)務咨詢400-869-2936微信同號)QuJ,QiuB,ZhangY,etal.ThetugliomabytargetingWDR1-dep1)AdvSci(IF=15.1):中國醫(yī)學科學院研究團隊發(fā)現(xiàn)燈盞乙素神經(jīng)保護作用的直接靶點2)NatCommun:重慶醫(yī)科大學黨永軍團隊揭示仙人掌活性成分靶向吡哆醛激酶誘導體溫降低3)SciBull(IF=18.9):中國藥科大學發(fā)現(xiàn)青藤堿改善類風濕4)超級耐藥菌MRSA的新型天然產(chǎn)物抑制劑被發(fā)現(xiàn)5)NatCommun:上海中醫(yī)藥大學揭示豬脫氧膽酸治療非酒精性脂肪肝的6)SciImmunol(IF=24.8):雷公藤紅素靶向COMMD38復合物治療自身免疫病7)ScienceBulletin(IF=18.9):中藥小分子地黃苷的直接靶蛋白及其促進造血的分子機制8)Autophagy(IF=13.3):四川大學團隊發(fā)現(xiàn)杠柳毒苷作用于結(jié)直腸